CH656877A5 - Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue optisch aktive oder racemische Prostaglandinderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung, auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die die neuen Verbindungen enthalten, und auf eine Verwen-5 dung dieser Verbindungen. Die Erfindung stellt optisch aktive oder racemische Prostaglandinderivate der Formel:
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15
(I)
worin Z' eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet, eines der Symbole R4" und R5" für Wasserstoff steht und das andere für eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und R, R6, R7, m und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur über 40 C zu einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel:
20
worin
R für eine Gruppe der Formel:
30
(VIII)
worin Z', R, R4", R5", R6, R7, m und R§ die obigen Bedeutungen haben, oxidiert und die Schutzgruppen der Verbindung der Formel VIII entfernt, wobei eine Verbindung der Formel I,
worin das Symbol eine Doppelbindung darstellt,Rj für Wasserstoff steht, R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R4, R5, R6, R7, m und R8 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt.
11. Pharmazeutisches und veterinäres Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch bzw. Veterinär unbedenkliches Salz davon enthält.
12. Verwendung von Verbindungen oder pharmazeutisch unbedenklichen Salzen davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Mittels zur Einleitung der Wehen oder zum Austreiben eines toten Fötus bei schwangeren Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren, zur Regelung der Fruchtbarkeit bei Frauen und weiblichen Tieren, zur Verringerung oder Verhinderung der Bildung von Magen-Darm-Geschwüren, zur Beschleunigung des Heilungsprozesses von im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Geschwüren oder zur Verringerung der unerwünschten Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt, die von der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhibitoren der Prostaglandin-synthese herrühren.
55
60
65
-N:
V"
25
35
steht, worin R' und R", die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, oder R eine Gruppe der Formel:
-Y-(CH2)n-Z
darstellt, worin Y für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z entweder für eine Gruppe der Formel:
40
-Ni
V"
steht, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben, oder für eine Gruppe der Formel-OR"' steht, worin R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Ring bedeutet,
das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, wobei, falls das Symbol eine
Doppelbindung darstellt, R] für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden und, falls das Symbol eine Einfachbindung darstellt, Rj für Hydroxyl steht,
R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für 0,1,2 oder 3 steht und R8 für a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
b) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist,
c) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen
656 877 8
oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind Die Alkyl-, Alkoxy- und Trihalogenalkylgruppen können aus a') Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, b') Alkoxy mit 1 verzweigte oder unverzweigte Ketten sein, bis 6 Kohlenstoffatomen, c') Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Koh- Der Ausdruck «aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Kohlen-lenstoffatomen, d ) Halogen, e ) Gruppen der Formel. stoffatomen» bezieht sich auf Gruppen, die von Carbonsäu-
5 ren abgeleitet sind, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, / 9 Valeryl und Isovaleryl.
\ Ein Halogenatom ist vorzugsweise Fluor, Chlor oder
10 Brom.
worin R9 und Rl0, die gleiche oder verschiedene Bedeutung Wenn R und/oder R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen haben, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 10 darste len, hande t es sich vorzugsweise um Methyl, Äthyl, bis 6 Kohlenstoffatomen oder aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Propyl oder Butyl.
Kohlenstoffatomen stehen, f') Phenyl, das unsubstituiert oder WennR und/oderemes der Symbole R und R oderbeide durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 Heterocydyl bedeuten, ist der heterocyclische Ring vorzugs-bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substi- weise aus Pyrrolyl. Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazmyl, tuiert ist, und g') Phenoxy, das unsubstituiert oder durch ei- Imidazohnyl, Imidazohdmyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piper-nen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 azmyl und Morphohnyl gewählt. Eine Arylgruppe ist vor-Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert zugsweise Phenyl.
ist oder WennR undR zusammen mit dem Stickstoffatom, an d) einen heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, ist durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, 20 dieser vorzugsweise Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazo-Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 W gridino, Piperazinyl, Morpholino oder Pyrazo-bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato- lidinyl.
men, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, steht, Wenn R', R" und R'" einzeln heterocyclische Gruppen wobei R8 nur Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten „ darstellen, können sie auch Pipendmo oder Morpholino sein.
kann, wenn R eine Gruppe der Formel: Wenn R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, ist es vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl.
ß. Wenn R'" einen Cycloalkylring darstellt, istes vorzugsweise
-N^ ein Monocycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, vor-
Nr zugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
30 Wenn R3 für Acyloxy steht, ist es vorzugsweise eine Ben-
,,,, -r./ JT.//J- i_- r> j . , , j zoyloxygruppe oder eine Alkanoyloxgruppe mit 2 bis 6 Koh-bedeutet, worin R und R die obigen Bedeutungen haben und j Jstof^to^n, Z.B. Acetoxy oder Propionyloxy.
die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze da- Wenn Rß und/oder R? Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
vonzur Vertugung. ,, , men darstellen, sind sie vorzugsweise Methyl oder Äthyl.
Die erfindungsgemassen Verbindungen und ihre Salze ha- 35 Wenn R für Alkyl mit j bis 4 Kohlenstoffatomen steht, ben den Vorteil, dass sie starker wirksam sind, insbesondere igt eg vorzu ise Methyl Äthyl oder Propyl.
wenn sie parenteral verabreicht werden und auch eine langer Wenn dnen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffato-
andauernde Aktivität haben insbesondere wenn sie oral ver- der unsubstituiert oder wie oben unter b) beschrieben abreicht werden, a s verwandte Verbindungen, die aus dem substituiert ist, handelt es sich vorzUgSweise um Cyclopentyl, Stande der Technik bekannt sind insbesondere diejenigen 40 Cydohexy! oder Cycloheptyl.
îf yS-P/ Nr- 3 935 254 Und der Wenn R8 einen Phenylring darstellt, der unsubstituiert
GB-B-2 009 145 offenbart sind. oder wie oben unter c) beschrieben substituiert ist, ist der
Die oben fur die erfindungsgemassen Verbindungen an- Ri v sweise durch einen oder mehrere Substituenten gegebene Formel umfasst alle möglichen Isomeren, msbeson- substituiert> die aus Methyl Methoxy, Trifluormethyl, Fluor, dere Stereoisomere sowie ihre Gemische z.B. Gemische von 45 ^ Jod und Gr der Formd.
Epimeren. Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist eine cis-Doppelbindung. In den Formeln dieser Patentschrift zeigen gestrichelte Linien (III 1111111 ) an, dass die Substituenten in /R9 der a-Konfiguration vorliegen, d.h. unterhalb der Ebene des
Ringes oder einer Seitenkette. Keile (-^**) zeigen an, dass 50 Rio die Substituenten in der ß-Konfiguration vorliegen, d.h. oberhalb der Ebene des Rings oder einer Seitenkette. Gewellte Li- . „ , n ,4- u- DJ* . ,
• /sì • j j- r* worin R9 und R10 die obigen Bedeutungen haben, gewählt men (< ) zeigen an, dass die Gruppen, wenn das Kohlenstoll- . , v 1U b b 0
atom, an das sie gebunden sind, asymmetrisch ist, sowohl in sin _ . n, .. , .u , , , .
der a- oder ß-Konfiguration als auch in der a,ß-Konfigura- 55 ^ We™ Rsemen Phenylring darstellt, der durch eine tion vorliegen können, d.h. als ein Gemisch der beiden Epi- ruppe er orme .
meren. Beispielsweise kann die Hydroxylgruppe, die an das
Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebunden ist, vorliegen in /R9
der a-Konfiguration, der ß-Konfiguration und der a,ß-Konfi- -N^
guration, d.h. als ein Gemisch von 15a- und 15ß-Epimeren. 60 Rio Wenn das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung zwei verschiedene Substituenten hat, können diese in der gleichen Weise i_ j t_ , , ^ „ j n 16a-, 16ß- und 16a,ß-Substituenten sein, d.h. als ein Gemisch «ubs ituiert ist, wird es besonders bevorzugt dass R, nd RI0, derbeiden 16a-und 16ß-Diastereomeren vorliegen. Jegleicheoder verschiedene Bedeutunghaben jewe.ls fur
Die Svmbole (S) und (R) jedes chiralen Zentrums werden « Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen entsprechend der Sequenzregel zugeschrieben, wobei die Li- odfr, ^ ^ und ^ Wasserstoff oder Alkyl ganden in der Reihenfolge der abnehmenden Ordnungszahl "f . bl,s 6 Koh enstoffaton^en steht und das andere fur ali-
angeordnet werden phatisches Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
9
656 877
Wenn R8 einen heterocyclischen Ring bedeutet, der unsubstituiert oder wie oben unter d) beschrieben substituiert ist, kann es entweder ein monocyclischer heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring sein und enthält mindestens ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist.
Beispiele von bevorzugten monocyclischen heterocyclischen Resten sind Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Py-rolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Py-rimidinyl und Pyridazinyl. Beispiele von bevorzugten bicy-clischen heterocyclischen Resten sind 2-Oxabicyclo- [3,3,0]-octyl, 2-Oxabicyclo- [3,4,0] -nonyl, 2-Thiabicyclo-[3,3,0] -oc-tyl, 2-Thiabicyclo-[3,4,0]-nonyl und deren ungesättigte Analoge.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:
-N'
\r"
zinylring, wobei jeder Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist, steht,
5 und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
Noch stärker bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:
10
-Y-(CH2)n-Z
steht, worin Y für -O- steht, n für 1,2 oder 3 steht und Z entweder eine Gruppe der Formel:
15
20
,R'
-NC
R"
steht, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben,
das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R) für
Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R, für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor darstellen,
m die obige Bedeutung hat und
R8 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel
-Y-(CH2)n-Z
steht, worin Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben,
das Symbol eine Einfachbindung darstellt, Rj für
Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R| für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für 0,1 oder 2 steht und
R8 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, wobei jeder der Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus den oben unter a') bis g') aufgeführten Bedeutungen gewählt sind, substituiert ist, oder einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyra-
bedeutet, worin R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Imidazolinyl-, Imidazolidi-nyl-, Pyrazolinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholi-norest bilden, oder Z eine Gruppe der Formel -OR'" darstellt, 25 worin R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R, für
Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung dar-
30 stellt, R] für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung ha-35 ben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für 0,1 oder 2 steht und
R8 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest steht, wobei 40 alle Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert sind, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenk-45 liehen Salze davon.
Wie oben angegeben, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen der Formel I. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze mit anorganischen 50 Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren,
z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure oder Salicyl-55 säure, oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B.Methansulfon-säure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylsulfonsäure.
Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind die folgenden:
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost-5-60 en-13- insäure-2- äthoxy-äthylester.
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor- ^cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-äthoxy-äthylester; es 5c-9a,lla,15 (R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-20-nor-19-cy-clohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester;
656 877
10
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-19,20 -dinor-18-cyclopentyl- 17-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure -2-morpholino-äthyl-
prost -5-en-14-insäure -2-äthoxy-äthylester; ester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18- 5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20 -tetranor -16-cyclo-
cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18- 5 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-
cyclohexyl-prost-5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthylester; pentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -1-7-cyclohexyl- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-
prost-5-en- 13-insäure-2-äthoxy-äthylester; nor -16-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl- äthylester;
prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester; 10 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-
5c-9a, 11 a, 15 (R)- Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- tranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-
17-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
17-cyclohexyl-prost-5-en -13-insäure-2-äthoxy-äthylester; 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en -13-insäure- 2-mor-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor- 15 pholino-äthylester;
17-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor- 16-methyl-
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-mor-
17-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; pholino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20- tetranor-16-cyclo- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-
hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; 2o 18,19,20 -trinor- 17-cyclohexyl-prost -5-en-13- insäure-2-
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo- morpholino-äthylester;
pentyl-prost-5-en -13-insäure-2-äthoxy-äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra- en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
nor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthyl- 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclopentyl-prost -5-
ester; 25 en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20- te- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cyclo-
tranor-16-cyclohexyl-prost -5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthyl- hexyl-prost -5-en-13- insäure-2-piperidino-äthylester;
ester; 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cy-
5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl- clohexyl-prost-5- en-13-insäure -2-piperidino-äthylester; 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-ätho- 30 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20 -dinor-18-cyclohexyl-
xy-äthylester; prost -5-en-13-insäure-2- piperidino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl- 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-18,19,20 -trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-ätho- prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester;
xy-äthylester; 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl- 35 cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure -2-piperidino-äthylester; 18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure -2-ätho- 5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-
xy-äthylester; cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
, „„ , , , 5c-9a,IIa, 15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost- prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5-en-13-msäure-2-morpholino-athylester; 40 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-
5c-9a, 1 la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl- prost-5- prost-5- en-13-insäure-2- piperidino-äthylester;
en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; 5c-9a,lla,15(R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo- j 7_CyCi0hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
hexyl -prost-5-en-13-insäure -2-morpholmo-athylester; 5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor- 9-cyclo- 45 17_CyCi0hexyl-prost-5-en-13- insäure-2-piperidino-äthylester;
hexyl- prost-5-en-13- msäure-2-morphohno-athylester ; 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16 (S)-fluor-18,19,20-trinor-
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl- 17-cyclopentyl-prost -5-en-13- insäure-2- piperidino-äthyl-
prost -5-en-13-insäure -2-morpholmo-athylester; ester
5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl- 5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor-
prost-5-en-13- msäure-2-morpholmo-athylester; so 17-cyclopentyl-prost-5-en -13-insäure-2-piperidino-äthyl-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dmor -18- ester-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18- 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-
cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl- 55 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-
prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; pentyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20 -trinor-17-cyclopentyl- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-
prost -5-en-13-insäure- 2-morpholino-äthylester; nor -16-cyclohexyl-prost-5-en-13- insäure-2-piperidino-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- äthylester;
17-cyclohexyl-prost-5-en -13-insäure -2-morpholino-äthyl- 60 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-
ester; tranor -16-cyclohexyl-prost-5-en -13-insäure-2- piperidino-
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- äthylester;
17-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure -2-morpholino-äthyl- 5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
ester; 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en -13-insäure-2- pipe-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- 65 ridino-äthylester;
17-cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure -2-morpholino-äthyl- 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
ester; 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13- insäure-2-pipe-
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- ridino-äthylester;
11
656 877
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure-2- pipe-
ridino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl- prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19- cy-clohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,l 5 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; 5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a, 1 la, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclopen-tyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester*
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor-17-cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dime-thylamino) -äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-nor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-di-methylamino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester; »
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20- trinor- 17cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclohexyl-prost-
5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclopentyl-
prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cy-
clohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-
cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-5 prost-5-en -13-insäure-2-äthoxy-äthy lester;
5c-9-Oxo-l la-15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthyl-io ester;
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclohe-xyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclo-pentyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; 15 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthyl-20 ester;
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en -13- inxäure-2-äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-25 nor -17- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-30 cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-35 tetranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
40 5c-9-Oxo-lla, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; und
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-45 äthoxy-äthylester;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester.
Die Verbindungen der Formel I werden erflndungsgemäss 50 mittels Verfahren hergestellt, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man a) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
65 oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin Rj' für Wasserstoff steht und R2 und R3' zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol eine Doppelbindung darstellt,
oder R]' für Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein
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12
ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht, R2 für Wasserstoff steht und R3' für Hydroxyl, Acyloxy oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht oder R2 und R3' zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol eine Einfachbindung darstellt, eines der Symbole R4' und R5' für Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
H-R
(IH)
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
worin R, Z", R4', R5', R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, und dann die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R3 , für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht, R] für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und
R, R4, R5, R6, R7, m und Rs die obigen Bedeutungen haben, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen k während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt, oder c) eine Verbindung der Formel:
15
(IV)
*C:C-C C-(CH2)m-R8
R' c R>7
20
25
H',
K,
-C ^"(CH2)m"RË
(V)
R'c
R_
erhalten wird, worin R, R3', R2, R/, R4', r5', Re„ R?> m, R8 und das Symbol die obigen Bedeutungen haben, und dann allenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppen entfernt, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in 30 freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt, oder b) eine Verbindung der Formel:
35
in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für L
I
-C s C- oder- CH=C- steht und L für Brom, Chlor oder Jod steht, Z" Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet und R4', R5\ R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, mit einem Wittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR enthält, worin R die obige Bedeutung hat, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
40
(V)
in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für L
-C=C- oder -CH=C- steht und L für Brom, Chlor oder Jod steht, Z" Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet und R4', R5', R5 R7, m und Rs die obigen Bedeutungen haben, mit einem Wittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel-(CH2)4-COR enthält, worin R die obige Bedeutung hat, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
f'H ^6 (VI>
CîC-C C-(CHo) -RQ
i I 2 ra
RI R-7
50
55
60
R 11, R/;
CsC-C C-(CH2)ra-Ra
(VI)
worin R, Z , R4', R5', R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, bei der die 11- und 15-Hydroxylgrup-pen in geschützter Form vorliegen, diese Verbindungen zu einem 9a-Acyloxyderivat verestert und dann die Schutzgruppen in der 11- und 15-Stellung entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R3 für Acyloxy steht, R2 für Wasserstoff steht, R, für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und R, R4, Rs, R6, R7,
m und R8 die obigen Bedeutungen haben, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt, oder d) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
13
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(vii)
> csc-c c-(chp) -ro worin Z' eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebundene Schutzgruppe darstellt, eines der Symbole R4" und R5" für W asserstoff steht und das andere für eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebundene Schutzgruppe steht und R, R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur zwischen 25 und 40 °C zu einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel:
(viii)
worin Z', R, R4", R5", R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, oxydiert und die Schutzgruppen in der Verbindung der Formel VIII entfernt, wobei eine Verbindung der Formel
I erhalten wird, worin das Symbol eine Doppelbin-
5 dung bedeutet, Rj für Wasserstoff steht, R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R4, R5, R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung 10 gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt.
Eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring oder die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe, d.h. eine 15 Äthergruppe, sollte unter milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, leicht in eine Hydroxylgruppe überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyl-äther. Die bevorzugten Gruppen entsprechen den folgenden Formeln:
(CH3)3SiO-
O-Alk worin Z', R, R4", R5", R6, R7, mund R8 die obigen Bedeutungen haben, oxydiert und die Schutzgruppen in der Verbindung der Formel VIII entfernt, wobei eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin das Symbol eine Einfachbindung darstellt, Rj für Hydroxyl steht, R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R4, R5, R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt, oder e) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
-0-
O-Alk
CH,
I ?
,(CH3)3-Si-0- 3 CH,
h z f" .
-C C-(CH2)m-R8
(vii)
Y
worin Z' eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebundene Schutzgruppe darstellt, eines der Symbole R4" und R5" für Wasserstoff steht und dass andere für eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebundene Schutz- ' grappe steht und R, R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur über 40 °C zu einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel:
Rc fk
CïC-C C- ( CH, ) -Rn
^ ^ 2 m 0
worin T für -O- oder -CH2- steht und Alk eine Niederalkyl-35 grappe bedeutet.
Eine Aminoschutzgruppe kann z.B. eine Schutzgruppe sein, die gewöhnlich in der Peptidchemie verwendet wird. Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Formyl, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches Acyl mit 2 bis 6 Koh-40 lenstoffatomen, vorzugsweise Chloracetyl, Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitro-benzyloxy-carbonyl oder Trityl.
Auch die Aminoschutzgruppen werden am Ende der Reaktion dann entfernt, gewöhnlich in bekannter Weise. Wenn 45 die Aminoschutzgruppe z.B. die Monochloracetylgruppe ist, kann sie durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden. Die Formylgrappe und die Trifluoracetylgruppe können durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol entfernt werden und die Tritylgruppe durch Behandlung 50 mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure.
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel II kann z.B. ein Acylhalogenid, ein Azid, ein reaktionsfähiger Ester oder ein Salz sein, wie ein mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder einer organischen Base gebildetes Salz. 55 Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel II oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und einer Verbindung der Formel III kann entweder bei Raumtemperatur oder unter Kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, so Methylenchlorid oder Dimethylformamid, gewünschtenfalls in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbi-carbonat oder Natriumcarbonat, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, wie eines Anionenaustauscherharzes, ausgeführt werden.
r
(viii)
65
5-
r_
Wenn eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, kann die Reaktion zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B.
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14
eines Carbodiimides, eines Carbonyldiimidazols und dergleichen, ausgeführt werden.
Insbesondere kann die Reaktion zwischen einer Säure der Formel II und einer Verbindung der Formel III, worin R für eine Gruppe der Formel -Y-(CH2)n-Z steht, d.h. einer Verbindung der Formel H-Y-(CH2)„-Z, worin Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines geeigneten Wasserabspaltungsmittels ausgeführt werden, das, wie oben angegeben, ein Carbodiimid sein kann, insbesondere ein solches der Formel RIV-N=C-N-Rv, worin RIV und Rv, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, z.B. Äthyl, 3-Dimethyl-aminopropyl, Isopropyl oder Cyclohexyl. Diese Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, das z.B. aus Methylenchlorid, Chloroform, Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dime-thylformamid, Benzol, Toluol oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie Pentan oder Hexan, gewählt ist, und ge-wünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acylierungska-talysators, z.B. Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin (DMAP), ausgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt zweckmässig in zwei Stufen, wobei die erste Stufe die Herstellung des substituierten Isoharnstoffderivates der Formel:
RIV-NH-C=N-Rv (IX)
Y-(CH2)n-Z
worin RIV, Rv, Y, n und Z die obigen Bedeutungen haben, ist und die zweite Stufe die Umsetzung dieser Verbindung mit einer geeigneten Prostansäure der Formel II ist.
Die Reaktion zwischen einem Alkylester einer Säure der Formel II und Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:
worin R' und R" beide Wasserstoff sind, bedeutet, kann mit gasförmigem Ammoniak in einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, ausgeführt werden; wenn der gleiche Alkylester mit einem geeigneten Amin der Formel III umgesetzt wird, kann die Reaktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Methanol, Äthanol, Di-äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur ausgeführt werden.
Die Reaktion zwischen einem Acylhalogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure der Formel II und einem Amin der Formel III kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base, z.B. Natriumbicarbonat oder Na-triumcarbonat, als Säureakzeptor ausgeführt werden.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -C=C- oder -CH=CL- steht, worin L Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittigreaktion unter Verwendung von ca. 1 bis 4 Mol, vorzugsweise 2 Mol, Wittigreagens pro Mol Lactol ausgeführt werden, und die Reaktion kann in Abhängigkeit von der Temperatur, der Konzentration des reagierenden Gemisches und dem verwendeten Wittigreagens ca. 10 oder 20 Minuten bis mehrere Stunden lang dauern.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für-CH=CL-steht, worin L Chlor bedeutet, ist es erforderlich, wenn man z.B. 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol verwendet, die Reaktionsdauer bis auf 10 Stunden zu verlängern oder, falls man eine kürzere Reaktionsdauer anzuwenden wünscht, ist es erforderlich, einen grossen Überschuss an Wittigreagens anzuwenden, nämlich mindestens 5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol bei Reaktionsdauern von ca. 30 Minuten. Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL- steht, ist L daher vorzugsweise Brom oder Jod.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL-steht, worin L Brom, Chlor oder Jod bedeutet, kann das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Wasserstoffatom entweder in der trans-Stellung vorliegen, d.h. es handelt sich um geometrische trans-Isomere, oder es kann in der cis-Stellung vorliegen, d.h. es handelt sich um geometrische cis-Isomere. Vorzugsweise ist das Wasserstoffatom in der trans-Stellung. Die Wittigreaktion kann unter Anwendung der Bedingungen erfolgen, die gewöhnlich für diese Art von Reaktionen angewandt werden, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphos-phorsäureamid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen von ca. 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.
Der Ausdruck «Wittigreagens» umfasst Verbindungen der Formel
(Q)3P©-(CH2)4-COR Hai0
worin Q Aryl, z.B. Phenyl, oder Alkyl, z.B. Äthyl, bedeutet; Hai bedeutet Halogen, z.B. Brom oder Chlor, und R hat die obigen Bedeutungen. Die Herstellung von Wittigreagentien wird im einzelnen von Tripett, Quart. Rev. (1963) XVII, No 4,406 diskutiert.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL-steht, worin L die obigen Bedeutungen hat, so findet die De-hydrohalogenierung während der Reaktion mit dem Wittigreagens ebenso leicht statt, wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das an das Kohlenstoffatom in der 14-Stellung gebundene Halogenatom trans-ständig sind, wie wenn sie cis-ständig sind.
Die Veresterung der 9a-Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel VI unter Bildung des entsprechenden 9a-Acyloxyderivates kann in herkömmlicher Weise ausgeführt werden, z.B. durch Behandlung mit einem Anhydrid oder einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base.
Die Oxydation der 9a-Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel VII unter Bildung des entsprechenden 9-Oxoderivates kann z.B. mit Jones-Reagens (G.I. Poos et al, Am. Soc. 75,422,1953) oder Moffat-Reagens (Am. Soc. 87, 5661,1965) ausgeführt werden.
Die Entfernung der Schutzgruppen, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring bzw. an die Kette gebunden sind, kann erforderlichenfalls unter den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, z.B. mit einer Mono- oder Poly-carbonsäure, beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, das z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimetho-xyäthan oder ein niederer aliphatischer Alkohol oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel sein kann, oder mit einer Sulfon-säure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. in Methanol oder in Äthanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäureharz ausgeführt werden. Z.B. wird eine 0,1- bis 0,25-normale Lösung einer Polycarbonsäure, wie Oxalsäure oder Zitronensäure, in Wasser in Gegenwart eines geeigneten niedrigsiedenden Colö-sungsmittels, das mit Wasser mischbar ist und am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.
Wie weiter oben diskutiert, kann die Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel VIII je nach
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den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I liefern, worin das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R| für Hydroxyl steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder sie kann eine Verbindung der Formel I liefern, worin das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R2 für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden.
Die zuerst genannte Verbindung wird als einziges Reaktionsprodukt hergestellt, indem man die Reaktion zwischen 25 und 40 C ausführt, während bei höheren Temperaturen, z.B. während mehreren Stunden bei Rückflusstemperatur, nur die zweite Verbindung erhalten wird.
Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in eine freie Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren können mittels herkömmlicher Methoden ausgeführt werden. Z.B. kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren, z.B. eis- und trans-Isomeren, durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II und V sind bereits bekannt (z.B. sind einige von ihnen in der GB-PS Nr. 1 483 880 und Nr. 1 583 263 beschrieben) oder können mittels bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden. Z.B. kann das Lactol der Formel V, worin M für -C=C-steht, durch Dehydrohalogenierung eines Lactols der Formel V, worin M für -CH = CL- steht, worin L Halogen bedeutet, hergestellt werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus Dimethyl-sulfoxyd, Dimethylformamid und Hexamethylphosphorsäu-reamid gewählt ist, durch Behandlung mit einer Base, die vorzugsweise aus Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallamiden und dem CH3S02-CH2e-Anion gewählt ist, ausgeführt werden.
Auch die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können mittels bekannter Verfahren aus bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Von den oben beschriebenen Reaktionszwischenprodukten sind die Verbindungen der Formel IV neu.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar in der Therapie beim Menschen und in der Veterinärmedizin bei allen Krankheiten, bei denen natürliche Prostaglandine erforderlich sind, haben aber den Vorteil einer besseren Beständigkeit gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase, das bekanntlich die natürlichen Prostaglandine schnell inaktiviert. Ausserdem zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen, z.B. 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester und 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester, bei oraler Verabreichung einer länger dauernde Aktivität als die Säure- oder Alkyl-ester-Stammderivate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben nicht nur eine länger dauernde Aktivität, wenn sie oral verabreicht werden, sondern zeigen auch eine länger dauernde und grössere Aktivität als die natürlichen Prostaglandine, auch wenn sie parenteral, z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, vaginal oder durch Inhalierung verabreicht werden. Dieser Unterschied ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sowohl gegen metabolische Inaktivierungen resistenter sind als auch durch die Epithelgewebe wirksamer resorbiert werden als die entsprechenden Säureanaloge.
Was die mit ihrer verringerten Polarität und verbesserten Hydrophilizität zusammenhängende verbesserte Resorption angeht, so unterliegen die erfindungsgemässen Verbindungen einer anfänglichen schnellen Verteilung im Gewebe und werden dann langsam wieder in das Blut zurück freigesetzt, wo sie zu freien Säuren hydrolysiert werden, wodurch höhere Blutspiegel von aktiven Prostanoiden erhalten werden. In vi-5 tro-Versuche bestätigen die extrem schnelle plasmatische Hydrolyse der erfindungsgemässen Ester- und Amidderivate zu den entsprechenden Säurederivaten.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen hat sich als ziemlich vernachlässigbar erwiesen, und daher kön-10 nen sie sowohl in der Therapie als auch in der Veterinärmedizin gefahrlos verwendet werden. Die Bewertung der Toxizität (als orientierende akute Toxizität, d.h. LD50) wurde z.B. fol-gendermassen ausgeführt: Neun Stunden ohne Futter gelassene Mäuse wurden oral mit einer einzigen Verabreichung 1S von zunehmenden Dosen behandelt, dann in Käfigen untergebracht und normal gefüttert; die LD50 wurde am siebten Tag nach der Behandlung bestimmt. Z.B. wurde gefunden, dass die LD50 der Verbindung 5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl-20 ester grösser als 3 g/kg Körpergewicht war.
Wie bereits festgestellt, können die erfindungsgemässen Verbindungen für die gleichen Anwendungen benützt werden, für die natürliche Prostaglandine erforderlich sind. Z.B. zeigen diese Verbindungen und insbesondere die 9a-Hydroxy-25 derivate wehenanregende Wirkung, das heisst, dass sie anstelle von Oxytocin zur Einleitung der Wehen oder zur Austreibung eines toten Fötus bei schwangeren Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren verwendet werden können. Für diesen Zweck können die Verbindungen entweder durch in-30 travenöse Infusion in einer Dosis von annähernd 0,01 bis 0,05 ng/kg/min bis zum Ende der Wehen oder per os in einer einzigen oder mehreren Dosen von ca. 0,05 bis ca. 5 mg pro Dosis verabreicht werden.
Ferner haben die erfindungsgemässen Verbindungen, ins-35 besondere die 9a-Hydroxyderivate, auch luteolytische Aktivität und sind, besonders wenn sie parenteral verabreicht werden, wirksamer als die oben erwähnten wohlbekannten verwandten Verbindungen. Z.B. ist die luteolytische Aktivität der Verbindung 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor 40 -17-cyclohexyl-prost-5-en- 13-insäure-2-äthoxy-äthylester, ausgedrückt als ED50-Wert und bewertet beim Hamster nach subkutaner Injektion [gemäss A.B. Labhsetwar, Nature 230, 528 (1971)], wie gefunden wurde, 5 jxg/kg, während der ED50-Wert für die wohlbekannte Verbindung 5c-9a,l la,15 (S) -Tri-45 hydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäu-re-methylester unter den gleichen Versuchsbedingungen zu 9 ng/kg bestimmt wurde. Die erfindungsgemässen Verbindungen können daher für die Regelung der Fruchtbarkeit verwendet werden, wobei sie den Vorteil einer beträchtlich verso ringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskulatur haben; somit fehlen die Nebenwirkungen von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und Durchfall.
Eine weitere nützliche pharmakologische Eigenschaft der erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere der 9-Oxo-55 derivate, ist ihre antihelkogene Aktivität. In der Tat sind sie brauchbar zur Verringerung und Bekämpfung der übermässigen Magensekretion bei Menschen und Säugetieren und verringern oder verhindern somit die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren und beschleunigen den Heilungsprozess von Ge-60 schwüren, die schon im Magen-Darm-Trakt vorhanden sein könnten. In diesem Zusammenhang sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch brauchbar für die Verringerung der unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen, die von der systemischen Verabreichung von antiinflammatori-65 sehen Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet werden. Bei diesen Anwendungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise auf ora-
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lem Wege in einer einfachen oder in mehreren Dosen verabreicht, wobei die Dosis für Erwachsene von ca. 0,1 bis ca. 50 ng/kg Körpergewicht variiert.
Bei allen obigen Anwendungen hängt die genaue Behandlungsdosis von der Krankheitsgeschichte des Patienten, der behandelt wird, ab, und die spezifische Behandlungsdosis entsprechend den oben gegebenen Richtlinien ist dem Ermessen des Therapeuten überlassen.
Die Verbindungen der Formel IV haben die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die Verbindungen der Formel I und können an Menschen oder Tieren für die gleichen therapeutischen Zwecke bei den gleichen Dosierungen und auf den gleichen Verabreichungs wegen verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Zum Beispiel können die festen oralen Formen zusammen mit der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Cellulose, Maisstärke oder Kartoffelstärke, Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyäthy-lenglycole, Bindemittel, z.B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvi-nylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Al-ginate oder Natriumstärkeglycolat, aufschäumende Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate, und allgemein nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Überziehen mit Zucker oder Filmbeschich-tungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen sein.
Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetes-Patienten verabreicht werden soll, als Träger nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabilisierbar sind, z.B.
Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat, Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylal-kohol enthalten.
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Äthyl-oleat, Glycole, z.B. Propylenglycol, und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten, oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter, Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven Polyoxyäthylen-sorbitanfettsäureester oder Lecithin, enthalten.
Wie oben angegeben, ist eine weitere Art der Verabreichung das Inhalieren. Für diesen Zweck geeignete Präparate können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, des Natriumsalzes, in Wasser sein, die mitHilfe eines herkömmlichen Zerstäubers verabreicht werden kann. Die Präparate können aber auch eine
Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffes in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluor-methan oder Dichlortetrafluoräthan, enthalten, die aus einem Druckbehälter,, d.h. einer Aerosolpackung, verabreicht wer-5 den kann. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Äthanol, Dipropylenglycol oder Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzugeben, um das Arzneimittel in dem Treibmittelmedium zu suspendie-10 ren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige solche Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, wie nichtionogene oberflächenaktive Mittel, z.B. Lecithin.
Andere geeignete pharmazeutische Formen können z.B. 15 Pulver sein. Die Pulver können mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparates verabreicht werden, und in diesem Falle können die Wirkstoffpulver mit feiner Partikelgrösse mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläu-20 tert, soll aber nicht auf sie beschränkt sein.
Die Abkürzungen THP, DMSO, THF und EtOH bedeuten Tetrahydropyranyl, Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran bzw. Äthylalkohol.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, und 25 die Messungen der optischen Drehung beziehen sich auf 20 °C und eine Konzentration von 1 Gew.-% der Verbindung in dem speziellen Lösungsmittel.
Beispiel 1
30 Eine Lösung von 5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S)-fluor-20-methyl-prost -5- en-13-insäure-methylester (0,5 g) in 10 ml Methylalkohol wurde mit einem Eisbad gekühlt; man Hess trockenes Ammoniak in die Lösung perlen, bis sie gesättigt war. Das Reaktionsgefäss wurde verschlossen und 24 35 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten; dann wurde das Ammoniak mit Stickstoff abgetrieben und der Alkohol entfernt. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat als Eluie-rungsmittel gereinigt, wobei 0,45 g reines 5c-9a,l la, 15 (R)-40 Trihydroxy-16(S)-fluor-20-methyl-prost-5-en-l3-insäure-amid aufgefangen wurden:
[<x]D = + 15,5; [a]365 = + 60,7 (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
45 5c-9a,lla,15 (S)-Trihydroxy-16 (R)-fluor-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure-amid; [a]D = +29,6 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure-amid; [a]D = +20,8 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-methyl-prost-50 5-en-13-insäure-amid; [a]D = +22,7 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-methyl-prost-5-en-13-insäure-amid; [a]D = +21,2 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-2-methyl-prost -5-en-13-insäure-amid; [a]D = +32,1 ss 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-7,18,19,20- tetranor-prost -5-en-l 3-insäure-amid; [a]D = +21 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16,20-dimethyl-prost-5-en-l 3-insäure-amid; [a]D = +28,2 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-60 17,18,19,20 -tetranor-prost-5-en -13-insäure-amid; [a]D = +30,6
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16,20-dimethyl-prost-5-en-l 3-insäure-amid; [a]D = +31,3 und 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-20-65 äthyl-prost -5-en-l 3-insäure-amid; [a]D = +36.
Beispiel 2
Eine Lösung von 1,162 g Kalium-tert.-butylat in 10 ml
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trockenem Dimethylsulfoxyd wurde unter trockenem Stickstoff gerührt, und 4,3 gTriphenylphosphoniumpentansäure -2-piperidino-äthylester-bromid wurden zugesetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches mit Hilfe eines Wasserbades unter 30 C gehalten; dann wurde eine Lösung von 0,830 g 3a,5a-Dihydroxy-2ß-[2-brom-3 (S)-hydroxy-5-cyclohexyl-pent-trans-l-enyl] -la-cyclopentan-acetaldehyd -Y-lactol-bis-tetrahydropyranyl-äther in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Reaktion war in ca. 30 Minuten beendet, und das Gemisch wurde mit Wasser abgeschreckt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 als Eluierungs-mittel gereinigt, wobei 0,810 g reiner 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19, 20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäu-re-2- piperidino-äthylester-11,15- bis-tetrahydropyranyl-äther erhalten wurden: [a]D = +61,7 (C= 1, EtOH).
Ausgehend von geeigneten Triphenylphosphoniumderi-vaten und Bis-tetrahydropyranyl-äther-lactolen wurden die 2-Äthoxy-äthylester -11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther, die 2-Piperidino-äthylester -11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther, die 2-Morpholino-äthylester-l 1,15 -bis-tetrahydropyranyl-äther und die 2-(N,N-Dimethylamino) -äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther der folgenden Säuren erhalten: 5c-9a, 11 a, 15 (S) -T rihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cyclo-hexyl-prost-5- en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl- prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20- dinor-18-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure;
5c-9a, 11 a, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20- trinor -17-cyclopen-tyl-prost -5-en-l 3-insäure;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (R.S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-
hexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-. pentyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 a, 15 (R) -T rihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-nor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a, 11 a, 15 (R.S) -T rihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor 17-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure;
5c-9a,l 1 a, 15 (R.S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure; und 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure. 5c-9a, 11 u, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohe-
xyl-prost -5-en-13-insäure-2- (piperidino) -äthylester-11,15-bis -tetrahydropyranyl-äther (0,810 g) wurde in einem Gemisch aus Aceton (10 ml) und 1-normaler Oxalsäure (10 ml) gelöst und 6 Stunden lang bei 40 C gerührt. Die Reaktionslö-5 sung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Das Aceton wurde abdestilliert und das Gemisch mit Äthyläther extrahiert. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 50:50 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 0,535 g reiner 10 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (piperidino) -äthylester erhalten wurden: [a]D = +22,7 (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die 2-Äthoxy-äthylester, 2-Pi-peridino-äthylester, 2-Morpholino-äthylester und 2- (N,N-15 Dimethylamino) -äthylester der vorstehend aufgeführten Säuren erhalten.
Beispiel 3
1,7 ml Jones-Reagens wurden in eine Lösung von 1,27 g 20 5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid-11,15-bis- tetrahydropyranyl-äther in 20 ml Aceton, die auf — 25 °C gekühlt war, getropft, wobei die Temperatur auf —25 °C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, Hess 25 man die Temperatur des reagierenden Gemisches auf — 8 °C steigen und rührte das Gemisch 20 Minuten lang. Dieses wurde dann mit Benzol verdünnt, mit gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, dann getrocknet und bei 20 °C im Vakuum eingedampft.
30 Der rohe Rückstand (1,2 g), der 5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -di-hydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäu-re-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid-11,15-bis -tetrahydropyranyl-äther enthielt, wurde in 30 ml Aceton gelöst und bei 40 °C 8 Stunden lang mit 5,7 ml 1-normaler Oxalsäurelösung 35 behandelt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Aceton im Vakuum verdampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der nach Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 30:70 0,650 g reines 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydro-40 xy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid ergab: [a]D = —27,8 (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden, ausgehend von den 2-Äthoxy-äthylester -11,15-bis-tetrahydropyranyl-äthern, 2-Morpholi-45 no-äthylester -11,15-bis- tetrahydropyranyl-äthern, 2-Piperi-dino-äthylester -11,15-bis -tetrahydropyranyläthern und 2-(N,N-Dimethylamino) -äthylester-11,15-bis-tetrahydropy-ranyl-äthern, die in Beispiel 2 aufgeführt sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
so 5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]D = —31,2 5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]D= —32,1 5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cy-55 clohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = -29,6
5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclohexyl- prost- 5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = -33,5
60 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20- dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en- 13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = —32,1 5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-19,20- dinor-18- cyclopentyl-prost-5-en-l 3-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = —37,8 65 5c-9-Oxo-11 a, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure- 2-äthoxy-äthylester; [a]D = -34,9
5c-9-Oxo-l la. 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester;
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18
[a]D = —33,8
5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = —38,7 5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclo-pentyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = -40,2
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = —18,2
5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthyl-ester; [a]D = —27,7
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = —31,6
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = —29,7
5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cy-clohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = -41,2
5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20- tetranor-16-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-äthoxy-äthylester; Mo - -48,6
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = —21,7
5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = — 20,2
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = —48,5
5c-9-Oxo-l la, 15 (R, S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = —45,5 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = —56,3
5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —30,7 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —29,8 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19- cy-clohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = -30,1
5c-9-Oxo-11 a, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = -31,5
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;[a]D = —30,2 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —32,5 5c-9-Oxo-lla,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = -31,7
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-di-nor-18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —32,5
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclohe-xyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = -32,9
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclo-pentyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = -35,2
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —20,1
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —22,5
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-5 nor-17- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester;[a]D = —30,2
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = —27,5 10 5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cy-clohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = -40,7
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; is Md = -45,5 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-piperidino-äthylester; [a]D = — 20
5C-9-QX0-1 la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-20 tetranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- piperidino-äthylester; [a]D = —20,1
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-pi-peridino-äthylester; [a]D = —42,9 25 5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-pi-peridino-äthylester; [a]D = —41,7 5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluor- 16-methyl-18-19-20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-pipe-30 ridino-äthylester; [a]D = — 55,6 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = —30,7 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = — 31 3S 5c-9-Oxo-11 a, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19- cy-clohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = -28,9
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; 40 [o]d = -32,9 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = -31,9
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-45 prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = -35,8
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = -33,7
50 5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-di-nor-18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = —30,6
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclohe-xyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; 55Wd= -36,2 5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclo-pentyl-prost-5-en -13- insäure-2-morpholino-äthylester; [a]D = —39,1
60 5c-9-Oxo-l la-15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = —21,1
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor-16-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-65 äthylester; [a]D = —26,6 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = —30,2
19
656 877
5c-9-Qxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor -17-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthyl-ester; [a]D = —25,9
5c-9-Oxo-l 1 a, 15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-moropholino-äthylester; [a]D = -40,2
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cy-clopentyl-prost -5-en-l 3-insäure- 2-morpholino-äthylester; [a]D = -45
5c-9-Oxo-11 a, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = —20,1
5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S)-dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholi-no-äthylester; [a]D = —20,7
5c-9-Oxo-11 a, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = —49,2
5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- mor-pholino-äthylester; [a]D = — 46 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5 -en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = —49,8
5c-9-Oxo-lla,15 (S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost- ' 5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; [a]D = -32,4
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; [a]D = —33,3
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cy-clohexyl-prost -5-en-l 3-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; [a]D = —31,6
5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]D = —32,1
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; [a]D = -31
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; [a]D = -36,5
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]D = —30,7
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S)-fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino)-äthylester; [a]D = —31,9
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohe-xyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; [a]D = —42,5
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclo-pentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester; [a]D = —48,9
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester; [a]D = —27,2
5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino)-äthylester; [a]D = —29,2 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester; [a]D = —30,7 5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino)-äthylester; [a]D = —25,2
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cy-
clohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]D = —40,8
5c-9-Oxo-11 a, 15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cy-clopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-5 äthylester; [a]D = — 50,2 5c-9-Oxo-l la,15 (R)-dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dime-thylamino) -äthylester; [a]D = —19,6 5c-9-Oxo-11 a, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-10 tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-di-methylamino)-äthylester; [a]D = —22,2 5c-9-Oxo-lla,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]D = —39,7 15 5c-9-Oxo-l la,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-(N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]D = —40,9 und 5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluor-16- methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-20 (N,N-dimethylamino)-äthylester; [a]D = —51,3
Beispiel 4
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,49 g einer 80%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl in 25 40 ml trockenem Dimethylsulfoxyd 3 Stunden lang auf 60 °C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte; dann wurde die Lösung auf 10 bis 15 °C abgekühlt und eine Lösung von Triphenyl- (4-morpholino-2-äthoxycarbonylbutyl) -phospho-niumbromid (13,63 g) in 20 ml trockenem Dimethylsulfoxyd 30 unter kräftigem Rühren zugegeben. Zu der resultierenden tiefroten Lösung wurde 3a,5a-Dihydroxy-2ß- [2-brom-3 (S,R)-hydroxy-4 (S)-fluor-5-cyclohexyl-pent-trans-l-enyl]-la-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactol (1,1 g) zugesetzt. Nachdem die Auflösung beendet war, wurde das erhaltene Ge-35 misch mit einem Gemisch aus Eis und Wasser im Verhältnis 1:1 verdünnt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Hexan im Verhältnis 80:20 als Eluierungsmittel gereinigt; es 40 wurden0,975 greiner 5c-9a,lla,15 (R,S)-trihydroxy-16 (S)-fluor-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester erhalten: [a]D = +26,3 (C=1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
45 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure- 2-morpholino-äthylester; [a]D = +20,1 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = +26,4 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-50 hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [O]d = +29,5
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-l 9-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure- 2-morpholino-äthylester; [a]D = +26,2
55 5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]o = +30,7
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; 60 [a]D = +33,2 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; [a]D = +18,7
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-65 cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure- 2-morpholino-äthylester; [a]D — +20
5c-9a,l la,15 (S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-ähylester;
656 877
20
[a]D = +17,6 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl- pentyl-prost -5-en-l3-insäure -2-äthoxy-äthylester;
prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; 5c-9a-l 1 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20- tetra-
[a]D = +19,6 nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl-
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- 5 ester;
17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthyl- 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S)- fluor-17,18,19,20-te-
ester; [a]D = +13,1 tranor-16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthyl-
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- ester;
17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2 -morpholino-äthyl- 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
ester;[a]D = +16,8 io 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-ätho-
5c-9a, 11 a, 15 (R)-Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor- xy-äthylester;
17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthyl- 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
ester;[a]D = +13,9 18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-ätho-
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- xy-äthylester;
17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthyl- 15 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-
ester;[a]D = +21,7 18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-ätho-
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo- xy-äthylester;
hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost -5-
[a]D = +37,9 en- 13-insäure-2- piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo- 20 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-2Ó-nor-19-cyclopentyl-prost-5-
pentyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester; en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
[a]D = +42,2 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-
5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra- hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
nor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino- 5c-9a, 11 a, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-
äthylester; [a]D = +14,1 25 hexyl-prost- 5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te- 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-
tranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino- prost -5-en-l3-insäure- 2-piperidino-äthylester;
äthylester; [a]D = +20,5 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl- prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester;
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure -2-mor- 30 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluoro-19,20-dinor -18-
pholino-äthylester; [a]D = +33,1 cyclohexyl-prost-5-en-l3-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl- 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure- 2-mor- cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-piperidino-äthylester;
pholino-äthylesther; [a]D = +37,6 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl- 35 prost -5-en-l 3-insäure- 2-piperidino-äthylester;
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -1 -mor- 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20- trinor -17-cyclopen-
pholino-äthylester; [a]D = +44,4 tyl-prost-5-en-l3-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (S) -(Trihydroxy-20-nor-l 9-cyclohexyl-prost -5- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor-
en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; 17-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure-2 -piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- 40 5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18.19,20-trinor-
en-13-insäure- 2-äthoxy-äthylester; 17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R)-Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclohe- 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
xyl-prost -5-en-l3-insäure -2-äthoxy-äthylester; 17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2 -piperidino-äthyl-
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S)-fluor-20-nor-l 9-cyclo- 'ester;
hexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-äthoxy-äthylester; 45 5c-9a, 11 a, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cycIohexyl- 17-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-piperidino-äthyl-
prost -5-en-13-insäure- 2-äthoxy-äthylester; ester;
^ n 11 j t* *i_ j j- ,0 , , 5c-9a,IIa, 15 (S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-
5c-9a, 11 a, 5 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor - 8-cyclopentyl- hexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
prost -S-en-p-msaure-^-athoxy-athylester; » 5c_9a, 1]a,15 fS) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor - ! 6-cyclo-
5c-9allal5 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18- pentyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
cyclohexyl-prost -5-en-13-msaure -2-athoxy-athylester;. 5c.9aJ loJ5fR) .Trihydroxy-16 (S)-fluor-17,18,19,20-tetra-5c-9a,Ha,15 (R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-19,20-dinor-18- nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-
cyclohexyl-prost -5-en-13-msaure -2-athoxy-athylester; äthvlester
5c-9a,l,1a,15 (S) -Trihydroxy-18,19 20- trinor-17-cyclohexyl- 55 5c.9a l ia]l5{RS) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19.20- te-
prost -5-en-3-msaure -^-äthoxy-äthylester; tranor-16-cyclohexvl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trmor-17-cyclopentyl- äthylester-
prost -5-en-13-insäure-2-äth0xy-äthylester; ^ 5c-9a, 11 a, 15 ( R)-Trihydroxy-16 (SJ -fluor-6-methyl-18,19,20-
5c-9a, ! '"'15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trmor- trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-
17-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insaure -2-athoxy-athylester; eo äthylester-
5c-9a,l la,l5 (R.Sj-Trihydroxy-l6 (S) -fluor-!8,19 20- trinor- 5c-9a.l la',15 (R.S)-Trihydroxy-16 (S)-fluor-16-methyl-
17-cyc ohexyl-prost -5-en-13-insaure -2-athoxy-athylester; 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-pipe-
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- ridino äthylester-
^QycJ^Pe^î^l'PçOsLr^"60" 13"ins^ur^"2" äthoxy-äthylester; 5c-9a.l lu,15 (R)'-Trihydr0xy-16 (R) -fluor- 16-methyl-
5c-9a, 1 a. b ( R,S) -Trihydroxy-16 CS) -fluor-18,19 20-tnnor- «5, gA 9,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-pipe-
17-cyclopentyl-prost-5-en-l 3-msaure-2-athoxy-athylester; ridino äthylester
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo- 5c.9u/, la,i5fS) lTrihydroxy-20-nor-l 9-cyclohexyl-prost -5-
hexyl-prost -5-en-13-insaure-2- athoxy-athylester; en-13-insäure-2- (N.N-dimethylamino) -äthylester;
21
656 877
5c-9ot,l la, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,lla,15 (R)- Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylami-no)-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R,S)-Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S)-fluor-18,19,20- trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylami-no)-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (S)- T rihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-hexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20- tetranor-16-cyclo-pentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (R)- Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-nor -16-cyclohexyl-prost- 5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N- dime-thylamino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17-methyl-
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-
(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-
(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-
18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-
(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-l 9-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid; 5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid; 5c-9a-lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl-prost -5-en-13-insäüre-2- (N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor-18- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-
prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid; 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid; io 5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylamid; 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylamid;
15 5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylamid;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-20 amino) -äthylamid;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami-no)- äthylamid;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-25 hexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-amid;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-pentyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-amid;
30 5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,1920-tetra-nor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylamid;
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2- (N,N-dime-35 thylamino) -äthylamid;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylamid;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-40 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylamid;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R)- fluor- 16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylamid; und 45 5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-piperazinyl- N-methy-len-amid.
Beispiel 5
so 0,017 g Kupfer(I)-chlorid wurden zu einer Lösung von 1,373 gDicyclohexylcarbodiimid(DCC)inO,661 g2-Ätho-xy-äthanol, die auf 0 °C gekühlt war, gegeben. Das Gemisch wurde ca. 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt; dann Hess man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es 24 Stunden 55 lang bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde dann mit 5 ml Hexan verdünnt, über Kieselgel filtriert und mit Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei 1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-äthoxy- äthylisoharnstoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (de-6o stilliert über Calciumchlorid) gelöst und zu einer Lösung von 1 g 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 60 °C erwärmt und 6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungs-65 mittel wurde im Vakuum entfernt und das so erhaltene rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittel gereinigt. 0,850 g reiner 5c-9a,l la, 15 (S)-
656 877
22
Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-in-säure -2-äthoxy-äthylester wurden aufgefangen:
[a]D = +29,7; [a]365 = +97,4 (C= 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +21,2 4c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost -5-en- 13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +27 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S)- fluor-20-nor-l 9-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure- 2-äthoxy-äthylester; [a]D = +28,2
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl- prost-5-en-l 3-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +29,6
5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en- 13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +31,7 5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = +32,6 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +18
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester;
[ab — +22
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cycloheptyl-prost -5-en- 13-insäure- 2-äthoxy-äthylester; [a]D = +19,2 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-hcyclopen-tyl-prost -5-en-13- insäure-2-äthoxy -äthylester;
[a]o = +22,2
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D= +14,2
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D= +17,2
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; Md = +14,8
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = + 24
5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +38,6
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20- tetranor-16-cyclo-pentyl-prost -5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [ab = +41,2
5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthyl-ester; [a]D = +16
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = +22,7
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-
äthoxy-äthylester; [a]D = + 34,6
5c9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-
äthoxy-äthylester; [a]D = +39,2
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-
18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-
äthoxy-äthylester; [a]D = +46
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cyclo-hexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-5 hexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-10 prost-5-en -13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-is cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a, 1 la, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclopen-20 tyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
(5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
25 5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethyl-30 amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclopentyl-prost-5-en -13- insäure-2-(N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cyclo-35 hexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cyclo-pentyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
40 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20- tetra-nor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2- (N,N-dime-45 thylamino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor- 16-methyl-50 18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester; und 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester.
Beispiel 6
Eine Lösung von 5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-16 (R)-fluor-20-äthyl-prost-5-en -13- insäure-amid-11,15-bis-tetra-hydropyranyl-äther (0,50 g) in Aceton (10 ml), die mit 10 ml 60 1-normaler wässriger Oxalsäure behandelt worden war, wurde 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Aceton wurde im Vakuum entfernt und die Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt und auf mit Säure gewaschenem Kieselgel adsorbiert. 65 Die Eluierung mit Gemischen von Benzol und Diäthyläther lieferte 0,20 g 5c-9-Oxo-15 (S) -hydroxy-16 (R) -fluor-20-äthyl-prosta-5,10-dien-l 3-insäure-amid: [a]D = +3,5 (C = l,EtOH).
23 656 877
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurden, xy-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure-2-
ausgehend von den gemäss Beispiel 3 erhaltenen 9-Oxo-11,15- (piperidino) -äthylester-11,15-bis -tetrahydropyranyl-äther-9-
bis-tetrahydropyranyl-äther-Zwischenproduktderivaten, die acetat in einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 10 ml 1-nor-
folgenden Verbindungen hergestellt: maier Oxalsäure gelöst und 6 Stunden lang bei 40 °C gerührt.
5 Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Das
5c-9-Oxo-15 (S) -hydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prosta-5,10- Aceton wurde abdestilliert und das Gemisch mit Äthyläther dien-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = + 2,8 extrahiert. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Ver-
5c-9-Oxo-15 (R) -hydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prosta- wendung eines Gemisches von Äthylacetat und Cyclohexan
5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; [a]D = +11,6 im Verhältnis 50:50 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei
5c-9-Oxo-15 (R) -hydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclohexyl- 10 0,295 g reines 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor-
prosta -5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; 17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-(piperidino) -äthyl-
[a]D = +6,7 ester-9-acetat erhalten wurden: [a]D = + 86,2 (C = 1, EtOH).
5c-9-Oxo-15 (R,S) -hydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclohe- In analoger Weise wurden die 9-Acetatderivate aller in xyl-prosta -5,10-dien-l 3-insäure -2-äthoxy-äthylester; Beispiel 2 aufgeführten Verbindungen erhalten.
[a]D = +5,8 15 Rphnipl H
5c-9-Oxo-15 (S) -hydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prosta- 7 ■ t •• * n 11 Km t-i, j u
5 10 dien 13-insäure -2 äthoxv äth vi ester lai „ - +2 2 Zu einer Losung von 5c-9a,IIa,15 (R,S)-Tnhydroxy-16
5,10 dien j insaure 1 athoxy äthylester, [ab - +2,2 (g) _fluor_18 19 20- trinor-17-cyclohexyl- prost -5-en-13-in-
£5^!? säure-piperazinyl-N-methylen-amid(0,2g)in95%igem
- n K(D, , , 1 /- /c\ n io oa'Ì- io ' Äthylalkohol (5 ml) wurde eine stöchiometrische Menge 5c-9-0x0-15 (r) -hydroxy- 6 (S) -fluor-19 20-dmor - 8-cy- 20 1.njrmale Sal^säu/e zugegeben. Das Lösungsmittel wurde clohexyl-prosta -5,10-dien-13-insaure -2-athoxy-athylester; durch Eindampfen zurfr°ckene entfernt, wodurch 5c-9a,
<n r\ 1 c'm q\ u a ,fi on io i u IIa,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-5c-9-Oxo-l 5 (R'S) -hydroxy-16 (R) -fluor-20-nor-19-cyclohe- cyciohexyi_prost -5-en-l iinsäure-piperazin^l-N-methylen-
xyl-prosta -5, 0-dien- 3-msaure -2-athoxy-athylester; amid-hydrochlorid als weisse Kristalle erhalten wurde:
5c-9-Oxo-15 (S)-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-pro- 25 Nd = +23,7(C = l, EtOH).
sta -5,10-dien-13-insäure-2- äthoxy-äthylester; [a]D = + 2,4 Formulierungsbeispiele
5c-9-Oxo-15 (S) -hydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl- Formulierung I: Tabletten (1 mg)
prosta -5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; Tabletten, die jeweils 80 mg wiegen und 1 mg des Wirk-
[a]D = +2,9 30 Stoffes enthalten, werden folgendermassen hergestellt: 5c-9-Oxo-15 (R) -hydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17-
cyclohexyl-prosta -5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; Zusammensetzung (für 100 000 Tabletten)
[a]D = + 2,9 5c-9a, 11 a, 15 (S) -T rihydroxy-20-nor-19-cyclo-
5c-9-Oxo-15 (S,R) -hydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17- hexyl-prost-5-en-13-insäure- 2-äthoxy-äthyl cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; 35 Ester 100 g
[a]D = +9,9 Lactose 5 000 g
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-16 (S)-fluor-18,19,20-trinor-17- Maisstärke 2 720 g cyclopentyl-prosta -15,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthyl- Talkumpulver 150 g ester [a]D = +12,1 Magnesiumstearat 30 g 5c-9-Oxo-15 (R,S) -hydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20- trinor -17- 40 Der 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-
cyclopentyl-prosta -5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthyl- prost-5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester, die Lactose und ester; [a]D = + 7,7 die Hälfte der Maisstärke werden gemischt; das Gemisch wird
5c-9-Oxo-15(S)-'hydroxy-17,18,19,20- tetranor-16- cyclohe- dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm ge-
xyl-prosta -5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; presst. 18 g Maisstärke werden in 180 ml warmem Wasser
[a]D = +6,2 45 suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um das
5c-9-Oxo-15 (S) -hydroxy-17,18,19,20- tetranor-16- cyclopen- Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf ei-
tyl-prosta -5,10-dien-l 3-insäure -2-äthoxy-äthylester; nem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert,
[a]D - _j_ 5 § und dann wird die restliche Menge an Stärke, Talkum und
5c-9-Oxo-15 (R)-hydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20- tetranor- Magnesiumstearat zugegeben, sorgfältig gemischt und unter
16-cyclohexyl- prosta -5,10-dien-l 3-insäure-2-äthoxy-äthyl- 50 Verwendung von Stempeln von 5 mm Durchmesser zu Ta-
ester; [a]D = + 2,9 und bletten verarbeitet.
5c-9-Oxo-l 5 (R,S) -hydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra- Formulierung II: intramuskuläre Injektion nor -16-cyclohexyl-prosta -5,10-dien-13-insäure -2-äthoxy- Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wurde herge-
äthylester; [a]D = +5,1. stellt,indem 1 bis 5 mg5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-
55 nor-19- cyclohexyl-prost -5-en- 13-insäure -2-äthoxy-äthyl-
Beispiel 7 ' ester in 1 bis 5 ml sterilem Propylenglycol gelöst wurden. 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohe-
xyl- prost -5-en-13-insäure -2- (piperidino) -äthylester-11,15- Formulierung III: Kapseln (1 mg)
bis -tetrahydropyranyl-äther (0,720 g) wurde in 10 ml trocke- 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-
nem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 0,5 ml Pyridin und 60 prost-5-en-13-insäure-äthoxy-äthylester 1,0 mg dann 0,1 ml Acetylchlorid in die Lösung getropft wurden. Lactose 89,8 mg
Die Lösung wurde ca. 2 Stunden lang bei Raumtemperatur Maisstärke 9,0 mg gerührt, mit 10%igerNatriumdihydrogenphosphatlösung Magnesiumstearat 0,2 mg neutralisiert und mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmit- 1. . „
tel wurde entfernt und das rohe 5c-9a,lla,l5 (S)-Trihydro- 65 >
Diese Formulierung wurde m zweiteilige Hartgelatme-
kapseln eingekapselt.
C
Claims (10)
1
-C=C- oder -CH=C- steht und L Brom, Chlor oder Jod bedeutet, Z" für Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht und R6, R7, m und R8 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R4' und R5' die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR enthält, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
(VIII)
60
65
C-(CH2)n-R8
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe der Formel:
steht, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben, oder für eine Gruppe der Formel-OR'" steht, worin R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Ring bedeutet,
das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, wobei, falls das Symbol eine
Doppelbindung darstellt, R, für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, und falls das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R] für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für 0,1,2 oder 3 steht und Rgfür a) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
b) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlen-stoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist,
c) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus a') Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, b') Alkoxy mit 1
4S steht, worin R' und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R] für
Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogrup-so pe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R] für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
55 R5 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R8 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die 60 pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R für eine Gruppe der Formel:
65 -Y-(CH2)n-Z
steht, worin Y, n und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Optisch aktive oder racemische Prostaglandinderivate der Formel:
(I)
Rl
>C=C-C C-(CH,) —Ro
^ ^ . d m o
Rc
Rn worin
R für eine Gruppe der Formel:
,R'
-N.
R'
-N.
XR"
bis 6 Kohlenstoffatomen, c') Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d') Halogen, e') Gruppen der Formel:
-Nv
\ R'
steht, worin R' und R", die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten oder R' und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bild n, oder R für eine Gruppe der Formel:
-Y-(CH2)n-Z
steht, worin Y für -O- oder -NH- steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet und Z entweder für eine Gruppe der Formel:
R„
worin R9 und R]0, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils aus Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und aliphatischem Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, f') Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt 15 sind, substituiert ist, und g') Phenoxy, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist,oder d) einen heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder 20 durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, steht, wobei, sofern R eine Gruppe der Formel:
25
,R'
-Nv
R"
30
35
bedeutet, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben,
R8 nur Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
3
656 877
das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R, für
Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R) für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten,
m für 0,1 oder 2 steht,
R8 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Cyclopen-tyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, wobei jeder dieser Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus den Bedeutungen a') bis g') gemäss Anspruch 1 gewählt sind, substituiert ist, oder einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrazinyl-ring, wobei jeder Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert ist, bedeutet,
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
4
prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl-ester*
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 5 17-cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthyl-ester*
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20 -trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthyl-ester; 10
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-l 3 -insäure-2-morpholino-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-hexyl-prost-5-en -13-insäure-2-morpholino-äthylester; 15
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-nor -16-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-morpholino-äthylester; 20
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure -2-mor- 25 pholino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-mor-pholino-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl- 30 18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en-13- insäure-2-mor-pholino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5- 35
en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,lla,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo hexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20 -dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl-prost -5-en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor- 55 17-cyclohexyl-prost -5-en-l3-insäure -2-piperidino-äthylester; 5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-piperidino-äthyl-ester*
5c-9a,lla,15 (R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor- 60 17-cyclopentyl-prost-5-en- 13-insäure-2- piperidino-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-hexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-piperidino-äthylester; 65
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20 -tetranor-16-cyclo-pentyl-prost -5-en-13- insäure-2-piperidino-äthylester; 5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-
40
45
50
nor -16-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-piperidino-äthyl-ester.
5c-9a, 11 a, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- piperidino-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor- 16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- pi-peridino-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en -13- insäure-2-pipe-ridino-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-met-hyl-18,19,^0- trinor-17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2-piperidino-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor -19- cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (S) -T rihydroxy-20-nor -19- cyclopentyl-prost-5-en -13-insäure -2- (N,N-dimethylamino)-äthylester; 5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-hexyl-prost -5- en-13-insäure -2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a, 11 a, 15 (R) -T rihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- (N,N-dimethylamino) -äthylester; 5c-9a, 11 a, 15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclopen-tyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-ami no) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2-(N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-17- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a, 1 la, 15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cyclo-hexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthyl-ester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 ( R) -T rihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dimethyl-amino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2- (N,N-dime-thylamino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für eine Gruppe der Formel:
-Y-(CH2)n-Z
steht, worin Y für -O- steht, n für 1,2 oder 3 steht und Z entweder eine Gruppe der Formel:
A'
-N
\r-
bedeutet, worin R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Imidazolinyl-, Imidazolidi-nyl-, Pyrazolinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholi-norest bilden, oder Z für eine Gruppe der Formel -OR'" steht, worin R'" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
das Symbol eine Einfachbindung darstellt, Rj für
Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R3 für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung darstellt, R] für Wasserstoff steht und R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R4 und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
R6 und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für 0,1 oder 2 steht und
Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclo-pentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest bedeutet, wobei alle Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert sind,
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
5. r7
worin Z', R, R4", R5", R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, oxidiert und die Schutzgruppen in der Verbindung der Formel VIII entfernt, wobei eine Verbindung der Formel I,
worin das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R,
für Hydroxyl steht, R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R4, R5, Rg, R7, m und Rs die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
656 877
in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für
L
!
-C=C- oder -CH=C steht und L Brom, Chlor oder Jod bedeutet, Z" für Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht und R6, R7, m und Rs die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R4' und R5' die im Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CH2)4-COR enthält, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
?
C:C C C-(CH2)n-R8
R'5. R7
(VI)
10
(VI)
'CSC1 r(CH2) m"R8
R*5 R?
20
worin R,Z", R4', R5' R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen 25 haben, erhalten wird, und dann die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R3 für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht, Ri für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und 30
R, R4, R5, R6, R7, m und Rs die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt,
wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden,oder eine Verbindung 35 der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt.
5
656 877
18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,lla,15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclohexyl-prost-5- en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-20-nor -19- cyclopentyl-prost-5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor -19-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (S) -dihydroxy-19,20-dinor -18- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-di-nor-18- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17- cyclohe-xyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclo-pentyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-l la,15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor -17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-tri-nor-17- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15 (R,S)-dihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor -17- cyclopentyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthyl-ester;
5c-9-Oxo-lla,15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-l la,15 (S) -dihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cy-clopentyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester; 5c-9-Oxo-11 a, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-te-tranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetranor -16- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2- äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-l la, 15 (R) -dihydroxy-16 (S) -fluor- 16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15 (R,S) -dihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester; und
5c-9-Oxo-lla,15 (R) -dihydroxy-16 (R) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17- cyclohexyl-prost -5- en-13-insäure -2-äthoxy-äthylester;
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der vorstehend aufgeführten 2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl-ester.
5
10
15
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30
35
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5. Als Verbindungen nach Anspruch 1
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2- äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl- prost-5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cyclo-
hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19- cy-
clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylesttr;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20 dinor-18-cyclohexyl-
prost-5-en-l 3- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclopentyl-
prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-
cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor-18-
cyclohexyl-prost-5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20- trinor-17-cyclohexyl-
prost-5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclopentyl-
prost-5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-en-13- insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c, 9a, 1 la, 15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,29-trinor-
17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-18,19,20-trinor-
17-cyclopentyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-
hexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor -16-cyclo-
pentyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a, 11 a, 15 (R) -T rihydroxy-16 (S) -fluor-17,18,19,20-tetra-
nor -16-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthyl-
ester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fhior-17,18,19,20-tetranor -16-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-me-thyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-ätho-xy-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (R) -fluor- 16-methyl-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19- cyclohexyl-prost-5-
en-13- insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (S) -Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl -prost-5-
en-13 -insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la, 15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-
hexyl -prost-5-en-13 -insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-20-nor-19-cyclo-
hexyl -prost-5-en-13 -insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclohexyl-
prost-5-en-13 -insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-19,20-dinor -18-cyclopentyl-
prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-
cyclohexyl-prost -5-en-13-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (R,S) -Trihydroxy-16 (S) -fluor-19,20-dinor -18-
cyclohexyl-prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20-trinor -17-cyclohexyl-
prost -5-en-l 3-insäure -2-morpholino-äthylester;
5c-9a,l la,15 (S) -Trihydroxy-18,19,20 -trinor-17-cyclopentyl-
?"* !6
C;C-C C-(CH2)n-Rg
RV R7
(VII)
worin Z' eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauer-stoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet, eines der Symbole R4" und R5" für Wasserstoff steht und das andere für eine 45 Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und R, R6, R7, m und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, bei einer Temperatur zwischen 25 und 40 C zu einer optisch aktiven oder ra-cemischen Verbindung der Formel:
(V)
in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für
L
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ^ine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
R.
COOH
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R/ für Wasserstoff steht und R2 und R3' zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol eine Doppelbindung darstellt,
oder R]' für Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht, R2 für Wasserstoff steht und R3' für Hydroxyl, Acyloxy oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht oder R2 und R3' zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol eine Einfachbindung darstellt, eines der Symbole R4' und R5' für Hydroxyl oder eine Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und R6, R7, m und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
H-R (III)
worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
R
!0R
CïC-C
erhalten wird, worin R, R3', R2, Rj', R4', R5', R6, R7, m, R8 und das Symbol die obigen Bedeutungen haben, und dann allenfalls vorhandene Hydroxylschutzgruppen entfernt, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt.
7
656 877
ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegebenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
OH
H
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
40
worin R, Z", R4', R5\ R6, R7, m und R8 die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, bei der die 11- und 15-Hydroxylgrup-pen in geschützter Form vorliegen, diese Verbindung zu einem 9a-Acyloxyderivat verestert und dann die Schutzgruppen in der 11- und 15-Stellung entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R3 für Acyloxy steht, R2 für Wasserstoff steht, R] für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und R, R4, R5, R6, R7,
m und R8 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wonach man gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I in freier Form in ihr Salz überführt, wobei die Hydroxylgruppen während der Salzbildung gegenbenenfalls intermediär geschützt werden, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel: OH
H Z
fk
C=C-C C-CCEU) -Rr,
^ ^ v 2'm o
(VII)
r
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