CH662114A5 - 16-fluor-16,17-didehydroprostanoide und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

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CH662114A5
CH662114A5 CH4020/84A CH402084A CH662114A5 CH 662114 A5 CH662114 A5 CH 662114A5 CH 4020/84 A CH4020/84 A CH 4020/84A CH 402084 A CH402084 A CH 402084A CH 662114 A5 CH662114 A5 CH 662114A5
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fluoro
oxo
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Alessio Roberto D
Achille Panzeri
Salle Enrico Di
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue 16-Fluor-16,17-didehydroprostanoide, auf ein Verfahren zu deren Her-55 Stellung, auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die diese Verbindungen enthalten, und auf Zwischenprodukte, die für deren Synthese brauchbar sind.
Die neuen erfindungsgemässen Verbindungen sind optisch aktive oder racemische Prostanoide der Formel
60
65
0
6 5
'COR
16 17
A^15/CF=CH-(CH2)m-R7
5
662 114
worin
R steht für a) -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkylgruppe oder durch einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
b) eine Gruppe der Formel
R"
-N
\
R" '
worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils stehen für Wasserstoff; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; oder einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist; oder R' ' und R' ' ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
c) -W-(CH2)n-X, worin W für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und X steht für eine Gruppe der Formel -OR' oder eine Gruppe der Formel
R"
/
-N
\
R"'
worin R', R" und R'" die obigen Bedeutungen haben; oder d) -NHS02-Riv, worin RIV steht für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Phenyl, das durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist;
eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Rt und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R5 und R6 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
R7 steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Monocyclo-alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, die gewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Gruppen der Formel worin Rvund RVI, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen; oder R7 für einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind;
A für trans-CH=CH-, -CH2-CH2- oder -C=C- steht; und das Symbol ~ für eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung steht;
unter der Bedingung, dass R3 und R4 keine Oxogruppe bilden, wenn Rt und R2 eine Oxogruppe bilden.
Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sowie 5 die möglichen Isomeren derFormel I, z. B. die optischen Antipoden, d. h. die Enantiomeren, und die racemischen Gemische der optischen Antipoden, die geometrischen Isomeren und deren Gemische, die Epimeren und deren Gemische und die Gemische der Diastereomeren. Da die Doppelbindung zwischen den Koh-10 lenstoffatomen 16 und 17 in Formel I entweder in der Z-Konfi-guration (d. h. cis-Konfiguration) oder in der E-Konfiguration (d. h. trans-Konfiguration) vorliegen können, soll die Erfindung z.B. insbesondere sowohl die getrennten Z- oder E-Isomeren als auch die Z,E-Gemische, d. h. Gemische, die die Z-Isomeren und 15 die E-Isomeren in beliebigen Verhältnissen enthalten, umfassen.
In dieser Beschreibung können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen sowie die aliphatischen Reste der Alkoxygrup-pen verzweigt oder un verzweigt sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugs-20 weise Methyl, Ethyl, n-Propyl oder tert.-Butyl.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl.
Eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Vinyl oder Allyl.
25 Eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Ethinyl oder Propargyl.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy.
Eine Trihalogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist 30 vorzugsweise eine Trihalogenmethylgruppe, insbesondere Tri-fluormethyl.
Ein Halogen ist vorzugsweise Chlor oder Brom.
Wenn in bezug auf die oben für die Substituenten der Formel I angegebenen Definitionen R eine Gruppe der Formel -OR' 35 bedeutet, worin R' ein unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, handelt es sich vorzugsweise um Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl oder Ethyl; wenn R' ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das durch eine Monocycloalkylgruppe substituiert ist, handelt es sich vor-40 zugsweise um ein Monocycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Wenn R' oder eines der Symbole R" und R" ' eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die durch einen wie oben definierten fünfatomigen oder sechsatomigen monocy-45 clischen Heterocyclus substituiert ist, ist der monocyclische Heterocyclus z. B. Furyl, Tetrahydrofuryl oder Pyridyl.
Wenn R für eine Gruppe der Formel
R"
/
50 ~N
R" '
steht, worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, ist die 55 Alkylgruppe vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl.
Wenn R für eine Gruppe der Formel
R"
-N
60 \
R" '
steht, worin R' ' und R" ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen oben definierten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, handelt es 65 sich vorzugsweise um Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino oder Piperazino.
Bevorzugte Gruppen derFormel -OR' sind Methoxy und Ethoxy.
662114
Bevorzugte Gruppen der Formel
R"
-N
sind Amino, Dimethylamino und Diethylamino.
Wenn R eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X gemäss obiger Definition darstellt, steht W vorzugsweise für -O-, n vorzugsweise für 2 und X vorzugsweise für -OR', wobei R' Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, darstellt.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X ist Ethoxy-ethoxy.
Wenn R eine Gruppe der Formel -NH-SOrRIV gemäss obiger Definition bedeutet, steht RIV vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl; eine besonders bevorzugte Gruppe der Formel -NH-S02-RIV ist in der Tat Methan-sulfonyl-amino.
Wenn R7 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise, wenn m für 0 steht, um Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere n-Propyl, n-Butyl oder n-Pentyl.
Wenn R7 für eine Monocycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, handelt es sich vorzugsweise um ein Monocy-cloalkylmit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopen-tyl oder Cyclohexyl.
Wenn R7 in der oben angegebenen Weise substituiertes Phenyl darstellt, sind bevorzugte Substituenten Trihalogenme-thyl, insbesondere Trifluormethyl, bzw. Halogen, insbesondere Chlor.
Wenn R7 einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus gemäss obiger Definition bedeutet, kann es sich entweder um einen gesättigten oder um einen ungesättigten Ring handeln.
Vorzugsweise handelt es sich um einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist.
Wenn R7 einen ungesättigten fünfatomigen monocyclischen Heterocyclus darstellt, enthält dieser vorzugsweise ein oder zwei Heteroatome, die aus O, S und N gewählt sind, und handelt es sich insbesondere um Furyl, Thienyl, Pyrrolyl oder Isoxazolyl; wenn R7 für einen ungesättigten sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, enthält dieser vorzugsweise ein oder zwei Stickstoffatome, und es handelt sich insbesondere um Pyridyl oder Pyrazinyl.
In der obigen Formel I steht R vorzugsweise für a) -OH oder -OR', worin R' für unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht; b) eine Gruppe der Formel
R"
worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, stehen; oder c) -W-(CH2)n-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für -OR' steht, wobei R' wie oben definiert ist.
Vorzugsweise bedeutet Rt Hydroxyl und R2 Wasserstoff oder bilden Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe ; vorzugsweise ist R3 Hydroxyl und R4 Wasserstoff oder sind R3 und R4 beide Wasserstoff; und vorzugsweise steht eines der Symbole R5 und R6 für Hydroxyl und das andere für Wasserstoff.
Vorzugsweise steht m für 0 und bedeutet R7 a) Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; oder b) Monocycloalkyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentyl oder Cyclohexyl; oder c) Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen oder Tri-
halogen-methyl substituiert ist; oder d) einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus. der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind.
5 Am bevorzugtesten steht R für -OH oder eine Gruppe der Formel -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Ethyl, steht; und steht R7 für Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, oder Trihalogenmethyl, insbesondere Trifluormethyl, substituiert ist. io Die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I sind entweder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Basen oder die Salze mit sowohl anorganischen als auch organischen pharmazeutisch oder Veterinär unbe-15 denklichen Säuren.
Anorganische Basen sind z. B. die Hydroxide von Alkalimetallen, beispielsweise Natrium oder Kalium, oder Erdalkalimetallen, beispielsweise Calcium oder Magnesium.
Organische Basen sind z. B. Ammoniumhydroxid und alipha-20 tische oder aromatische Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Trimethylamin, Anilin und Toluidin.
Anorganische Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren sindz. B. Glycolsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Malonsäure, 25 Äpfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Methansulfon-säure und p-Toluolsulfonsäure.
In den Formeln in dieser Beschreibung bezieht sich eine gestrichelte Linie ('"") auf einen Ringsubstituenten in der 30 a-Konfiguration, d. h. auf einen Substituenten unterhalb der Ebene des Ringes, und eine keilförmige Linie (<) bezieht sich auf einen Ringsubstituenten in der ß-Konfiguration, d. h. auf einen Substituenten oberhalb der Ebene des Ringes. In ähnlicher Weise bezeichnen gestrichelte Linien (" " ') und keilförmige 35 Linien (-«) Kettensubstituenten in der a-Konfiguration bzw. in der ß-Konfiguration.
Eine gewellte Linie (—) bedeutet, dass ein Substituent in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration oder in beiden Konfigurationen vorliegen kann.
40 Wenn in einer Formel ein Substituent mit einer gewellten Linie gebunden ist, kann die Formel demzufolge eine Verbindung darstellen, die den Substituenten nur in der a-Konfigura-tion oder nur in der ß-Konfiguration aufweist, oder die Formel kann ein Gemisch von sowohl Verbindungen, die den Substitu-45 enten in der a-Konfiguration aufweisen, als auch Verbindungen, die den Substituenten in der ß-Konfiguration aufweisen, darstellen. Fernerwerden die absoluten «R»- oder «S»-Konfigurationer der chiralen Zentren zugeordnet gemäss dem Sequenzregelverfahren von IUP AC für die Nomenklatur der organischen Chemie 50 (J.O.C. 35.9,2849,1970). Wenn nichts angegeben ist, soll die Erfindung sowohl die einzelnen «R»- oder «S»-Epimeren als auch deren «R,S»-Gemische umfassen.
Eine bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen bilden die Verbindungen der Formel I, worin R steht für 55 a) -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder b) eine Gruppe der Formel
60
R"
VR"
worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; 65 oder c) -W-(CH2)„-X, worin W für -O- steht, n für 2 steht und X für -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
7
662 114
eines der Symbole R4 und R2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R: und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide Wasserstoff bedeuten;
eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;
m für 0 steht;
R7 steht für Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen oder Tri-halogen-methyl substituiert ist; oder einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind;
A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol ~ eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen bevorzugten Klasse sind die Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die bevorzugten Bedeutungen von R7 sind n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlor-phenyl, Trifluormethylphenyl, Furyl, Thienyl, Pyrro-lyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl.
Eine besonders bevorzugte Klasse von erfindungsgemässen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für -OH oder -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht;
Ri für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder Rx und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
R3 für Hydroxyl steht und R4 für Wasserstoff steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen;
eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;
m für 0 steht;
R7 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist; A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol ™ eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon.
In der obigen besonders bevorzugten Klasse bedeutet A vorzugsweise -CH=CH-trans.
Beispiele von spezifischen erfindungsgemässen Verbindungen sind
5Z,13E,16Z-9tx,llcx,15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fhior-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z:9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,ll<x,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-l la, 15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 ' -pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
Die Verbindungen der Formel I werden mittels eines Verfahrens hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) die C15-Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel
COR.
CF=CH— <CHj -R
0
der Reduktion oder Grignardreaktion unterwirft, wobei A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben;
Ra steht für R gemäss obiger Definition oder für eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunktion darstellt;
eines der Symbole R'i und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'j und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide Wasserstoff bedeuten oder R'3 und R'4 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls das erhaltene epimere Gemisch der 15S- und 15R-Hydroxylverbindungen in die einzelnen Epimeren trennt; oder b) eine Verbindung der Formel
5
10
15
20
25
30
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60
65
662114
(IV)
COR
CF=CH (CH.) -R
l m /
oxidiert, wobei
R, A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben;
eines der Symbole R"! und R' '2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;
eines der Symbole R"3 und R"4 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R' '3 und R"4 beide für Wasserstoff stehen;
eines der Symbole R"5 und R"6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht;
und die Schutzgruppen entfernt, wobei man entsprechend dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder eine Verbindung der Formel I, worin Rx und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R( zusammen eine Oxogruppe bilden, oder ein Gemisch der genannten Oxidationsprodukte erhält und, in diesem Falle, das erhaltene Gemisch in die einzelnen Oxidationsprodukte auftrennt; oder c) eine Verbindung der Formel
(V)
gewünschtenfalls ein Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Die weiter oben aufgeführte einschränkende Bedingung bezüglich der Substituenten R!, R2, R3 und R4 von Formel I, die s dazu dient, das gleichzeitige Vorhandensein einer Oxogruppe in den Stellungen 9 und 11 auszuschliessen, bezieht sich auch auf die entsprechenden 9- und 11-Substituenten der anderen Formeln in dieser Beschreibung, z. B. die obigen Formeln II bis IV, so dass das gleichzeitige Vorhandensein einer freien oder geschützten io Oxogruppe sowohl in der 9- als auch in der 11-Stellung als in allen Fällen ausgeschlossen angesehen werden muss.
In den obigen Formeln II bis V ist eine geschützte Hydroxylgruppe eine veretherte oder veresterte Hydroxylgruppe, die unter milden, entweder sauren oder basischen, Bedingungen 15 leicht in die freie Hydroxylgruppe überführbar ist.
Beispiele von veretherten Hydroxylgruppen sind Silylether: beispielsweise Trialkylsilylether, wiez. B. Trimethyl-, Dimethyl-tert.-butyl-, Dimethyl-isopropyl- oderDimethyl-ethyl-silylether; und auch Acetal- und Enolether: beispielsweise Tetrahydropyra-20 nylether, Tetrahydrofuranylether, Dioxanylether, Oxathianyl-ether oder einer der folgenden Ether
0~°~. DCA.k,0£»|k
35
A_ ^-CF=CH-(CH,) -R7
worin eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
eines der Symbole R'5 und R'6 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
A' für trans-CH=CH, -CH2-CH2-, -C=C- oder -CH=CY-steht, wobei Y für Chlor, Brom oder Iod steht; mit einem Wittigreagens, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR aufweist, worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin das Symbol ~ eine cis-Doppelbindung bedeutet, Ri für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht,
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch Veresterungs- oder Amidierungsreaktionen,
gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R von -OH verschieden ist, überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder eine freie Verbindung der Formel I aus einem Salz davon erhält und/oder
25
worin Alk für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
Beispiele von veresterten Hydroxylgruppen sind aliphatische oder aromatische Carboxyl-(C2 bis C10)-acyloxygruppen, wie z. B. Acetoxy, Benzoyloxy oder substituiertes Benzoyloxy, z. B. 30 p-Nitro-benzoyloxy.
Eine geschützte Oxogruppe ist eine Oxogruppe, die z. B. als Acetal, Thioacetal, Ketal oderThioketal, insbesondere z. B. als Dimethoxyacetal, Dimethylthioacetal, Ethylendioxyketal oder Ethylendithioketal, geschützt ist.
Eine Schutzgruppe (Q) für die Carboxylfunktion kann eine beliebige bekannte Carboxylschutzgruppe sein, die unter milden Bedingungen leicht entfernbar ist, wie beispielsweise Tetrahy-dropyranyl oder Trimethylsilyl.
Die Reduktion der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 40 einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden mit jedem beliebigen Reduktionsmittel, das sich für die Reduktion von Ketonen zu Alkoholen eignet, insbesondere z. B. eines Boroder Aluminium-hydridkomplexes, wie beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Triisobutylborhy-45 drid, Triisobutylkaliumborhydrid oder ein Tri-(Ci bis C6)-alko-xyaluminiumhydrid, z.B. Tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid.
Jedes beliebige geeignete wasserfreie oder wässrige organische Lösungsmittel kann für die Reduktion verwendet werden, z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, 50 Methanol oder deren Gemische; jede beliebige Temperatur zwischen ca. -40 °C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels kann angewandt werden, wobei bevorzugte Temperaturen zwischen ca. -25 °C und ca. +25 °C liegen. Die fakultative Trennung des erhaltenen Gemisches der epimeren sekundären 15S- und 5515R-Alkohole kann ausgeführt werden durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie, z. B. Säulenchromatographie, beispielsweise Kieselgelchromatographie oder preparative HPLC-Chromatographie, oder präparative Dünnschichtchromatographie, wobei man als Eluierungsmittel ein geeignetes 60 Gemisch von Lösungsmitteln verwendet, die vorzugsweise aus der Gruppe gewählt sind, die aus Methylenchlorid, Diethylether, Ethylacetat, n-Hexan und Cyclohexan besteht.
Die Entfernung der Schutzgruppen, die gegebenenfalls entweder an dem Gemisch der 15R-, und 15S-Alkohole oder an 65 einem abgetrennten 15R- oder 15S-Alkohol vorhanden sind, kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden.
So können z. B. die Etherschutzgruppen von den Hydroxyl-funktionen durch milde saure Hydrolyse, z. B. mit Mono- oder
662 114
Poly-carbonsäuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Weinsäure, in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol, oder mit einer Sulfon-säure, wie p-Toluol-sulfonsäure, in einem niedermolekularen Alkohol, wie wasserfreiem Ethanol oder Methanol, oder mit einem Polystyrol-sulfonsäureharz entfernt werden.
Z. B. wird eine 0,1- bis 0,25-normale Polycarbonsäure (wie Oxalsäure oder Zitronensäure) mit einem geeigneten niedrig siedenden Lösungsmittel, das mit Wasser mischbar ist und unter Vakuum am Ende der Reaktion leicht entfernbar ist, verwendet.
Silyletherreste können auch mit F~-Ionen in Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran und Dimethylformamid, entfernt werden.
Esterschutzgruppen, einschliesslich Carboxylschutzgruppen, könnenz. B. durch die folgenden bekannten Verseifungsverfah-ren, im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, entfernt werden.
Ketal- und Thioketalschutzgruppen werden im allgemeinen durch milde saure Hydrolyse wie oben beschrieben entfernt.
Die Grignardreaktion an der Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel II kann ausgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem Grignardreagens der Formel R8MgY, worin R8 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und Y die obige Bedeutung hat.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur, die von ca. -70 °C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels variieren kann, ausgeführt, wobei bevorzugte Temperaturen von ca. -60 °C bis ca. +20 °C betragen.
Der anfänglich gebildete organometallische Komplex kann durch Hydrolyse unter Verwendung von z.B. gesättigtem wässri-gem Ammoniumchlorid gemäss herkömmlichen Verfahrensweisen zersetzt werden.
Die fakultative Auftrennung des erhaltenen Gemisches der epimeren tertiären 15S- und 15R-Alkohole und die Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen können ausgeführt werden, wie weiter oben in bezug auf die Reduktion der Verbindung der Formel II angegeben.
Die Oxidation einer Verbindung derFormel IV kann ausgeführt werden mit Hilfe von Oxidationsmitteln, wie z. B. Cr03 oder Jonesreagens (G.I. Poos et al., J. Am. Chem. Soc. 75,422, 1953) oderMoffattreagens (J. Am. Chem. Soc. 87,5661,1965), wobei man in einem geeigneten Lösungsmittel, das z. B. Aceton, Dioxan, Benzol oder Dimethylsulfoxid sein kann, bei einer Temperatur arbeitet, die von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels variieren kann. Für die Oxidation kann auch das in Tetr. Lett. 2235,1974 beschriebene Verfahren angewandt werden.
Wiederum kann die anschliessende Entfernung der Schutzgruppen wie oben angegeben ausgeführt werden. Die Trennung eines gegebenenfalls erhaltenen Gemisches von Oxidationspro-duktenkannz. B. durch Chromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden. Das für die Reaktion mit einer Verbindung der Formel V verwendete Wittigreagens kann eine Verbindung der Formel
(+)
(Rb)3 P-(CH1)4-C0R Ha
(-)
sein, worin R die obige Bedeutung hat, Hai für Brom oder Chlor steht und Rb für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht.
Die Herstellung des Wittigreagens wird im einzelnen von Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, Nr. 4, 406 diskutiert.
Die Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel V und dem Wittigreagens kann ausgeführt werden unter Verwendung eines geringfügigen Überschusses des Wittigreagens pro Mol des .Lactols der Formel V, wobei man in einem inerten organischen 5 Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid, in Gegenwart einer Base, die z. B. Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat sein kann, arbeitet.
io Die Temperatur kann zwischen 0 °C und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches variieren, obgleich die Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter ausgeführt wird.
Wenn für die Reaktion mit dem Wittigreagens eine Verbin-15 dung der Formel V verwendet wird, worin A ' für -CH=CY-steht, wobei Y die obige Bedeutung hat, werden vorzugsweise ca. 2 Mol Wittigreagens pro Mol Verbindung der Formel V verwendet, so dass eine gleichzeitige Dehydrohalogenierung an A' stattfindet, wobei Verbindungen der Formel I erhalten werden, 20 worin A für -C=C- steht.
Die Dehydrohalogenierung an A' verläuft selektiv bezüglich der fluorierten Doppelbindung an den Kohlenstoffatomen 16 und 17.
Die anschliessende Entfernung der gegebenenfalls vorhande-25 nen Schutzgruppen kann wie oben angegeben erfolgen.
Die fakultative Überführung einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R! für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht, in eine Verbindung derFormel I, worin R, für Wasserstoff steht und R2 für Hydroxyl steht, kann unter Befolgung der 30 Verfahrenerfolgen,diez.B.inderGB-PSNr. 1498105 beschrieben sind, während die fakultative Überführung der gleichen Verbindung in eine Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden, unter analogen Bedingungen ausgeführt werden kann, wie sie vorstehend für die 35 Oxidation einer Verbindung der Formel IV angegeben wurden.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, kann z. B. ein Ester davon, z. B. ein Q- bis C6-Alkylester, oder ein Acylhalogenid, z. B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid davon sein. 40 Die fakultative Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, oder eines reaktionsfähigen Derivates davon in eine entsprechende Verbindung, worin R von OH verschieden ist, durch Veresterungs- und Amidierungsreaktio-nen kann nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden. 45 Z.B. kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH stejit, mittels der bekannten Verfahren, die in der organischen Chemie für die Veresterung einer Carbonsäure angegeben werden, in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden, worin R für -OR' steht, worin R' die obige Bedeutung hat. Die so Carbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, wie beispielsweise ein Acylhalogenid, z. B. das Chlorid, oder das Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid oder das entsprechende Azid, kann z.B. umgesetzt werden mit einem Alkohol der Formel R'OH, worin R' die obige Bedeutung hat, wobei man entweder 55 bei Raumtemperatur oder unter Kühlung in einem geeigneten Lösungsmittel, wiez. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, und erforderlichenfalls je nach dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie bei-60spielsweise eines Carbodiimids,z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und dergleichen, oder in Gegenwart einer Base, die beispielsweise Natriumbicarbonat oder -carbonat, Kaliumcarbonat oder-bicarbonat, ein organisches Amin, z. B. Triethylamin, oder ein anderer Säureakzeptor, wie z. B. ein 65Anionenaustauscherharz, sein kann, arbeitet.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für -W-(CH2)n-X steht, worin W, n und X die obigen Bedeutungen
662114
10
haben, übergeführt werden. Insbesondere kann diese Überführung z. B. ausgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, mit einer Verbindung der Formel H-W-(CH2)n-X in Gegenwart eines Wasserabspaltungsmittels, z. B. eines derweiter oben angegebenen, umsetzt, wobei man in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, n-Pentan, n-Hexan und dergleichen, und gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acy-lierungskatalysators, z. B. Pyridin oder4-Dimethylamino-pyri-din (DMAP), arbeitet.
Die Reaktion wird zweckmässig in zwei Stufen ausgeführt, wobei die erste Stufe in der Herstellung des substituierten Isoharnstoffderivates der Formel r -nh-c=n-rd
I •
w-(CH2)n-
(VI)
besteht, wobei W, n und X die obigen Bedeutungen haben und Rc und Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Ethyl, Isopropyl, 3-Dimethylamino-propyl, oder einen Cycloalkylrest, z. B. Cyclohexyl, bedeuten; und wobei die zweite Stufe die Reaktion dieser Verbindung mit der Verbindung der Formel I darstellt.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für OR' steht, wobei R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, kann auch durch Umsetzung mit dem entsprechenden Diazo-(Ci bis C6)-alkan, z. B. Diazomethan, Diazoethan und dergleichen, ausgeführt werden, wobei man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, das z. B. aus Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan gewählt ist, arbeitet.
Die Überführung einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, in eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel __
R"
steht, worinR" undR'" beide Wasserstoff bedeuten, aus einem Cr bis C6-Alkylester, z. B. dem Methyl- oderEthylester, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, erhalten werden, indem man den Ester in einem niederen aliphatischen 5 Alkohol in herkömmlicher Weise mit gasförmigem Ammoniak umsetzt.
Analoge Verfahren wie diejenigen, die oben beschrieben wurden für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worii R für eine Gruppe der Formel io /R"
-N
\R"i steht, aus einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, 15 können auch befolgt werden für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R für -NHS02-R1V steht, worin RIV die obige Bedeutung hat, aus einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht.
Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel 201 und die Herstellung einer freien Verbindung der Formel I aus einem Salz davon können nach Standardverfahren ausgeführt werden.
Auch die fakultative Auftrennung eines Gemisches von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren kann in herkömm-25 licher Weise ausgeführt werden, z. B. durch fraktionierte Kristal lisation oder durch Chromatographie, wie weiter oben in dieser Beschreibung angegeben.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
30
K ' W '
(VII
/wv\,
35
:or
—N
R"
worin Ra, R'j, R'2, R'3 und R'4 die obigen Bedeutungen haben, 40 mit einer Verbindung der Formel worin R' ' und R" ' die obigen Bedeutungen haben, kann ausgeführt werden durch Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates der Verbindung der Formel I, z. B. eines Q- bis C6-Alkylesters davon, z. B. des Methyl- oder Ethylesters, oder eines Acylhalo-genides, z. B. des Chlorides, mit dem entsprechenden Amin der Formel
R"
HN
y' f e-i — jj- c=ç- ( ch,, ) _-
(vie
(-)
2'm R7
45
h worin m und R7 die obigen Bedeutungen haben, Y' für Wasserstoff, Brom, Chlor oder Iod steht und E für eine Gruppe der Formel (QH5)3P(+)- oder eine Gruppe der Formel:
50
Die Reaktion kann z.B. ausgeführt werden in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei jeder beliebigen geeigneten Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels.
Wenn ein Acylhalogenid, z.B. das Chlorid, einer Verbindung der Formel I, worin R für OH steht, für die Reaktion mit dem Amin verwendet wird, dann ist das Vorhandensein einer Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat oder -bicarbonat, erforderlich, und die bevorzugten Lösungsmittel sind in diesem Falle Benzol oder Toluol.
Insbesondere kann eine Verbindung der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel
0
(Re°)2P-
steht, wobei die Symbole Re, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-55 men oder Phenyl stehen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der Formel
60
(B
cor
,R"
-N
65 erhält, worin Ra, R'f, R'2, R'3, R'4, Y' und R7 die obigen Bedeutungen haben, und eine Verbindung der Formel IX, worii Y' für Brom, Chlor oder Iod steht, selektiv dehydrohalogeniert, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, worin A für
11
662 114
-C=C- steht, oder eine Verbindung der Formel IX, worin Y' für Wasserstoff steht, selektiv hydriert, wobei man eine Verbindung der Formel II erhält, worin A für -CH2-CH2- steht, und gewünschtenfalls die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt.
Die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Brom, Chlor oder Iod steht, kann wie oben für die selektive Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel III angegeben ausgeführt werden. Die selektive Hydrierung einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Wasserstoff steht, kann katalytisch, z. B. in Gegenwart von Palladium auf Kohle, mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoff ausgeführt werden. Die anschliessende fakultative Entfernung der Hydroxylschutzgruppen kann wie weiter oben in dieser Beschreibung angegeben ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel IX, worin Y' für Chlor, Brom oder Iod steht, der Reduktion oder einer Grignardreaktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandene Oxo-schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls die freie Hydroxylgruppe an dem Kohlenstoffatom 15 und/oder die anderen, gegebenenfalls vorhandenen freien Hydroxylgruppen schützt oder gewünschtenfalls die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxylschutzgruppen entfernt.
Die Reduktion und die Grignardreaktion mit einer Verbindung der Formel IX können ausgeführt werden wie weiter oben in bezug auf die Überführung einer Verbindung der Formel II in eine Verbindung der Formel I angegeben.
Die Entfernung der gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung vorhandenen Oxo- und Hydroxylschutzgruppen kann wie weiter oben angegeben ausgeführt werden, und der fakultative Schutz der freien Hydroxylgruppen kann nach bekannten herkömmlichen Verfahren ausgeführt werden.
Die Verbindung der Formel IV kann nach bekannten und herkömmlichen Verfahren aus Verbindungen der Formel I oder Derivaten davon, worin die Hydroxyl- und/oder Oxogruppen in geschützter Form vorliegen, hergestellt werden. So kann z.B. eine Verbindung der Formel IV, worin eines der Symbole R" ' l und R" '2 für eine freie Hydroxylgruppe steht und die anderen Substituenten die oben in bezug auf die Formel IV angegebenen Bedeutungen haben, erhalten werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel worin R, A, R5, R6, m und R7 die obigen Bedeutungen haben; eines der Symbole RIV! und RIV2 für Wasserstoff und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z. B. für eine C2- bis Ci0-Carboxylacyloxygruppe gemäss obiger Definition, insbesondere Acetoxy oder Benzoyloxy oder p-Nitro-benzoyloxy, steht; eines der Symbole RIV3 und RIV4 für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z.B. eine Silyloxygruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe, steht oder RIV3 und RIV4 beide für Wasserstoff stehen, wobei man eine Verbindung der Formel erhält, worin R, RIV!, RIV2, RIV3, Riv4, A, m und R7 die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R" '5 und R" '6 für eine veretherte Hydroxylgruppe steht und das andere für Was-15 serstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, worauf man die erhaltene Verbindung der Formel XI in der 9-Stellung entestert, z. B. entacyliert.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel IV, 20 worin eines der Symbole R" '3 und R" '4 für Hydroxyl steht und die anderen Substituenten die obigen Bedeutungen haben, hergestellt werden durch Veretherung einer Verbindung der Formel worin R, A, R5, R6, m und R7 die obigen Bedeutungen haben; 35 eines der Symbole R\ und Rv2 für Wasserstoff steht und das andere für eine veretherte Hydroxylgruppe, z. B. eine Silyloxygruppe oderTetrahydropyranyloxy, steht und eines der Symbole Rv3 und Rv4 für Wasserstoff steht und das andere für eine veresterte Hydroxylgruppe, z. B. eine C2- bis C10-Carboxylacyl-40 oxygruppe, insbesondere Acetoxy, Benzoyloxy oder p-Nitro-benzoyloxy, steht, wobei man eine Verbindung der Formel obigen Bedeutungen haben, worauf man die erhaltene Verbin-55 dung der Formel XIII in der 11-Stellung entestert, z.B. entacyliert.
Die oben erwähnten Veretherungsverfahren, z. B. die Veretherung einer Verbindung der Formel X und die Veretherung einer Verbindung der Formel XII, können in bekannter Weise 60 ausgeführt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Chlorsilan in Gegenwart einer Base, beispielsweise Imidazol oder ein Trialkylamin, z. B. Triethylamin, um einen Silyletherzu erhalten, oder durch Umsetzung mit Dihydropyran in Gegenwart von katalytischen Mengen von beispielsweise p-Toluol-sulfonsäure, 65um einen Tetrahydropyranylether zu erhalten.
Die obenerwähnten Entesterungsverfahren, z. B. Entacylie-rungsverfahren, wie diejenigen, die z. B. mit den Verbindungen der Formel XI und der Formel XIII ausgeführt werden, können
662114
12
ebenfalls in bekannter Weise durchgeführt werden, wobei man im allgemeinen unter milden basischen Bedingungen, z. B. durch Reaktion mit einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natriumhydroxid, in einem wässrig-alkoholischen Medium, arbeitet; oder durch Umesterung in einem geeigneten trockenen Alkohol in Gegenwart eines basischen Katalysators, wie z. B. eines Alkali-metallcarbonates, z. B. Natriumcarbonat, unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur.
Eine Verbindung der Formel V kann hergestellt werden durch Reduktion einer Verbindung der Formel
(XIV)
cf=ch (ch.) -r
L m /
worin R'3, R'4, A', R'5, R'6, m und R7 die obigen Bedeutungen haben. Die Reduktion kann z. B. ausgeführt werden durch Behandlung mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol oder deren Gemischen, bei Temperaturen unter 30 °C.
Die Verbindungen der Formel VII sind bekannte Verbindun-gen [T.S. BindraundR. Bindra, Prostaglandin Synthesis, Acad. Press, New York, 1977,236] oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Eine Halogencarbanionverbindung der Formel VIII kann hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel y' f e-c-c-0=c-(ch„) —r (XV)
II! I 2 m '
ho h worin E, Y', m und R7 die obigen B edeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, die vorzugsweise aus Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid, Cr bis C6-Alkyllithium-derivaten, z. B. Methyllithium, oder Alkalimetallmethylsulfo-nylmethiden, z.B. Natriummethylsulfonylmethid, gewählt ist.
Eine Verbindung der Formel XV, worin Y' für Chlor, Brom oder Iod steht, kann erhalten werden durch Halogenierung eines Carbanions der Formel f
1 / \ n (XVI)
e-ch-c-c=ch-(ch ) -r_
(-) J 2 • ?
worin E, m und R7 die obigen Bedeutungen haben.
Die Halogenierung kann in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines Halogenierungsmittels ausgeführt werden, das z.B. aus der Gruppe von N-Chloracetamid, N-Bromacet-amid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, 2-Pyrrolidinhy-drotribromid, Pyridinhydrotribromid und dergleichen ausgewählt ist.
Eine Verbindung der Formel XV, worin Y für Wasserstoff steht, kann unter Reaktionsbedingungen, die dem Fachmann wohlbekannt sind, erhalten werden aus einer Fluorsäure der Formel p r,-(chj -c=c-c00h
/ 1 B |
(XVII)
h worin R7 und m die obigen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel XVII sind bekannte Verbindungen (Milos Hudlicky, Chemistry of Organic Fluorine Compounds, John Wiley und Sohn, 347) oder können nach bekannten Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
5 Die Verbindungen der Formeln X und XII können hergestellt werden unter Befolgung von Verfahren, die in der Prostaglandin-chemie üblich sind, z. B. durch Veresterungs-und Veretherungs-reaktionen, die mit einer entsprechenden Verbindung der Formel I ausgeführt werden, oder durch Umsetzung zwischen einem 10 Aldehyd, der einem Aldehyd der Formel VII entspricht, worin jedoch R1!, R'2, R'3 und R'4 die für die entsprechenden Substituenten in den Formeln X und XII angegebenen Bedeutungen haben, und einer Verbindung der Formel VIII.
15 Die Verbindung der Formel XIV kann ebenfalls nach Verfahren, die in der Prostaglandinchemie wohlbekannt sind, hergestellt werden, z.B. nach den Verfahren, die in der GB-PS Nr. 1493 557 für die Synthese analoger Verbindungen beschrieben sind.
20 Die Verbindungen der Formeln II, III, IV, X, XI, XII und XIII sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I können bei Menschen und Säugetieren unter allen Bedingungen angewandt werden, unter denen natürliche Prostaglandine angezeigt sind, und sie können 25 mittels der üblichen Verfahren, z. B oral, parenteral, rektal, intravaginal oder mit Hilfe eines Aerosols, verabreicht werden, wobei sie die Vorteile einer besseren Resistenz gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase haben, das bekanntlich natürliche Prostaglandine schnell inaktiviert.
30 Die Verbindungen der Formel I haben auch eine länger dauernde therapeutische Aktivität als natürliche Prostaglandine, wenn sie auf übliche Weise verabreicht werden, insbesondere wenn sie oral verabreicht werden.
Ferner sind die Prostanoide der Formel I potenter in biologi-35 sehen Reaktionen und haben ein engeres Spektrum der biologischen Potenz als die bekannten Prostaglandine, indem ihre Aktivität spezifischer ist und indem sie geringere und weniger unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. So zeigenz. B. die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9a-Hydroxyderi-40 vate, eine bemerkenswerte luteolytische Aktivität und können daher für die Beeinflussung der Fertilität verwendet werden, wobei sie den Vorteil einer beträchtlich verringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskeln haben. Die Nebenwirkungen der natürlichen Prostaglandine, wie beispielsweise Erbre-45 chen und Durchfall, fehlen vollständig oder fast vollständig. Die luteolytische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde beispielsweise bei Hamstern nach dem Verfahren von A.B. Labhstwar in Nature, 230, 528,1971 bewertet.
Nach dem genannten Verfahren wurde z. B. die Hamsterlu-50 teolyseaktivität der erfindungsgemässen 16,17-ungesättigten 16-Fluorverbindung 5Z, 13E, 16Z-9a, 1 la, 15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester verglichen mit der Aktivität der entsprechenden analogen 16,17-gesättigten 16-Fluor-«erythro»- und -«threo»-Verbindungen: 55 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-16S-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13-diensäuremethylester bzw. 5Z,13E-9a,lla,15R-Trihydroxy-16R-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13-diensäuremethylester.
Die gleichen Verbindungen wurden auch nach dem folgender 60 Verfahren hinsichtUch der Kontraktionsaktivität auf das Meer-schweinchenileum verglichen:
Aus männlichen Meerschweinchen erhaltene Ileumsegmente wurden unter einer Zugspannung von 0,5 g in ein auf 35 °C gehaltenes thermostatisches Bad von 10 ml gebracht, das Tyrode 65 Lösung enthielt, die mit einem Gemisch von 02und C02 begast wurde. Man liess das Gewebe sich 30 min lang stabilisieren, ehe die Verbindungen getestet wurden. Die Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Wandlers aufgezeichnet. Loga
13
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rithmische Dosis-Reaktions-Kurven der getesteten Verbindungen wurden verglichen.
Die Ergebnisse der Vergleiche, ausgedrückt anhand des Potenzverhältnisses in bezug auf PGF2a, werden in der folgenden Tabelle I wiedergegeben, worin die erfindungsgemässe Verbindung als Verbindung A bezeichnet ist und die Vergleichsverbindungen als Verbindungen B und C bezeichnet sind.
Verbindungen
Tabelle I In vivo
10
In vitro
0H. *
Hamster-
Meerschwein-
t r\
w/\y
^cö0ch„
luteolyse chenileum
U
0
Potenzverhält
Potenzverhält
CH T-
nis, bezogen nis, bezogen auf
auf PGF2a=l
PGF2a=l
(A): L-n
F
O
120
0,4
& H
F
(B): L-^
J\/\ /
u
24
0,5
^ y v
("erythro")
Ih
F
(C): l-^
À
0,96
0,2
s
V'threo")
OH
25
Es ist aus den wiedergegebenen Daten ersichtlich, dass mit der erfindungsgemässen Verbindung eine bemerkenswerte Zunahme der luteolytischen Aktivität erzielt wird, während eine verringerte stimulierende Wirkung auf das Ileum aufrechterhalten wird, bezogen auf den PGF2a-Standard, was auf ein geringes Eintreten der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen hinweist.
Überdies sind die in der obigen Tabelle zusammengefassten Ergebnisse um so signifikanter, als sie unerwartet und überraschend sind.
Es wurde tatsächlich berichtet (Advance in Prostaglandins and Thromboxane Researches 6,365,1975), dass in der Reihe der 16,17-gesättigten 16-Fluorprostaglandine die relative Konfiguration zwischen dem 16-Fluoratom und der 15-Hydroxyl-gruppe eine wesentliche Rolle für die Entwicklung der luteolyti-schen Aktivität spielt, wobei diese Aktivität sich in einem grösseren Ausmass bei den «erythro»-Verbindungen entwickelt als bei den «threo»-Verbindungen. .
Infolgedessen würde man erwarten, dass die Zerstörung dieser relativen Konfiguration von einer Abnahme der luteolyti-schen Aktivität begleitet ist.
Überraschenderweise erzeugt im Gegenteil die Einführung einer Doppelbindung zwischen den 16- und 17-Stellungen eines 16-Fluorprostaglandins mit daraus folgender Zerstörung der oben erwähnten «relativen Konfiguration» eine bemerkenswerte Zunahme der luteolytischen Aktivität: In der Tat wurde gefunden, dass die 16,17-ungesättigten 16-Fluorverbindungen der Formel I potenter sind als die analogen 16,17-gesättigten 16-Fluorverbindungen, nicht nur in bezug auf die weniger aktiven «threo»-Verbindungen, sondern auch in bezug auf die aktiveren «erythro»-Verbindungen.
Für die Verwendung als luteolytische Mittel können die Verbindungen derFormellz. B. oral, parenteral, intravenös oder intrauterin verabreicht werden. Z. B. können sie durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Dosis von ca. 0,001 bis 5, vorzugsweise 0,005 bis 1 |ig/kg Körpergewicht von Menschen oder Säugetieren pro Minute verabreicht werden, wobei die genaue Dosis von dem Zustand des zu behandelnden Patienten abhängt.
Ferner erzeugen die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxoderivate, eine starke Uteruskontraktion, wie durch die Tatsache bewiesen wird, dass man gefunden hat, dass sie in dem in vitro-Uteruskontraktionstest (Pharm. Res. Comm., Bd. 6,5,437-444,1974) und in vivo an dem der Ovarektomie unterworfenen Kaninchen (R.D. Heilman, S.M. Strainer, Prostaglandins 12,1,127,1976) wirksam sind.
Wenn erfindungsgemässe Prostaglandinderivate an den Tagen 43 und 44 der Trächtigkeit an Meerschweinchen verabreicht wurden, wurde bei Dosierungen von 0,001 bis 0,03 mg/kg zweimal täglich vollständiger Abort festgestellt.
Wennz. B. die Verbindung5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla,15R-15 dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester verwendet wurde, stellte man fest, dass eine Dosis von 0,001 mg/kg zweimal täglich bei vier von fünf Meerschweinchen vollständigen Abort auslöste.
Wenn das ll-Desoxyanaloge5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-20 hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester verwendet wurde, stellte man fest, dass eine Dosis von 0,003 mg/kg zweimal täglich bei vier von zehn Meerschweinchen vollständigen Abort auslöste, während die vollständig wirksame Dosis (vollständiger Abort bei allen getesteten Tieren) 0,03 mg/kg zweimal täglich betrug.
Für das zum Vergleich dienende natürliche PGE2 betrug die vollständig wirksame Dosis 0,3 mg/kg zweimal täglich, und eine Dosis von 0,1 mg/kg zweimal täglich war erforderlich, um bei zwei von sechs Tieren Abort hervorzurufen.
Im Hinblick auf die oben angegebenen Aktivitäten können die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. verwendet werden, um den Schwangerschafts- bzw. Trächtigkeitszyklus bei menstruierenden Frauen und weiblichen Säugetieren zu steuern ; um bei schwangeren und nichtschwangeren Frauen bzw. bei trächtigen und nichtträchtigen weiblichen Säugetieren für Gynäkologie und Geburtshilfe eine Gebärmuttererweiterung zu verursachen; um Wehen oder klinischen Abort auszulösen oder einen toten Fetus bei schwangeren Frauen bzw. trächtigen weiblichen Tieren auszutreiben.
Für diese Zwecke können die Verbindungen z.B. durch intravenöse Infusion, beispielsweise bei einer Dosis von annäherungsweise 0,001 mg/kg/min bis zum Ende der Wehen' oral in einer einzigen Dosis oder in mehreren Dosen von ca. 0,1 mg bis ca. 5 mg pro Dosis; intramuskulär bei einer einzigen Dosis oder 45 bei mehreren Dosen von ca. 0,01 mg bis ca. 1 mg pro Dosis; oder intravaginal bei einer einzigen Dosis oder mehreren Dosen von ca. 0,05 mg bis ca. 10 mg pro Dosis; verabreicht werden.
Eine andere nützliche pharmakologische Eigenschaft der 50 Verbindungen derFormel I, insbesondere der 9-Oxoderivate, ist ihre antihelkogene Aktivität, die bewiesen wird durch die Tatsache, dass man festgestellt hat, dass sie wirksam sind zur Prophylaxe von durch Stress ausgelösten oder durch AS A ausgelösten Magengeschwüren und durch Indomethacin ausgelösten Darmgeschwüren (Prostaglandins and Medicine Band 5,131-139, 1980) und bei der Hemmung der Magensaftsekretion nach der Methode von Shay et al. (Gastroenter. 26, 906,1954).
Im Hinblick auf diese Aktivität können die Verbindungen der Formel I nützlich sein, um eine übermässige Magensaftsekretion 60 bei Menschen und Säugetieren zu verringern und zu steuern und dadurch die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren zu verringern oder zu eliminieren, und gleichzeitig vermögen sie den Heilungsprozess beliebiger Geschwüre, die bereits im Magen-Darm-Trakt vorhanden sind, zu beschleunigen. Die Verbindun-65 gen der Formel I können demzufolge auch verwendet werden, um die unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen zu verringern, die von der systemischen Verabreichung von antiphlogistischen Prostaglandinsynthetaseinhibitoren herrühren,
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35
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und können daher für diesen Zweck in Kombination mit demselben verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I können für diese Zwecke z. B. oral, parenteral, z.B. durch intravenöse Injektion oder Infusion, oder durch intramuskuläre Injektion oder rektal verabreicht werden.
Wenn die erfindungsgemässen Verbindungen oral verabreicht werden, können sie in einer Dosierung im Bereich von ca. 1 mg bis ca. 10 mg, vorzugsweise 5 mg, einmal oder dreimal täglich verabreicht werden.
Bei der intravenösen Infusion variiert die Dosierung von annäherungsweise 0,01 bis 0,05 (xg pro kg Körpergewicht pro Minute.
Die tägliche Gesamtdosis, sowohl bei Injektion als auch bei Infusion, kann von ca. 0,1 bis 20 mg variieren. Natürlich hängt bei der Behandlung der obigen Zustände die genaue Behandlungsmenge von der Krankengeschichte des zu behandelnden Patienten ab.
Es wurde auch gefunden, dass die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo- und die 11-Oxo-derivate, bei niedrigen Dosierungen die Thrombozytenaggregation hemmen, die in thrombozytenreichem Meerschweinchenplasma in vitro durch 0,4 u/ml ADP ausgelöst wird, und somit sind sie auch Antiaggre-gationsmittel, die brauchbar sind zur Hemmung der Thrombozytenaggregation, zur Herabsetzung der Adhäsion, zur Verhinderung der Gerinnselbildung und allgemein zur Behandlung von Zuständen der Hyperlipidämie, wie beispielsweise Atherosklerose und Arteriosklerose.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere die 9-Oxo- und 11-Oxo-derivate, können auch als antineoplastische Mittel verwendet werden, wie z.B. durch die Tatsache bewiesen wird, dass festgestellt wurde, dass sie bei in vitro- und in vivo-Tests das Wachstum von B-16-Melanom wirksam hemmten.
So zeigten z. B. invivo-Experimente, die mit Mäusen ausgeführt wurden, die an vier aufeinanderfolgenden Tagen intraperitoneal mit den erfindungsgemässen Verbindungen bei täglichen Dosierungen, die von 0,25 bis 5 mg/kg variierten, nach Hofer et al., J. Surg. Res. 32,552,1982 behandelt wurden, eine klar ersichtliche und signifikante Hemmung des Tumorwachstums.
Es wurde gefunden, dass die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ganz vernachlässigbar war, und daher können sie risikolos in der Therapie verwendet werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und werden in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Z. B. können die festen oralen Formen zusammen mit der wirksamen Verbindung Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke und Kartoffelstärke; Gleitmittel, z. B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole; Binde-' mittel, z. B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellu-lose, Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon; Sprengmittel, z. B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglyco-lat; aufschäumende Gemische; Farbstoffe; Süssungsmittel; Netzmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und allgemein nichttoxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden; enthalten. Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z. B. mit Hilfe von Misch-, Granulier-, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oderFilmbe-schichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z. B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger z. B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten ; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetespatienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder die in sehr geringer Menge zu Glucose metabolisierbar sind, wie beispielsweise Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z. B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pektin, 5 Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für intramuskuläre Injektionen können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. steriles Wasser, w Olivenöl, Ethyloleat, Glycole, z. B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocainhydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für intravenöse Injektionen oder Infusionen können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugs-15 weise können sie in Form von sterilen wässrigen isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien und die Vaginaltabletten können zusammen mit der wirksamen Verbindung einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z. B. Kakaobutter, Polyethylenglycol, einen 20 oberflächenaktiven Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, aber nicht beschränkt, wobei die Abkürzungen DHP, THF, THP, DMSO, DIBA, DCC und HPLC für Dihydropyran, 25 Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Dimethylsulfoxid, Diisobu-tylaluminiumhydrid, Dicyclohexylcarbodiimid bzw. Hochlei-stungs-Flüssigchromatographie stehen.
Wenn nichts angegeben ist, beziehen sich die [a]-Werte auf Konzentrationen C = 1 in Ethanol.
30
Beispiel 1
Zu einer Aufschlämmung von 0,290 g 80%igem NaH (Dispersion in Mineralöl) in 55 ml trockenem Benzol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 2,96 g 35 Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-3Z-butenyl]-phosphonat in 29 ml trockenem Benzol unter Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte ; dann wurde auf einmal eine Lösung von la-[7'-Methoxycarbonyl)-hex-5'(Z)-enyl]-2ß-for-40 myl-3a-hydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan (3,40 g) in trockenem Benzol (35 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde bei 25°C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, und das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel 45 durch Verdampfen entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Diethylether und Ethylalkohol (98:2) als Eluierungs-mittel gereinigt, wobei 4,25 g reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-Dihy-droxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-pro-50 sta-5,13,16-triensäuremethylester als gelbes Öl, [a]D = + 40,8° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 2 g lcx-[7'-(Methoxycarbonyl)-hex-55 5' (Z)-enyl]-2ß-formyl-5a-acetoxy-cyclopentan in 3,5 ml destilliertem THF und 5,5 ml Wasser wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 2,43 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-3Z-bute-nyl]-phosphonat und 1,0 g Kaliumhydrogencarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 48 h lang gerührt, dann 60 mit 50 ml 2%iger Essigsäurelösung verdünnt und viermal mit 30 ml Diethylether extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von n-Hexan und Ethylacetat im 65 Verhältnis 3:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 2,15 g reiner 5Z,13E,16Z-9a-Hydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = +73,7°, [a]365 = +148,5° (C = 1, EtOH) erhalten wurden.
15
662 114
Beispiel 3
Eine Lösung von la-[7'-Methoxycarbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxy-cyclopentan (2,50 g) in 20 ml trockenem Benzol wurde zu einer Lösung von 2-Oxo-3-fluor-4-phenyl-3Z-butyliden-triphenylphosphoran (4,8 g) in40 ml trockenem Benzol gegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang unter einer Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexanim Verhältnis 1:1 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 3,25 g reiner 13E,16Z-9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäureme-thylester, [<x]D = +51,7° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
Beispiel 4
In eine Lösung von NaBH4 (0,21 g) in Methanol (20,8 ml), die mit einem äusseren Kühlbad auf -30 °C gekühlt war, wurde unter Rühren eine Lösung von 5Z,13E,16Z-9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester (0,84 g) inMethanol (10,4 ml) getropft. Die Temperatur wurde nach Beendigung der Zugabe 10 min lang zwischen -25 und -30 °C gehalten. Die Lösung wurde dann mit Essigsäure neutralisiert, und man liess die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das rohe epimere Gemisch von 5Z,13E,16Z-9a,lla-15(S ,R)-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phe-nyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester wurde durch chromatographische Reinigung auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (9:1) als Eluierungsmittel in die beiden 15S- und 15R-Epimeren getrennt, wobei 0,39 g 5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = +34,7 °C(C = 1, CHClj), und 0,41 g5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester [a]D = +5,5° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in Beispiel 4 beschrieben wurde, ausgehend von 5Z,13E,16Z-9a-Hydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureme-thylester (2 g), unter Anwendung des gleichen Reduktionsver-fahrens und unter Trennung des Gemisches der epimeren Alkohole in die beiden 15S- und 15R-Epimeren durch präparative HPLC reiner 5Z,13E,16Z-9a-15S-Diohydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureme-thylester, weniger polare Verbindung (0,9 g), [a]D = +68,1°, [a]365 = +228,6° (C = 1, EtOH), undreiner 5Z,13E,16Z-9cx-15R-Dihydroxy-9-acetat-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, polarere Verbindung (1,1 g), [a]D = +21,8°, [a]365 = +27,0° (C = 1, EtOH), NMR (CDC13), Ô
(ppm):
3,64 (3H, s); 4,79 (1H, d); 5,37 (2H, m); 5,82 (2H, m) 5,85 (1H, d); 7,2-7,6 (5H, m) erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,30 g 5Z,13E,16Z-9a,lla,15R-Trihy-droxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in Methanol (10 ml) wurde unter Rühren mit einer Lösung von 0,135 g Lithiumhydroxid in Wasser (1 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt, dann mit 10%iger wässriger NaH2P04-Lösung bis zum pH = 6,2 neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet; das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,25 g 5Z,13E,16Z-9a,IIa,15R-Trihy-
droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -26° (C = 1, Ethanol) erhalten wurden.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-518,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13, 16-triensäuremethyl-ester, die reine 5Z,13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure erhalten; [a]D = +27° (C = 1, Ethanol).
Nach einem analogen Verfahren wurden die folgenden Ver-10 bindungen hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16,triensäure, [a]D = -20,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -21,7°; 15 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-pro-sta-5,13,16-triensäure, [a]D = -21,3°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -18°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-20 nor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -26°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -24°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-25 nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -20,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -19,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17,(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -16°; 30 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -15,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -35°;
und 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-35 trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -17,6°.
Beispiel 7
40 Zu einer Lösung von 0,1 g 5Z,13E,16Z-9a-15S-Dihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien-säuremethylester in 3 ml trockenem Methanol wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 0,06 g trockenes Kaliumcarbonat zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h lang 45 gerührt, dann in 20 ml Eis und Wasser und 5 ml 30%igem Natriummonophosphat abgeschreckt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei ein rohes Produkt erhalten wurde, das auf einer chromatographischen Kieselgelsäule unter Verwendung so eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethanol im Verhältnis 92:8 als mobile Phase gereinigt wurde, wobei 0,08 g reiner 5Z,13E,16Z-9a-15S-Dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = +28° (C = 1, EtOH), erhalten wurden.
55
Beispiel 8
Ausgehend von den entsprechenden Zwischenproduktverbindungen, die nach den Verfahren der Beispiele 3 und 4 fio erhalten wurden, wobei man nach den Methoden arbeitete, die in den Beispielen 6 und 7 beschrieben sind, wurden die folgenden Prostadiensäurederivate und Methylester hergestellt:
13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -23,4°; 65 13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = +28,3°;
13E,16Z-9a,l la, 15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-triensäuremethylester, [a]D = -22,9°;
662114
13E,16Z-9a,lla,15S-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-triensäuremethylester, [cc]D = +28,0°;
13E,16Z-9cx,lla,15R-Trihydroxy-16-fIuor-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -19,8°; und
13E,16Z-9a,lla,15R-Trihydroxy-16-fhior-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -20,0°.
Beispiel 9
Unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens wurde eine Lösung von 5,90 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-cyclohexyl)-3Z-butenyl]-phosphonat in 50 ml trockenem Benzol unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer Suspension von 80%igemNaH (Dispersion in Mineralöl) (0,60 g) in 112 ml trockenem Benzol gegeben. Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt; dann wurde eine Lösung von 6,8 g la-(7'-(Methoxy-carbonyl)-hexyl]-2ß-formyl-3a-hydroxy-5a-acetoxycyclopentan in 50 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang bei 25 °C gerührt, dann mit Essigsäure neutralisiert, und das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Nach Reinigung auf einer Kieselgelsäule wurden 8,55 g reiner 13E,16Z-9a,lla-Dihydroxy-9-acetat-15-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-diensäuremethylesteralsÖl erhalten; [a]D = +48,7° (C = 1, CHC13).
Reduktion dieser Verbindung nach dem Verfahren von Beispiel 4 und Entfernung der 9-Acetatgruppe nach dem Verfahren von Beispiel 7 führte zu
13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, Massenspektrum M/e: 426,408, 395, 390;
13E,Ì6Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-13,16-triensäuremethylester, Massenspektrum M/e: 426, 408, 395, 390.
Beispiel 10
Eine 0,1-normale Lösung von CH3MgI in Diethylether wurde tropfenweise zu einer Lösungvon5Z, 13E,16Z-9ct, lla-Dihy-droxy-15-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure-l-trimethylsilylester-9,11-bis-trimethylsilyl-ether (0,72 g) in 10 ml trockenem Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde eine Stunde lang gerührt, dann mit wässriger Essigsäure abgeschreckt, danach mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Gemisch von 15-epimeren Alkoholen wurde durch Kieselgelchromatographie getrennt, wobei 0,15 greine 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, Massenspektrum (Tri-methylsilylderivat) M/e: 712, 623, 534, 445, und 0,14 g reine 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, Massenspektrum (Trimethylsilylderivat) M/e: 712,623,534,445 erhalten wurden.
Unter Anwendung des gleichen Verfahrens wurden die folgenden Derivate hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure;
16
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyI-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure; 5 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-15-methyl-16-fluor-lo 18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure; und die entsprechenden 15S-Epimere.
Beispiel 11
1S (a) zu einer Lösung vonO,530 g5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in 10 ml trockenem CH2C12 wurden 0,252 ml DHP und eine katalytische Menge p-Toluolsulfon-säure (ca. 0,003 g) zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtempe-20 ratur zwei Stunden lang gerührt; dann wurde sie mit Diethylether (50 ml) extrahiert und der Extrakt zweimal mit 5 %iger NaHC03-Lösung, zweimal mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das rohe Produkt (0,680 g) wurde in 10 ml trockenem Methanol gelöst, 25 worauf 0,191 g K2CO zugesetzt wurden. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 6 h lang gerührt, dann mit 30%iger wässriger NaH2P04-Lösung (50 ml) behandelt und mit vier Portionen von 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestil-30 liert. Der Rückstand wurde unter Anwendung der Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (40:60) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,496 g reiner 5Z,13E,16Z-9a, IIa,15R-Trihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-35 methylester-ll,15-bis-THP-ether erhalten wurden.
(b) Eine Lösung von 0,86 g 5Z,13E,16Z-9cc,lla,15R-Trihy-droxy-9-acetat-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-ll,15-bis-THP-ether in Methanol (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h lang mit einer Lösung vor 40 0,3 g Lithiumhydroxid in Wasser (3 ml) umgesetzt. Das Gemisch wurde mit 10%iger wässriger NaH2P04-Lösung behandelt, bis derpH-Wertö, 2 betrug, dann mit Ethylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Na2S04 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 0,75 g 5Z,13E,16Z-9a,lla 4515R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta~ 5,13,16-triensäure-ll,15-bis-THP-ether erhalten wurden.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den entsprechenden Zwischenproduktverbindungen, die nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, die 11,15-Bis-50 THP-ether der in den Beispielen 5 und 8 erwähnten Verbindungen erhalten.
Beispiel 12
In eine Lösung von 0,450 g 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-9-55 acetat-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in 3 ml trockenem DMF wurden 0,070 g Imidazol und 0,147 g tert.-Butyl-dimethyl-chlorsilan gegeben. Die Lösung wurde 6 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 40 ml Eiswasser abgeschreckt und dreimal mit Diethylether 60 (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Flashchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (20:80) als Eluierungs-65 mittel gereinigt, und 0,506 g reiner 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-9-acetat-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-tert.-butyl-dimethylsilylether wurden erhalten.
Das Produkt (0,400 g) wurde in 5 ml trockenem Methanol gelöst, und 0,075 g K2C03 wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 h lang gerührt, mit 40 ml 30%igem wässrigem NaH2P04 abgeschreckt, mit Ethylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,452 g 5Z,13E-9a-15R-Dihydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-tert ,-butyl-dime-thylsilylether erhalten wurden.
Das Produkt wurde in 10 ml trockenem Benzol und 1 ml DMSO gelöst; dann wurden 0,161 g Dicyclohexylcarbodiimid und 0,1 ml 0,1-molare Pyridiniumtrifluoracetatlösung zugesetzt. Die Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, worauf 6 ml 30%ige wässrige NaH2P04-Lösung zugegeben wurden. Die Festsubstanz wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei der rohe 9-Oxo-5Z, 13E,16R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-tert.-butyl-dimethylsilylether (0,450 g) erhalten wurde.
Zu der Lösung des rohen Produktes in 15 ml THF wurden 0,220 g Essigsäure und 0,320 gTetrabutylammoniumfluorid zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 8 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Ethylacetat verdünnt, mit 5%igem NaHC03 und mit Wasser gewaschen;
dann wurde es getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgelchromatographie unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,215 g reiner5Z,13E-9-Oxo-15R-hydroxy-18,19,20-trinor-16-fluor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -27,4° (C = 1, EtOH) erhalten wurden.
Nach einem analogen Verfahren, ausgehend von den geeigneten Prostatriensäurederivaten, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -81,4°, [ct]365 =-492° (C = 1, EtOH), NMR (CDC13), ô (ppm): 3,64 (3H, s); 4,79 (1H, dt); 5,37 (2H, m); 5,82 (1H, d); 7,2-7,6 (5H, m);
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -40°, [<x]365 = -289,5° (C = 1, EtOH);
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -79,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyI)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -43,2°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -41,2°.
Ferner wurde das in Beispiel 11 (a) erhaltene Produkt in analoger Weise zuerst oxidiert und dann in den 11- und 15-Stellungen von Schutzgruppen befreit, wobei 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -93,3°, [a]365 = -52,4° erhalten wurde.
Beispiel 13
In analoger Weise wie in Beispiel 12 wurden die unten aufgeführten Prostadiensäuren und Methylester hergestellt:
13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -88,7°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [ct]D = -47,5°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [<x]D =
-91,2°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15S-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -48,1°;
17 662 114
13E, 16Z-9-Oxo-l 1 a- 15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -77,5°;
13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -78,7°; 5 13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure, [a]D = -82,5°;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyI-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = -85,5°;
13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-10 phenyl-prosta-13,16-diensäuremethylester, [a]D = ^-8,2°;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-13,16-diensäu-remethylester, [a]D = -67,8°;
13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-13,16-dien-säure, [a]D = -68,2°.
15
Beispiel 14
Zu einer Suspension von 0,661 g NaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 92 ml Benzol wurde tropfenweise eine Lösung von 4,6 g Dimethyl-[(2-oxo-3-fluor)-hept-3Z-enyl]-phosphonat in 40 20 ml trockenem Benzol zugesetzt, und das Rühren wurde eine Stunde lang fortgesetzt. Es wurde eine gelatinöse Suspension gebildet, zu der auf einmal eine Lösung von 5,58 g 1 a-[ (2ß-Formyl-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat)-cyclopent-l-yl]-essigsäure-y-lacton in 70 ml trockenem Benzol zugegeben wurde. Das 25 Gemisch wurde 20 min lang gerührt und dann mit 60 ml 6%igem (Gewicht/Volumen) wässrigem NaH2P04 verdünnt, und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Das rohe Produkt (9,8 g) wurde zweimal 30 durch Auflösen in heissem Methanol kristallisiert; die abgesaugten weissen Kristalle wurden gesammelt, wobei 6,25 g reines la-{[2ß-(3 '-Oxo-4'-fluor-octa-l' (E) ,4' (Z)-dienyl)-3a,5a-dihy-droxy-3-benzoat]-cyclopent-l-yl}-essigsäure-y-lacton, Smp. 133-135 °C, [a]D = -95° (C = 1, CHC13) erhalten wurden.
35
Beispiel 15
Eine Suspension von 0,104 gNaH (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 30 ml trockenem Benzol wurde unter Rühren mit 40 einer Lösung von l,06gDimethyl-[(2-oxo-3-fluor-4-phenyl)-but-3Z-enyl]-phosphonat in 10 ml trockenem Benzol umgesetzt und eine Stunde lang gerührt. Es wurde eine gelatinöse Suspension gebildet, zu der auf einmal 0,61 g fein zerteiltes N-Brom-succinimid zugegeben wurden. Nach 15minütigem Rühren 45 wurde eine Lösung von 0,82 g la-[(2ß-Formyl-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat)-cyclopent-l-yl]-essigsäure-y-lacton in 20 ml trockenem Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 20 min lang gerührt und dann mit 20 ml 6%igem (Gewicht/Volumen) wässrigem NaH2P04 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, 50 neutral gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt. Nach Reinigung auf einer Kieselgelsäule wurden 0,97 g la-{[2ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclo-pent-la-yl}-essigsäure-y-lacton als Öl erhalten; [a]D = -98° (C = 55 1, CHC13).
Beispiel 16
Eine Lösung von la-{[2ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-fluor-5'-phe-nyl-1 ' (E) ,4' (Z)-pentadienyl)-3a ,5a-dihydroxy-3-benzoat] -6o cyclopent-la-yl}-essigsäure-y-lacton (3,09 g) in Ethylenglycoldi-methylether (50 ml) wurde in eine gekühlte Lösung (-25 °C) von NaBH4 (0,585 g) in Methanol (70 ml) getropft. Während der Zugabe wurde die Temperatur mit einem äusseren Kühlbad aus Trockeneis und Aceton zwischen -20 und -25 °C gehalten. In 65 einer Stunde war die Reaktion beendet, und das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1,5 ml Essigsäure abgeschreckt ; dann liess man die Temperatur auf Raumtemperatur steigen, und das Methanol wurde verdampft .Die Lösung wurde mit 20 ml
662114
18
Wasser verdünnt und zweimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet; das rohe Gemisch der epimeren Alkohole wurde unter Anwendung einer HPLC-Apparatur und einer präparativen Siliciumdioxidsäule in einer einstufigen isokratischen Trennung unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und Cyclohexan (40:60) als Eluierungsmittel getrennt. Eine weniger polare Verbindung (1,130 g), die la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fIuor-5'-phenyl-r(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl}-essigsäure-Y-lacton, [a]D = -79,6° (C = 1, CHC13) entsprach, und eine polare Verbindung (1,600 g), die la-{[2ß-(ß'-Brom-3'(R)-hydroxy-4'-fluor-5'-phe-nyl-l'(E),4(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-lcc-yl}-Essigsäure-y-lacton, [a]D = -69,5° (C = 1, CHCI3) entsprach, wurden erhalten.
Beispiel 17
Zu einer Lösung von 1,920 g la-{[2ß-(2'-Brom-3 ' (S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3-benzoat]-cyclopent-la-yl}essigsäure-y-lacton in 30 ml Methanol wurden 0,262 g K2C03 zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h lang gerührt und dann mit 40 ml 30 %iger NaH2P04-Lösung verdünnt und dreimal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt; das rohe la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5 '-phenyl-1 ' (E) ,4' (Z)-pentadie-nyl)-3a,5a-dihydroxy]-cyclopent-la-yl}-essigsäure-Y-lacton (1,25 g) wurde in 10 ml trockenem CH2C12 gelöst, und 0,856 ml Dihydropyran und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure (ca. 0,006 g) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur ca. eine halbe Stunde lang gerührt, und ein tiefblau gefärbtes Gemisch wurde erhalten; die Lösung wurde mit 50 ml Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde entfernt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Ethylacetat (70:30) eluiert, wobei 0,650 g reines la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy]-3,3'-bis-tetrahydropyranylether-cyclopent-la-yl}-essigsäure-Y-lacton erhalten wurden.
Beispiel 18
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde eine 20%ige Lösung von DIBA in Toluol (2,49 ml) im Verlauf eines Zeitraums von 15 min unter Rühren zu einer Lösung von la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-yl}-essigsäure-y-lacton (1,120 g) in 10 ml trockenem Toluol, die auf -70 °C gekühlt war, zugesetzt. Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer 2-normalen Lösung von Isopropanol in Toluol behandelt und nach 10 min auf 0 bis 2 °C erwärmt und mit 1,5 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2,5 g Celite® behandelt, worauf es filtriert wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft und ergab 1,050 g la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-l'(E),4'(Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihy-droxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclopent-la-yl}-acetal-dehyd-y-halbacetal.
Beispiel 19
Unter einer Argonatmosphäre wurden 0,965 g Kalium-tert.-butylat in Portionen zu einer Lösung von 1,903 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in7,5 ml trockenem DMSO zugesetzt. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis eine purpurfarbene Lösung des Ylides erhalten wurde ; dann wurde eine Lösung von 0,750 g la-{[2ß-(2'-Brom-3'(S)-hydroxy-4'-fluor-5'-phenyl-1 ' (E) ,4' (Z)-pentadienyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3 '-bis-tetrahydro-
pyranylether]-cyclopent-la-yl}-acetaldehyd-y-halbacetal in 7,5 ml trockenem DMSO zugesetzt..Das Reaktionsgemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in ein Eisbad gebrach und mit 70 ml Eiswasser verdünnt. Die alkalische wässrige Phas£ 5 wurde mit Diethylether extrahiert, und die etherischen Extrakte wurden mit 1-normaler NaOH rückgewaschen und dann verwor fen. Die wässrigen alkalischen Phasen wurden vereinigt, bis pH = 5 angesäuert und mit einem Gemisch aus Diethylether und n-Pentan (1:1) extrahiert, wobei0,67g5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihy 10 droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-ll,15-THP-ether erhalten wurden.
15
Beispiel 20,
Eine Lösung des in Beispiel 19 erhaltenen rohen Produktes (0,67 g) in Aceton (15 ml) wurde bei 35 °C 8 h lang mit einer wässrigen 0,2-normalen Oxalsäurelösung (16 ml) behandelt. Nach der Entfernung des Acetons im Vakuum wurde die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten 20 etherischen Extrakte wurden mit Wassér neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat (80:20) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,340 g reine 5Z,16Z-9a,lla-15R 25 Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D =-31,5° (C = 1, EtOH); Massenspektrurr (Trimethylsilylderivat) M/e: 690, 601, 512,423.
Nach dem in den vorhergehenden Beispielen 16 bis 19 und in diesem Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurde die in Bei-30 spiel 14erhalteneVerbindungin5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Tri-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure übergeführt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-35 13-insäure, [a]D = -19,7°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -21,0°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -21,9°; 40 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -18,5°;
5Z,16Z-9a,llci-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [cx]D = -37,2°;
5Z,16Z-9a,lloc-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' 45 (2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -31,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [oc]D = -16,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-r (3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -7,6°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -36,0°; und
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-l' (3'-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -17,3°.
55
Beispiel 21
Eine Lösung von 0,42 g 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-11,15-bis-THP-ether in 20 ml Aceton wurde auf-15 °C abgekühl 60 und dann im Verlauf von 4 min mit 0,8 ml Jonesreagens behandelt. Man liess das Reaktionsgemisch sich auf-10 °C erwärmen und hielt es 20 min lang auf dieser Temperatur. Nach Verdünnen mit Benzol (108 ml) wurde die organischePhase wiederholt mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutra 65 gewaschen, getrocknet und zurTrockene eingedampft, wobei 0,40g5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-l 1,15-bis-THP-ethe erhalten wurden.
50
19
662 114
Eine Lösung des rohen Produktes wurde durch Behandlung mit einer wässrigen 0,2-normalen Oxalsäurelösung nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren entacetaliert. Die rohe 5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Methylenchlorid und Ethylacetat (90:10) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,185 g reine 5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -72° (C = 1, EtOH).
Unter Anwendung eines dem oben beschriebenen analogen Verfahrens wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -79°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-pro-sta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -69,8°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -73,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -81°;
5Z,16Z-9-Ôxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -58,6°;
5Z, 16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -47,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17,(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -61,7°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17,(3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -87,3°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D =-42,9°;
und
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure, [a]D = -31,2°.
In analoger Weise wurden, ausgehend von den geeigneten, nach dem in Beispiel 11 (b) beschriebenen Verfahren hergestellten 11,15-Bis-THP-etherderivaten, auch die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E,16Z-9-Oxo-ll<x-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -81,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [<x]D = -71,2°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-20-ethyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -72,0°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -82,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = —87°*
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-15,13,16-triensäure, [c]D = -89,2°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -93°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -79°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -81°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -27,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -37,4°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyI)-prosta-5,13,16-triensäure, [ot]D = -41,1°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -51,3°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -42,4°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -82,7°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -41°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -80,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -44,5°.
Beispiel 22
Zu einer Lösung von 0,751 g5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-9,15-bis-dimethyl-tert. -butyl-silylether-11-benzoat in 7 ml trockenem Methanol wurden 0,166 g K2C03 zugesetzt, und das Gemisch wurde 6 h lang gerührt. Die Reaktion wurde mit eiskaltem NaH2P04 (70 ml) abgeschreckt, und das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert; die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der rohe Rückstand wurde auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Ethylacetat und n-Hexan (20:80) als Eluierungsmittel chromatographiert und ergab 0,453 greinen 5Z,13E,16Z-9cx,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyI)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-9,15-bis-dimethyl-tert. -butyl-silylether.
Dieses Derivat wurde in 3 ml CH2C12 gelöst, und eine Aufschlämmung von Pyridiniumchlorochromat (0,266 g) in 5 ml CH2C12 wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde lang gerührt, und dann wurden 40 ml Diethylether zugesetzt; der schwarze Feststoff wurde abfiltriert, und die organische Phase wurde destilliert, wobei ein roher Rückstand von 0,383 g 5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-9,15-bis-dimethyl-tert.-butyl-silylether erhalten wurde.
Das rohe 11-Oxo-derivat wurde in 3 ml eines 30%igen Gemisches von Acetonitril und 40%igen wässrigen Fluorwasserstofflösung gelöst, und die Lösung wurde 2,5 h lang gerührt.
Dann wurden 50 mlCHCl3und 10ml Wasser zugesetzt, und die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,173 g reiner 5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester vom Schmelzpunkt 98 °C erhalten wurden.
Beispiel 23
Eine Lösung von 0,470 g 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien-säuremethylester-15-THP-ether in 25 ml Aceton wurde auf -30°C gekühlt und dann im Verlauf von 4 min mit 1,2 ml Jonesreagens behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min lang bei-30 °C gerührt, worauf man es sich auf-10°C erwärmen liess und es 15 min lang bei dieser Temperatur hielt. Man liess das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen ; dann wurde es mit Benzol (100 ml) verdünnt, und die organische Phase wurde mit gesättigter (NH4)2S04-Lösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 0,450 g eines Gemisches von5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester-15-THP-etherund5Z,13E,16Z-16-Fluor-9-oxo-lla-15R-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethyl-ester-15-THP-ether erhalten wurden.
Die Lösung des rohen Gemisches in 25 ml Aceton wurde bei 40 °C 2 h lang mit einer wässrigen 20%igen Essigsäurelösung (25
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
662114
20
ml) behandelt. Die Lösung wurde mit Diethylether extrahiert, neutral gewaschen und getrocknet, und die beiden Verbindungen wurden durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel getrennt, wobei 0,136 greiner 5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-pro-sta-5,13,16-triensäuremethylester (Schmelzpunkt 72°C) und 0,121 greiner 5Z,13E, 16Z-9-Oxo-9a-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester (Schmelzpunkt 45 °C) erhalten wurden.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z-16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fIuor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester;
5Z,16Z-9a-15R-Trihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester; sowie
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-prosta~ 5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fIuor-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19-20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19-20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure;
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fIuor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure;
5Z,13E,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure; und
5Z,16Z-9a-15R-Dihydroxy-ll-oxo-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure.
Beispiel 24
Eine Lösung von 0,40 g5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure in 15 ml Diethylether wurde mit 1,1 ml einer 1-normalen Diazomethanlösung behandelt. Die gelbe Lösung wurde 15 min lang gerührt und dann zur Trockene eingedampft, wobei 0,42 g reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -27°, [a]365 = - 146° (C = 1, Ethanol) erhalten wurden.
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurde, ausgehend von 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-
16-fluor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure, der reine 5Z,13E,16Z-9a,lla-15S-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-
17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester erhalten; [a]D = +28,1° (C = 1, Ethanol).
In analoger Weise wurden die folgenden Methylester erhalten:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -21°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -21,5°; s 5Z,13E,16Z-9a,ll<x-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -19°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = 10-17,6°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -14,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = 15-21°;
5Z, 13E, 16Z-9cc, 1 lcc-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16,dien-13-insäuremethylester, [a]D = -38°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-20 nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -32°;
5Z,16Z-9a,ll(X-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17 (2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäuremethylester, [a]D = -19,2°;
25 5Z, 13E, 16Z-9-Oxo-l 1 a-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -80,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [cc]D = -72°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-30 prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [<x]D = -70,5°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -93,3°;
5z'l3E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-35 trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [a]D = -81°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [oc] = -82,5°; und
40 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, [<x]D = -38°.
Beispiel 25
45 CuCl (0,017 g) wurde zu einer Lösung von 1,373 g Dicyclo-hexylcarbodiimid (DCC) in 0,661 g 2-Ethoxy-ethanol, die auf 0 °C gekühlt wurde, zugesetzt. Das Gemisch wurde ca. eine Stund lang bei 0 °C gerührt; dann liess man es sich auf Raumtemperatui erwärmen und hielt es 24 h lang bei dieser Temperatur. Das 50 Gemisch wurde dann mit n-Hexan (5 ml) verdünnt, über Kieselgel filtriert und mit n-Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-ethoxy-ethylisoharnstoff erhalten wurden; dieses Produkt wurde in 10 n THF gelöst und zu einer Lösung von 5Z, 13E, 16Z-9a,lla-15R-55 Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure (1 g) in 10 ml trockenem THF zugesetzt. Das Gemiscl wurde auf 60 °C erwärmt und 6 h lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das so erhaltene rohe Produkt wurde auf Kieselgel unter Verwei 60 dung eines Gemisches von Ethylacetat auf n-Hexan (70:30) als Eluierungsmittel gereinigt. Reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Tr hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethylester (0,925 g) wurde gesammelt; [a]D = -21,4° (C = 1, CHC13).
65 In analoger Weise wurden die folgenden 2-Ethoxyethylester erhalten:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor~prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -16,5°;
21
662 114
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [<x]D =-18°;
5Z,13E,16Z-9cc,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethyl-ester, [ct]D = -15°;
5Z, 16Z-9a, 1 la-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -16,8°;
5Z, 16Z-9a, 1 la-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -20°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20- tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -19,5°;
5Z,16Z-9<x,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -30,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure-2-ethoxy-ethyl-ester, [a]D = -25°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-2-ethoxy-ethylester, [a]D = -20,7°.
Beispiel 26
Eine Lösung von Kalium-tert.-Butylat (2,325 g) in trockenem DMSO (15 ml) wurde unter einer trockenen Argonatmosphäre gerührt, und unter Kühlen mit einem Wasserbad wurde [4-(Methansulfonylaminocarbonyl)-butyl]-triphenylphosphonium-bromid (4,35 g) zu der Lösung zugegeben. Die Temperatur des reagierenden Gemisches wurde unter 30 °C gehalten, und die Zugabe war in ca. 15 min beendet; dann wurde eine Lösung von la-{2ß-[3'(R)-Hydroxy-4'-fluor-5'-furyH'(E),4'(Z)-pentadi-enyl)-3a,5a-dihydroxy-3,3'-bis-tetrahydropyranylether]-cyclo-pent-la-yl}-acetaldehyd-v-halbacetal (1,7 g) in trockenem DMSO (15 ml) zu dem erhaltenen Gemisch zugesetzt. Die Reaktion war in ca. einer Stunde beendet; dann wurde das Gemisch mit Wasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan(l:l) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,95 g reiner 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-
5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid-ll,15-bis-tetrahydro-
pyranylether erhalten wurde.
Durch Entfernung der Schutzgruppen aus dem erhaltenen Produkt (0,5 g) gemäss dem oben in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wurden 0,3 g reines 5Z,13E,16Z-:9a,lla-15R-Trihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D =-16,5°(C = 1, CHCI3) erhalten.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden N-Methansulfonylamidderivate hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3 '-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansul-fonylamid, [a]D = -16°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -17,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20°;
5Z,16Z-9a,ll<x-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -19°;
5Z,13E,16Z-9a,llct-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = —18,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-pro-sta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -21,8°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22,5°; 5 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -17,5°;
5Z,16Z-9ct,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, io [a]D = -15,6°;
5Z,13E,16Z-9a,lloc-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methan-sulfonylamid, [a]D = -23,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-15 nor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -22,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -24°; 20 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20,7°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-l 5R-T rihy droxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-25 amid, [a]D = -17°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -20°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-30 nor-17-(2' -thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansul-fonylamid, [a]D = -27°;
5Z,16Z-9a,lla-Ì5R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2 ' -thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfony 1-amid, [a]D = -25°;
35 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihy droxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfo-nylamid, [a]D = -18,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-40 amid, [a]D = -16,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansul-fonylamid, [a]D = -17°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-45 (3'-pyridyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -17,2°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfo-nylamid, [a]D = —31,7°; und 50 5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -30°.
In analoger Weise wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens und der entsprechenden Triphenylphosphoniumde-55 rivate sowie der geeigneten Bis-THP-ether-lactole die Amide, N,N-Dimethyl-amide, N,N-Diethyl-amide, Piperazin-amide und Piperidin-amide erhalten.
60 Beispiel 27
1,5 ml Jonesreagens wurden in eine auf-25 °C gekühlte Lösung von 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid-ll,15-bis-THP-ether (1,1 g) in Aceton (15 65 ml) getropft. Nach der Zugabe liess man die Temperatur auf-8° steigen und rührte das Reaktionsgemisch 20 min lang. Das Gemisch wurde dann mit Benzol verdünnt, mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen und getrocknet, und
662114
22
das Lösungsmittel wurde bei 20 °C im Vakuum verdampft. Der Rückstand (0,85 g) wurde in 30 ml Aceton gelöst und bei 40 °C 8 Stunden lang mit 1-normaler Oxalsäurelösung (5,5 ml) behandelt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Aceton verdampft, wobei ein roher Rückstand erhalten wurde ; dieser ergab durch Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Ethylacetat und n-Hexan (35:65) als Elu-iermittelphaseO,32greines5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihy-droxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -19° (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -81°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [<x]D = -83°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fIuor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -69°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, Md = -49,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-20-methyl-pro-sta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -72°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,13,16-diensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -70,5°;
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fIuor-20-ethyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -71°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -81°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(4'-trifluormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid, [a]D = -84°;
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonyl-amid, [a]D = -91,5°; und
5Z,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure-N-methansulfonylamid, [cc]d=-90°.
Beispiel 28
Eine Lösung von 5Z,13E,16Z-9a, IIa- 15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureme-thylester (0,5 g) in Methylalkohol (10 ml) wurde mit Kochsalzlösung gekühlt, und man liess trockenes NH3 in die Lösung perlen, bis sie gesättigt war. Das Reaktionsgefäss wurde verschlossen, und das reagierende Gemisch wurde 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten; das NH3 wurde mit Stickstoff ausgetrieben, und das Methanol wurde entfernt. Das rohe Produkt wurde durch präparative Chromatographie auf Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von n-Hexan und Ethylacetat (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt. Es wurde reines 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäureamid (0,39 g) gesammelt; [a]D = -24° (C = 1, EtOH).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden Amide erhalten:
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -22°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -19,6°;
5Z,16Z-9a-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -21°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -30°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -26,7°;
5Z, 13E, 16Z-9a, 1 la-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -21,5°;
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -19,7°; s 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäureamid, [a]D = -18°; und
5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäureamid, [a]D = -19,6°C.
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Beispiel 29
Eine Lösung von 5Z,13E,16Z-9a, lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure (0,60 g) in 5 ml Ethanol wurde mit 15 ml 0,1-normaler NaOH-15 Lösung behandelt. Der Alkohol wurde im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde gefriergetrocknet, wobei 0,64 g des trockenen Natriumsalzes von 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihy-droxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-trien-säure als weisses Pulver erhalten wurden; [a]D = -22° (C = 1, 20 Ethanol).
In analoger Weise wurden die Natriumsalze der folgenden Verbindungen hergestellt:
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -19,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -20°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-20-ethyl-pro-sta-5,13,16-triensäure, [a]D = -20,8°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cycIohexyl-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D =-17,9°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-chlor-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -24,5°-
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fhior-18,19,20-tri-nor-17-(4'-trifhiormethyl-phenyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D=-23°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -19,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -18,8°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrrolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D =-15°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(3'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -15,5°;
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-pyrazinyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D=-33°; und
5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-5onor-17-(3'-isoxazolyl)-prosta-5,13,16-triensäure, [a]D = -17°.
Formulierungsbeispiele Formulierung I: Tabletten (0,5 mg)
Tabletten, die je 80 mg wiegen und 0,5 mg des Wirkstoffes 55 enthalten, werden folgendermassen hergestellt:
Zusammensetzung (für 100000 Tabletten)
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-60phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester 50 j
Lactose 5000 {
Maisstärke 2770 f
Talkumpuder 150 f
Magnesiumstearat 30 £
65
Der 5Z, 13E, 16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester, die Lac-
25
30
35
40
45
23
662 114
tose und die Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wird dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepresst. Maisstärke (18 g) wird in warmem Wasser (180 ml) suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert, worauf die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstea-rat zugesetzt, sorgfältig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 5 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet wird.
Formulierung II: Intramuskuläre Injektion (0,5 mg/ml)
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wurde hergestellt, indem man 0,5 mg 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in sterilem Propylenglycol (1 ml) löst, und Ampullen von 1 ml wurden zugeschmolzen.
Nach dem gleichen Verfahren wurden Ampullen von 1 bis 5 mlvon5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester in sterilem Propylenglycol, die 0,5 mg/ml Wirkstoff enthielten, hergestellt.
Formulierung III: Kapsel (0,5 mg)
5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure-N-methansulfonylamid
5g
Lactose 903 g
Maisstärke 90 g
Magnesiumstearat 2 g
Diese Formulierung wurde in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt und für jede Kapsel mit 100 mg dosiert.
5 Formulierung IV: Suppositorienform (0,5 mg)
Vaginalpessare, die je 2,4 g wogen und 0,5 mg des Wirkstoffes enthielten, wurden wie unten beschrieben hergestellt:
10
Zusammensetzung (für 10 000 Suppositorien)
5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester 5 g
Esterinum B(R) 23,995 g
Das halbsynthetische feste Glycerid «Esterinum B» wurde bei 2o 60 °C geschmolzen, dann gerührt und mit einem äusseren thermostatischen Bad auf 40 °C abgekühlt. Dann wurden 5 g 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester zugesetzt, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis das Gemisch homogen war. Die 25 resultierende geschmolzene Masse wurde zu Suppositorienfor-men verarbeitet, die je 2,4 g wogen.
In analoger Weise wurden identische Pessare hergestellt, die aber die Verbindung 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-3fl 16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäuremethylester als wirksames Prinzip enthielten.
m

Claims (17)

  1. 662114
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel
    6 5
    'COR
    (I)
    worin R steht für a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls substituiert ist durch Phenyl oder durch eine Monocycloalkyl-gruppe oder durch einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
    b) eine Gruppe der Formel
    -N
    R"
    worin Rv und RVI, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen ; oder R7 für einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus steht, der mindestens ein Hetero-5 atom enthält, das aus O, S und N gewählt ist, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die aus Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind;
    A für trans-CH=CH-, -CH2-CHr oder -C=C- steht; und das 10 Symbol — eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung bedeutet;
    mit der Bedingung, dass R3 und Rj keine Oxogruppe bilden, wenn R! und R2 eine Oxogruppe bilden;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  2. 2. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin R steht für a) eine Gruppe der Formel -OH oder -OR', worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; oder 20 b) eine Gruppe der Formel
    25
    worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils stehen für Wasserstoff; Alkylmit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Phenyl; oder einen fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der mindestens ein Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist; oder R" und R" ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen fünfatomigen 30 oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, das aus O, S und N gewählt ist;
    c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O-oder -NH- steht, n für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht und X für eine Gruppe der Formel -OR' oder eine Gruppe der Formel
    -N
    R"
    35
    40
    steht, worin R', R" und R' '' die obigen Bedeutungen haben;
    oder d) eine Gruppe der Formel -NHS02-RIV, worin RIV für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder durch Alkyl mit 1 bis 43 4 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl steht;
    eines der Symbole Rx und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Rx und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R5 und R6 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
    m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht;
    R7 steht für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ; Monocyclo-alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen oder mehrere Substituenten substituiert 60 ist, die gewählt sind aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogen-alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Gruppen der Formel
    50
    55
    R
    65
    -N
    nVI
    worin R' ' und R" ', die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder c) eine Gruppe der Formel -W-(CH2)n-X, worin W für -O-steht, n für 2 steht und X für eine Gruppe der Formel -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
    eines der Symbole Ri und R2 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R3 und R4 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen;
    eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;
    m für 0 steht;
    R7 steht für Alkyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen; Cycloalkyl mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen; unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch Halogen oder Trihalogenmethyl substituiert ist; oder einen ungesättigten fünfatomigen oder sechsatomigen monocyclischen Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus O, S und N gewählt sind;
    A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol — eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  3. 3. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 2, worin R7 für n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Chlor-phenyl, Trifluormethyl-phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Isoxazolyl, Pyridyl oder Pyrazinyl steht.
  4. 4. Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1, worin R für -OH oder -OR' steht, worin R' für Alkyl mit 1 bis 4
    Kohlenstoffatomen steht;
    Rx für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht oder Ri und R2 zusammen eine Oxogruppe bilden;
    R3 für Hydroxyl steht und R4 für Wasserstoff steht oder R3 und R4 beide für Wasserstoff stehen;
    eines der Symbole R5 und R6 für Wasserstoff steht und das andere für Hydroxyl steht;
    m für 0 steht;
    R7 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist;
    3
    662 114
    A für -CH=CH-trans oder -C=C- steht; und das Symbol ™ eine cis-Doppelbindung oder eine Einfachbindung bedeutet;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
  5. 5. Verbindungen der Formell, nach Anspruch 4, worin Afür -CH=CH-trans steht.
  6. 6. Als Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-
    5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-tri-nor-17-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-furyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;_
    5Z,13E,16Z-9a,llct-15R-Trihydroxy-16-fluor-Ì8,19,20-tri-nor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methyl-ester;
    5Z,16Z-9a,lla-15R-Trihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,16-dien-13-insäure und ihr Methylester;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
  7. 7. Als Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-prosta-
    5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-20-methyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-llcc-15R-dihydroxy-16-fluor-20-ethyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-ila-15R-dihydroxy-16-fIuor-18,19,20-trinòr-Ì7-(2'-furyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-thienyl)-prosta-5,13,16-triensäure undihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(3 '-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    13E,16Z-9-Oxo-lla-15R-dihydroxy-16-fhior-18,19,20-tri-nor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
  8. 8. Als Verbindungen der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-
    17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z,13E,16Z-9-Oxo-15S-hydroxy-16-fhior-18,19,20-trinor-17-(2'-pyridyl)-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    5Z, 13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-prosta-5,13,16-triensäure und ihr Methylester;
    13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-17-phenyl-prosta-13,16-diensäure und ihr Methylester;
    und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der freien Säuren.
  9. 9. Als Verbindung der Formel I, nach Anspruch 1: 5Z,13E,16Z-9-Oxo-15R-hydroxy-16-fluor-18,19,20-trinor-
    17-phenyl-prosta-5,13,16-triensäure und die Methylester und pharmazeutisch oder Veterinär unbe-5 denklichen Salze davon.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom 15 einer Verbindung der Formel
    10
    (II)
    COR
    15
    worin
    20 A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    Ra für R, wie es in Anspruch 1 definiert ist, oder eine Gruppe der Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxyl-funktion bedeutet, steht;
    25 eines der Symbole R\und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R't und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder
    30 R'3 und R'4 beide für Wasserstoff stehen oder R'3 und R'4 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
    der Reduktion oder der Grignardreaktion unterwirft und in beliebiger Reihenfolge die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt und gewünschtenfalls die Verbindung der
    35 Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    40
    R" R"
    " ' ' (IV)
    COR
    'A CF=CH (CH2)m-R7
    45
    so worin
    R, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    eines der Symbole R" i und R"2 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht;
    55 eines der Symbole R"3 und R' '4 für Wasserstoff und das andere für Hydroxyl steht oder R"3 und R"4 beide für Wasserstoff stehen;
    eines der Symbole R"5 und R"6 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, 60 Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht;
    oxidiertund die Schutzgruppen entfernt, wobei man entsprechend dem verwendeten Ausgangsmaterial entweder eine Verbindung der Formel I, worin R! und R2 zusammen eine Oxo-65 gruppe bilden, oder eine Verbindung der Formel I, worin R3 und R4zusammen eine Oxogruppe bilden, oder ein Gemisch der genannten Oxidationsprodukte erhält und in diesem Falle das erhaltene Gemisch in die einzelnen Oxidationsprodukte auf-
    662114
    4
    trennt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
  13. 17. Verbindungen der Formel dass man eine Verbindung der Formel
    (V)
    10
    (II)
    COR.
    CF=CH—(CH_) -R,
    Z ni /
    CF=CH-(CH2)II1-R7
    worin eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide Wasserstoff bedeuten oder zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden;
    eines der Symbole R'5 und R'6 für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe und das andere für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht;
    A' fürtrans-CH=CH, -CH2-CH2-, -C^C- oder -CH=CY-steht, worin Y für Chlor, Brom oder Iod steht;
    mit einem Wittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR aufweist, worin R die obige Bedeutung hat, und die gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin das Symbol—für eine cis-Doppelbindung steht, Rx für Hydroxyl steht und R2 für Wasserstoff steht, und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
  14. 13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch
    Veresterungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Hydroxylgruppe nach Anspruch 1 darstellt, überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
  15. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder deren Salzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I), worin R für -OH steht und worin die vorhandenen Hydroxylgruppen frei oder geschützt sein können, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon durch Amidierungsreaktionen, gefolgt von Entfernung der gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen, in eine Verbindung der Formel I, worin R eine Amino- oder substituierte Aminogruppe nach Anspruch 1 darstellt, überführt und gewünschtenfalls die Verbindung der Formel I in ein Salz überführt oder aus einem erhaltenen Salz davon freisetzt.
  16. 15. Verfahrennach einem der Ansprüche 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von Isomeren der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  17. 16. Pharmazeutisches oder veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung der Formel I nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 9 sowie einen pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch oder Veterinär unbedenkliches Verdünnungsmittel enthält.
    worin
    A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    Ra für R, wie in Anspruch 1 definiert, oder eine Gruppe der 15 Formel -OQ, worin Q eine Schutzgruppe für die Carboxylfunk-tion bedeutet, steht;
    eines der Symbole R'i und R'2 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'i und R'2 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden; und 20 eines der Symbole R'3 und R'4 für Wasserstoff steht und das andere für eine freie oder geschützte Hydroxylgruppe steht oder R'3 und R'4 beide für Wasserstoff stehen oder R'3 und R'4 zusammen eine geschützte Oxogruppe bilden, als Ausgangsstoffe im Verfahren nach Anspruch 10. 25 18. Verbindungen der Formel
    •s Ht D'*
    A A
    30
    35
    (IV
    R3 V"
    4 / \
    rytt< X p"
    R 5 K 6
    worin
    R, A, m und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben;
    40 mindestens eines der Symbole R"'x, R'"2, R'"3undR'"4für eine freie Hydroxylgruppe steht und die restlichen der Symbole R" '1; R" '2, R" '3 und R' ' \ die in Anspruch 11 für R"j, R"2, R"3 bzw. R' '4 angegebenen Bedeutungen haben mit der Ausnahme, dass sie nicht Oxo darstellen; und eines der Symbole R"5 und R" « für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht und das andere für eine geschützte Hydroxylgruppe steht, als Ausgangsstoffe im Verfahren nach Anspruch 11.
    50
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