DE3241399A1 - Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents
Optisch aktive oder racemische prostaglandinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittelInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
-αϊ
HOFFMANN
PATENTANWÄLTE
DIPL.-ING. K. FOCHSlE · DR. RE R. N AT. B. H AN S E N
ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MÖNCHEN 81 · TELEFON (089) S11087 · TELEX 05-29619 (PATHE)
37 769 u/wa
FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., i^JAILAND / ITALIEN
Optisch aktive oder
racemische Prostaglandinderivate,
Verfahren zu deren
Herstellung und diese enthaltende
pharmazeutische Mittel
i— T I SS VS S/
Optisch aktive oder racemische Prostaglandinderivate/
Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
Die Erfindung bezieht sich auf neue 13,1^-Didehydroprostaglandine,
auf ein Verfahren zu deren Herstellung, auf pharmazeutische und Veterinäre Präparate, die
die neuen Verbindungen enthalten, und auf bestimmte Zwischenprodukte, die für die Herstellung der genannten Verbindungen
brauchbar sind. Die Erfindung stellt optisch aktive oder racemische Prostaglandinderivate der Formel:
(I)
zur Verfügung, worin
R für eine Gruppe der Formel:
•n:
-R1
'R"
steht, v/orin R1 und R", die gleiche oder verschiedene
Bedeutung haben, jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten oder
R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden
sind, einen heterocyclischen Rest bilden, oder R eine Gruppe der Formel:
-Y-(CH2)n-Z darstellt, worin Y für -0- oder -NH-steht, η eine ganze
BAD ORIGINAL
Xt? I I *··· · * « * « · ·
-erzähl von 1 bis 1I ist und Z entweder für eine Gruppe der
Formel: ·,;
steht, worin R1 und R" die obigen Bedeutungen haben, oder
für eine Gruppe der Formel -OR"' steht, worin R"' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen Cycloalkyl-,
Aryl- oder heterocyclischen Ring bedeutet,
das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung
bedeutet, wobei, falls das Symbol eine Doppelbindung
darstellt, R, für Wasserstoff steht und R- und R-, zusammen
eine Oxogruppe bilden und, falls das Symbol eine
Einfachbindung darstellt, R, für Hydroxyl steht, R2 für
Wasserstoff steht und R, für Hydroxyl oder Acyloxy steht
oder Rp und R, zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R1. und R1- für Hydroxyl steht und das andere
für Wasserstoff steht,
R/- und R7, aie gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Viasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für O, 1, 2 oder 3 steht und
R8 für
R/- und R7, aie gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Viasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,
m für O, 1, 2 oder 3 steht und
R8 für
a) Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,
b) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis l| Kohlenstoffatomen, Phenyl -md Phenoxy
gewählt sind, substituiert ist,
c) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen
oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus a') Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, b')
Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, c1) Trihalogenal-
BAD ORIGINAL
2<t
kyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d1) Halogen, e1)
Gruppen der Formel:
— N^9
R10
R10
worin R„ und R1n, die gleiche oder verschiedene Bedeutung
haben, jeweils für Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder aliphatisches Acyl mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, f) Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten,
die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, und g') Phenoxy, das
unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und
Halogen gewählt sind, substituiert ist, oder
d) einen heterocyclischen Ring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen,
Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen,
Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist, steht, wobei Rg nur Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen
bedeuten kann, wenn R eine Gruppe der Formel:
R
bedeutetj worin R' und P." die obigen Bedeutungen haben,
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze
haben den Vorteil, dass sie stärker wirksam sind, insbesondere wenn sie parenteral verabreicht werden, und auch eine
langer andauernde Aktivität haben, insbesondere wenn sie oral verabreicht v/erden, als verwandte Verbindungen, die
BAD ORIGINAL
■■if -
aus dem Stande der Technik bekannt sinds insbesondere diejenigen
Verbindungen, die in der„ US-PS Nr. 3 935 der GB-B-2 009 1^5 offenbart sind.
Die oben für die erfindungsgemässen Verbindungen
angegebene Formel umfasst alle möglichen Isomeren, insbesondere
Stereoisomere sowie ihre Gemisches, z.B. Gemische von Epimeren. Die Doppelbindung in der 5(6)-Stellung ist
eine cis-Doppelbindung. In den Formeln dieser Patentschrift zeigen gestrichelte Linien (i!IlHSSi) ans dass die Substituenten
in der α-Konfiguration vorliegen, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder einer Seitenkette. Keile (-=as3S) zeigen
ans dass die Substituenten in der 0-Konfiguration vorliegen,
d.h. oberhalb der Ebene des Ringes oder einer Seitenkette. Gewellte Linien ( >
) zeigen ana dass die Gruppen., wenn das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, asymmetrisch
ist, sowohl in der α- oder (3-Konfiguration als auch in der α,β-Konfiguration vorliegen können, d.h. als
ein Gemisch der beiden Epimeren., Beispielsweise kann die Hydroxylgruppe, die an das Kohlenstoffatome in der 15-Stellung
gebunden ist, vorliegen in der α-Konfiguration, der ß-Konfiguration und der α,β-Konfiguration, d.h. als ein
Gemisch von 15a- und 15ß-Epimeren. Wenn das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung zwei verschiedene Substituenten hat,
können diese in der gleichen Weise l6a-, l6ß- und l6a,.ß-Substituenten sein, d.h. als ein Gemisch der beiden 16a-
und I6ß-Diastereomeren vorliegen.
Die Symbole (S) und (R) jedes chiralen Zentrums werden entsprechend der Sequenzregel zugeschrieben, wobei
die Liganden in der Reihenfolge der abnehmenden Ordnungszahl angeordnet werden.
Die Alkyl-, Alkoxy- und Trihalogenalkylgruppen
BAD
können verzweigte oder unverzweigte Ketten sein.
Der Ausdruck "aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen"
bezieht sich auf Gruppen, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, wie Formyl, Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Valeryl und Isovaleryl.
Ein Halogenatom ist vorzugsv;eise Fluor, Chlor oder
Brom.
10
10
Wenn R1 und/oder R" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
darstellen, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl.
Wenn R"1 und/oder eines der Symbole R' und R" oder
beide Heterocyclyl bedeuten, ist der heterocyclische Ring vorzugsweise aus Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl,
Pyrazinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl und Morpholinyl gewählt. Eine Arylgruppe
ist vorzugsweise Phenyl.
Wenn R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden, ist dieser vorzugsweise Imidazolinyl, Imidazolidinyl,
Pyrazolinyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholino oder Pyrazolidinyl.
Wenn R1, R" und R"1 einzeln heterocyclische Gruppen
darstellen, können sie auch Piperidino oder Morpholino sein.
Wenn R"1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
ist es vorzugsweise Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl.
BAD ORiGINAL
- oo 0 0
OO «» ° , ο 0 0 C
»oo» °° β »ο «
COO« J . » β » "
• ° 00S " ο · - · o" «So.
- r-
Wenn R1" einen Cycloalkylring darstellts ist es
vorzugsweise ein Monocycloalkyl-r^ing mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
5
5
Wenn R, für Acyloxy steht s ist es vorzugsweise
eine Benzoyloxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetoxy oder Propionyloxy.
Wenn Rg und/oder R7 Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen
darstellen, sind sie vorzugsweise Methyl oder Aethyl.
Wenn Rg für Alkyl mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen
steht, ist es vorzugsweise Methyls Aethyl oder Propyl.
Wenn Rg einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder wie oben unter b) beschrieben
substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
V/enn Rg einen Phenylring darstellt, der unsubstituiert oder wie oben unter c) beschrieben substituiert ist.
ist der Ring vorzugsweise durch einen oder mehrere Substituenten substituiert, die aus Methyls Methoxys Trifluormethyl,
Fluor, Chlor, Jod und Gruppen der Formel:
R10
worin Rg und R-Q die obigen Bedeutungen haben, gewählt
sind.
Wenn Rg einen Phenylring darstellt, der durch eine Gruppe der Formel:
ORJGIKJAL
2S
substituiert ist, wird es besonders bevorzugt, dass Rg und
Rin» d*e ßleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils
für VJasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder eines der Symbole Rg und R10 für VJasserstoff
»oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und das andere für aliphatisches Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht.
Wenn Rg einen heterocyclischen Ring bedeutet, der unsubstituiert oder wie oben unter d) beschrieben substituiert
ist, kann es entweder ein monocyclischer heterocyclischer Ring oder ein bicyclischer heterocyclischer Ring
sein und enthält mindestens ein Heteroatom, das aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff gewählt ist.
Beispiele von bevorzugten monocyclischen heterocyclischen Resten sind Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl,
Pyrolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Beispiele von bevorzugten
bicyclischen heterocyclischen Resten sind 2-0xabicyclo-[3,3,0]-octyl,
2-Oxabicyclo-[3,4,0]-nonyl, 2-Thiabicyclo-[3,3,0]-octyl,
2-Thiabicyclo-[3,^,0]-nonyl und deren ungesättigte Analoge.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin
R für eine Gruppe der Formel:
R für eine Gruppe der Formel:
steht, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben,
BÄD .°fiG»^,;.^- μ*.
*■■· < .; iff
-JS-
das Symbol eine Einfachbindung darstellt, FL für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstqff steht und FL für Hydroxyl
oder Acyloxy steht oder Rp und R, zusammen eine Oxo-
gruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung
darstellt, R1 für Wasserstoff steht und R2 und R, zusammen
eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole Rj. und R5- für Hydroxyl steht und das andere
für Wasserstoff steht,
Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben,
jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen
oder Fluor darstellen,
m die obige Bedeutung hat und
Rg für Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen steht,
und die pharmazeutisch und Veterinär unbedenklichen Salze davon.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind auch die Verbindungen der Formel I3, worin
R für eine Gruppe der Formel
. -Y-(CH2)n-Z
. -Y-(CH2)n-Z
steht, worin Y, η und Z die obigen Bedeutungen haben, das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R1 für Hydroxyl
steht, R2 für Wasserstoff steht und R, für Hydroxyl
oder Acyloxy steht oder Rp und R, zusammen eine Oxo-
gruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung
darstellt, R, für Wasserstoff steht und R? und R, zusammen
eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole R1. und Rr für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben,
jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen
oder Fluor stehen,
m für 0, 1 oder 2 steht und
Rg für Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, einen Cyclopen-
m für 0, 1 oder 2 steht und
Rg für Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, einen Cyclopen-
tyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylring, wobei jeder der
Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten,
die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 bis *J Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy
gewählt sind, substituiert ist, einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten,
die aus den oben unter a1) bis g') aufgeführten Bedeutungen
gewählt sind, substituiert ist, oder einen Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylring, wobei jeder Ring
unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Alkoxy
mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert
ist, steht,
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
Noch stärker bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen
sind die Verbindungen der Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel:
steht, worin Y für -0- steht, η für 1, 2 oder 3 steht und Z entweder eine Gruppe der Formel:
JR'
N
N
bedeutet, worin R1 und R" zusammen mit dem Stickstoffatom,
an das sie gebunden sind, einen Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-,
Pyrazolinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholinorest bilden, oder Z eine Gruppe der Formel -OR"1
darstellt, worin R"' Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R, für Hydroxyl steht, Rp für Wasserstoff steht und R, für Hydro-
xyl oder Acyloxy steht oder R- und R, zusammen eine Oxo-
gruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindung
darstellt, R, für Wasserstoff steht und R2 und R, zusammen eine Oxogruppe bilden,
eines der Symbole Rj. und R1- für Hydroxyl steht und das andere
für Wasserstoff steht,
Rg und R„, die gleiche oder verschiedene Bedeutung habens
jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen
oder Fluor stehen,
m für 0, 1 oder 2 steht und
m für 0, 1 oder 2 steht und
Rg für Alkyl mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-,
Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest steht s wobei
alle Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Tribalogerialkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen gewählt sind,
substituiert sind,
und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
20
20
Wie oben angegeben, umfasst die Erfindung auch die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der Verbindungen
der Formel I. Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel I sind Säureadditionssalze mit anorganischen
Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure oder Schwefeiäsure, oder mit organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäures Benzoesäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure, Aepfelsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zimtsäure, Mandelsäure oder Salicylsäure,
oder mit organischen Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylsulfonsäure.
Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen
sind die folgenden:
BAD ORIQJ;NA|.
5c-9a,lla315(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;.
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a}lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9ailla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19s20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,l'9J20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-l8,19J20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9aJllaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9aJlla,15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19>20-tririor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
5c-9aJllaJ15(S)-Trihydroxy-17,l8,19J20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
BAD ORIGINAL
5c-9aillaJ15(S)-Trihydroxy-17sl8s19J20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
5c-9a,llaa15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17Jl8s19s20-tetranor-lo-cyclohexyl-prost-S-en-l^-insäure^-äthoxy-äthylester;
5c-9a,11a,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19320-tetranor-lö-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure-^-äthoxy-äthylester
;
5c-9aillai15(R)-Trihydroxy-l6-(S)-fluor-l6-methyl-l8519s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäuΓe-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(RiS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8s19320-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl-
ester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8319s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl-
ester;
5c-9QsllaJ15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy!ester;
5c-9aJ)lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy!ester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9ailla,15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9asllaJ15(S)-Trihydroxy-19j20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy!ester;
5c-9ailla,15(S)-Trihydroxy-19s20-dinor-l8-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9aJllaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19J20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
BAD
5c-9a,llaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19J20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure«-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8>19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-Sthylester;
50-9O1IIa,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
ι
5c-9ailla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9ailla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinorlT-cyclohexyl-prost-S-en-^-insSure^-morpholino-äthyl-
ester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-πlorpholino-äthyl-
ester;
5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a,llas15(S)-Trihydroxy-17Jl8319J20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
5c-9a311a,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-lo-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-morpholino-äthylester;
.
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8J19,20-tetränor-lo-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-morpholino-äthyl-
ester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-ip.ethyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-πlorpholinoäthylester;
5c-9ailla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-
-μ -
l8,19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
'·
5c-9aJllaJ15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8s19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-niorpholinoäthylester;
5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19'-cyclohexyl-prost-5-ien-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13~insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9aJllQJ15(S)-Trihydroxy-19320-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9aillQ,15(S)-Trihydroxy-19j20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-193,20-dinor-l8-cyctohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9aslla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexy1-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyIester;
5c-9a3lla315(S)-Trihydroxy-l8J19s20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9aJllaJ15(S)-Trihydroxy-l8J19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,llaJ15(RsS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-S-en-lS-insäura-P-piperidino-Sthy!ester;
5c-9uJllaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-
^-cyclopentyl-prost-S-en-^-insäure^-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-Gycloihexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9α j Ha, 15 (S)-Tr ihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-lö-cyclohexyl-prost-i-en-^-insäure^-piperidino-äthyl
ester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19J20-tetra
nor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl
ester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-
äthylester;
5c-9a,11α,15(R5S)-Trihydroxy-l6(S)-fIuor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-^-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-piperidino-
äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydrüxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prcst-5-en-13-insäure-2-piperidino-
äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en
13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-in
säuret-(N, N-dimethylamino)-äthy lest er;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
BAD ORIGINAL
5c-9aJllaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexy
1-pr ost-5-en-13-insäure-2-Ci1J3N-Ci imet hy !amino)-at hy 1-ester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-.
prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dImethylainino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19s20-dinor-l8-cycQohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NsN-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19520-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(Ni,N-dimethylamino)-
äthylester;
5c-9a3lla,15(S)-Trihydroxy-l8s19s20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(NjN-diinethylanino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8s19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(NsN-dir9ethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15.(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(Nj,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aillaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19520-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insaure-2-(NsN-diinethylamino)-
äthylester;
5c-9aslla,15(R1S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NiN-dimethylamino)-
äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17sl8,19320-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NJ,N»dimethylamino)-äthyl-
BAD ORIGINAL
ester;
5c-9a,1Ia515(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,11a,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dlmethylaminoJ-äthylester;
5c-9aillaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-173l8,19,20-tetra
nor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aJllaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8J19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl
anino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyll8}19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-
(NJN-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aJllaJ15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl
amino)-äthylester;
5c-9-Oxo-llaa15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-llas15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(S)rdihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-llaJ15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentyl-
BAD ORIGINAL
prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla-15(R)-dihydroxy-l6'(«ß)-fluor-19320-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dibydroxy-l6(S)-fluor-19320-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-18,19s20-trinor-17-eyelohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-llaJ15(S)-dihydroxy-l8s19s20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-llo,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinorly-eyclohexy
l-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-ät'-5ylester;
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19320-trinor-17-cyclopentyl-pΓost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-llaJ15(RJS)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19s20-trinor-17-cyclopentyl-pΓost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17",l8s19s20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5~en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17J,l8a19320-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9-Oxo-lla, 15 (R)-dihydroxy-16 (S )-fluor-17,l'8,19,20-t etranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester5
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S-)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-lö-cyclohexyl-prost-S-en-lS-insäure^-äthoxy-äthyl-
ester;
ester;
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)~fluor-l6-niethyl-l8J)19320-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy1-ester;
Sc-g-Dxo-ila, 15 (R,S)-dihydroxy-l6(S )-fluor-16-met hy'l-
BAD ORIGlKlAL
- νί -
l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
und · +
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-
äthoxy-äthylester;
und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze der oben aufgeführten
2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester.
Die Verbindungen der Formel I können mittels eines Verfahrens hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet
ist, dass man
a) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der
Formel:
COOH
(II)
ft·
oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R', für Wasserstoff
steht und R„ und R1·, zusammen eine Oxogruppe bilden,
wenn das Symbol "Z— e^-ne Doppelbindung darstellt,
oder R' für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden
ist, steht, R2 für Wasserstoff steht und R', für Hydroxyl,
Acyloxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht
oder Rp und R'-, zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das
Symbol eine Einfachbindung darstellt, eines der Symbole R'jj und R1C für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe,
die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht
β OO Φ
0 O O O
ο ο ο ο ο
und Rg, R7, m und Rg die obigen Bedeutungen haben, mit einer
Verbindung der Formel: · ι
H-R (III)
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
10
30
(IV)
;, R7, m,
5 "7
erhalten wird, worin R, R' R2, R'l
Rg und das Symbol die obigen Bedeutungen haben, und
dann erforderlichenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt oder
b) eine Verbindung der Formel:
20
(V)
in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für -encoder
L
!
-CH=C-
!
-CH=C-
steht und L für Brom, Chlor oder Jod steht, Z Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches
BAD ORIGiNAL
10
20
30
-A -
Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet und RV,
R'c, Rg, Ry, m und Rg die obigeii Bedeutungen haben, mit
einem V/ittigreagens umsetzt, das eine Gruppe der Formel -(CH2 ^-COR enthält, worin R die obige Bedeutung hat, wobei
eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
(VI)
R„, m und Rg die obigen Bedeu-
worin R, Z, R^, R'5, R
tungen haben, erhalten wird, die, falls die 11- und 15-Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, gewünschtenfalls verestert werden kann zu einem 9o~Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel VI, und dann die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung sowohl in einer Verbindung der Formel VI als auch in ihrem Acyloxyderivat entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R, für Hydroxyl oder Acyloxy steht, R2 für Wasserstoff steht, R-, für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und R, R1J, R5, Rg, R7, m und Rg die obigen Bedeutungen haben, oder
tungen haben, erhalten wird, die, falls die 11- und 15-Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, gewünschtenfalls verestert werden kann zu einem 9o~Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel VI, und dann die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung sowohl in einer Verbindung der Formel VI als auch in ihrem Acyloxyderivat entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R, für Hydroxyl oder Acyloxy steht, R2 für Wasserstoff steht, R-, für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und R, R1J, R5, Rg, R7, m und Rg die obigen Bedeutungen haben, oder
c) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:
OH
(VII)
H Z
worin Ζ· eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe darstellts eines der
Symbole R"k und RV für Wasserstoff steht und das andere
für eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette· gebundene bekannte Schutzgruppe steht und R9 Rg5, R75 m und
Rg die obigen Bedeutungen habens zu einer optisch aktiven
oder racemischen Verbindung der Formel:
/W
VA f f (viii)
worin Z', R, R11^, R'V, Rg5, R79 m und Rg die obigen Bedeutungen
haben, oxydiert und die Schutzgruppen in der Verbindung der Formel VIII entfernt, wobei je nach den Reaktionsbedingungen
entweder eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin das Symbol -^ZZ. eine Einfachbindung
darstellt, R, für Hydroxyl steht, R2 und R, zusammen eine
Oxogruppe bilden und R3, R^5 R1-s Rg, R75 m und Rg die obigen
Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin das Symbol eine Doppelbindung bedeutet,
R für Wasserstoff steht, R2 und R5 zusammen eine Oxogruppe
bilden und R, R14, R1-, Rg, R7, m und Rg die obigen Bedeutungen
haben, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der
Formel I3 worin die Hydroxylgruppe(n) gegebenenfalls geschützt
sind, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und danach erforderlichenfalls die
Schutzgruppe(n) entfernt, wobei ein Salz einer Verbindung der Formel I erhalten wird, oder eine Verbindung der Formel
I in freier Form aus einem Salz davon herstellt und/oder gewiirts eilten falls eine Verbindung der Formel I oder ein Salz
BAD ORIGINAL
Vi
davon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz davon überführt und/oder gewünsohtenfalls ein Isomerengemisch
in die einzelnen Isomeren spaltet.
Eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring oder die Kette gebundene bekannte Schutzgruppe, d.h.
eine Aethergruppe, sollte unter milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch Säurehydrolyse, leicht in eine Hydroxylgruppe
überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen entsprechen
den folgenden Formeln:
O-Alk / \
CH,
(CH,),-Si-O- J J ι
- - ·_/ CH.
O-Alk
worin T für -0- oder -CH3- steht und Alk eine Niederalkylgruppe
bedeutet.
Eine Aminoschutzgruppe kann z.B. eine Schutzgruppe sein, die gewöhnlich in der Peptidchemie verwendet wird.
Beispiele von Aminoschutzgruppen sind Formyl, ein gegebenenfalls halogensubstituiertes aliphatisches Acyl mit 2 bis
6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Chloracetyl, Dichloracetyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Nitro-benzyloxy-carbonyl oder
Trityl.
Auch die Aminoschutzgruppen werden am Ende der
ta ·· ι ο a <
ooo »
Reaktion dann entfernt, gewöhnlich in bekannter Weise. Wenn die Aminoschutzgruppe z.B.·.die Monochloracetylgruppe
ist, kann sie durch Behandlung mit Thioharnstoff entfernt werden. Die Formylgruppe und die Trifluoracetylgruppe können
durch Behandlung mit Kaliumcarbonat in wässrigem Methanol entfernt werden und die Tritylgruppe durch Behandlung
mit Ameisensäure oder Trifluoressigsäure. ι
Ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel II kann z.B. ein Acylhalogenid, ein Azid, ein reaktionsfähiger
Ester oder ein Salz sein, wie ein mit Alkalioder Erdalkalimetallen oder einer organischen Base gebildetes
Salz.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel
II oder einem reaktionsfähigen Derivat davon und einer Verbindung der Formel III kann entweder bei Raumtemperatur
oder unter Kühlen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Chloroform, Methylenchlorid
oder Dimethylformamid, gewünschtenfalls in Gegenwart
einer Base, z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat
oder Natriumcarbonat, oder in Gegenwart eines anderen Säureakzeptors, v?ie eines Anionenaustauscherharzes, ausgeführt
werden.
Wenn eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt wird, kann die Reaktion
zweckmässig in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodiimides, eines Carbonyldiimidazols und dergleichena
ausgeführt werden.
Insbesondere kann die Reaktion zwischen einer Säure der Formel II und einer Verbindung der Formel III, worin
R für eine Gruppe der Formel -Y-(CH3) -Z steht, d.h.
BAD ORIGINAL
einer Verbindung der Formel H-Y-(CHp)-Z , worin Y, η und
Z die obigen Bedeutungen haben;vin Gegenwart eines geeigneten
Wasserabspaltungsmittels ausgeführt werden, das, wie oben angegeben, ein Carbodiimid sein kann, insbesondere
IV V IV V ein solches der Formel R -N=C=N-R , worin R und R ,
die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils einen Alkyl- oder Cycloalkylrest bedeuten, z.B. Aethyl,
3-Dimethylaminopropyl, Isopropyl oder Cyclohexyl. Diese
Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, das z.B. aus Methylenchlorid, Chloroform, Aethyläther, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder einem geeigneten Kohlenwasserstoff, wie Pentan oder Hexan, gewählt ist, und
gewünschtenfalls in Gegenwart eines geeigneten Acylierungskatalysators, z.B. Pyridin oder 4-Dimetbylaminopyridin
(DMAP), ausgeführt werden.
Die Reaktion erfolgt zweckmässig in zwei Stufen, wobei die erste Stufe die Herstellung des substituierten
Isoharnstoffderivates der Formel:
IV V
R-NH-C=N-R
R-NH-C=N-R
Y-(CH2)n-Z (IX)
IV V
worin R , R , Υ, η und Z die obigen Bedeutungen haben, ist und die zweite Stufe die Umsetzung dieser Verbindung mit einer geeigneten Prostansäure der Formel II ist.
worin R , R , Υ, η und Z die obigen Bedeutungen haben, ist und die zweite Stufe die Umsetzung dieser Verbindung mit einer geeigneten Prostansäure der Formel II ist.
Die Reaktion zwischen einem Alkylester einer Säure der Formel II und Ammoniak unter Bildung einer Verbindung
der Formel I, worin R eine Gruppe der Formel:
R.
worin R1 und R" beide Wasserstoff sind, bedeutet, kann mit
gasförmigem Ammoniak in einem niederen aliphatischen Aiko-
hol, z.B. Methanol, ausgeführt werden; wenn der gleiche Alkylester mit einem geeigneten' <ftmin der Formel III umgesetzt
wird, kann die Reaktion im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol, Methanol, Aethanol,
Diäthylather, Tetrahydorfuran oder Dimethylformamid,
bei Temperaturen im Bereich von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur ausgeführt werden.
Die Reaktion zwischen einem Acylhalogenid, z.B.
dem Chlorid, einer Säure der Formel II und einem Amin der
Formel III kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder in einem wässrigen Lösungsmittel in Gegenwart
einer anorganischen Base, z.B. Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat, als Säureakzeptor ausgeführt werden.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -C = C- oder
-CH=CL- steht, worin L Brom oder Jod bedeutet, kann die Wittigreaktion unter Verwendung von ca. 1 bis 1J Mol, vorzugsweise
2 Mol, Wittigreagens pro Mol Lactol ausgeführt werden, und die Reaktion kann in Abhängigkeit von der Temperatur,
der Konzentration des reagierenden Gemisches und dem verwendeten Wittigreagens ca. 10 oder 20 Minuten bis
mehrere Stunden lang dauern.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL-steht, worin L Chlor bedeutet, ist es erforderlich, wenn
man z.B. 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol verwendet,
die Reaktionsdauer bis auf 10 Stunden zu verlängern oder, falls man eine kürzere Reaktionsdauer anzuwenden
wünscht, ist es erforderlich, einen grossen Ueberschuss
an Wittigreagens anzuwenden, nämlich mindestens 5 Mol Wittigreagens
pro Mol Lactol bei Reaktionsdauern von ca. 30. Minuten. Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL-steht,
ist L daher vorzugsweise Brom oder Jod.
BAD ORIGINAL
J b» b
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL-steht,
worin L Brom, Chlor oder *Jod bedeutet, kann das an das Kohlenstoffatom in der l^J-Stellung gebundene Wasserstoffatom
entweder in der trans-Stellung vorliegen, d.h. es handelt sich um geometrische trans-Isomere, oder es kann
in der cis-Stellung vorliegen, d.h. es handelt sich um geometrische
cis-Isomere. Vorzugsweise ist das V.'asserstoffatom
in der trans-Stellung. Die Wittigreaktion kann unter Anwendung der Bedingungen erfolgen, die gewöhnlieh für diese Art
von Reaktionen angewandt werden, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Hexan, Dimethylsulfoxyd,
Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäureamid,
in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat, bei Temperaturen von ca.
0 0C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktior.sgemisches,
vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter.
Der Ausdruck. "Wittigreagens" umfasst Verbindungen der Formel ffi
(Q) P-(CH2)^-COR Hai®
worin Q Aryl, z.B. Phenyl, oder Alkyl, z.B. Aethyl, bedeutet; Hai bedeutet Kalogen, z.B. Brom oder Chlor, und R hat
die obigen Bedeutungen. Die Herstellung von Wittigreagentien wird im einzelnen von Tripett, Quart. Rev. (1963) XVII,
No 4, ΗΟβ diskutiert.
Wenn M in dem Lactol der Formel V für -CH=CL-steht,
worin L die obigen Bedeutungen hat, so findet die Dehydrohalogenierung während der Reaktion mit dem Wittigreagens
ebenso leicht statt, wenn das an das Kohlenstoffatom in der 13-Stellung gebundene Wasserstoffatom und das
an das Kohlenstoffatome in der !^-Stellung gebundene Halogenatom
trans-ständig sind, wie wenn sie cis-ständig sind.
BAD ORIGINAL
Die fakultative Acylierung der ^-Hydroxylgruppe ±i einer Verbindung der Formel VI" «nter Bildung des entsprechenden
9a-Acyloxyderivates kann in herkömmlicher Weise
ausgeführt werden,, z.B. durch Behandlung mit einem Anhydrid
oder einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base.
Die Oxydation der 9a-Hydroxylgruppe in einer Verbindung
der Formel VII unter Bildung des entsprechenden 9-Oxoderivates kann z.B. mit Jones-Reagens (G.I. Poos et al,
Am.Soc. 75, 422, 1953) oder Moffat-Reagens (Am.Soc. 87_,
5661, 1965) ausgeführt werden.
Die Entfernung der bekannten Schutzgruppens die
über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring bzw. an die Kette gebunden sind, kann erforderlichenfalls unter
den Bedingungen einer milden Säurehydrolyse, z.B. mit einer Mono- oder Poly-carbonsäure, beispielsweise Ameisensäure,
Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und in einem Lösungsmittel, das z.B. Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran,
Dimethoxyäthan oder ein niederer aliphatischer Alkohol oder ein Gemisch solcher Lösungsmittel sein kann, oder mit
einer Sulfonsäuren z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem Lösungsmittel,
wie einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B.
in Methanol oder in Aethanol, oder mit einem Polystyrolsulfonsäureharz
ausgeführt werden. Z.B. wird eine 0,1- bis' 0,25-normale Lösung einer Polycarbonsäure, wie Oxalsäure
oder Zitronensäure, in Wasser in Gegenwart eines geeigneten niedrigsiedenden Colösungsmittels, das mit Wasser mischbar
ist und am Ende der Reaktion leicht im Vakuum entfernt werden kann, verwendet.
Wie weiter oben diskutiert, kann die Entfernung der Schutzgruppen in einer Verbindung der Formel VIII je
nach den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I liefern, worin das Symbol eine Einfachbindung
darstellt, R, für Hydroxyl steht und R- und R-, zusammen
eine Oxogruppe bilden, oder sie kann eine Verbindung der Formel I liefern, worin das Symbol eine Doppelbindung
darstellt, Rp für Wasserstoff steht und R2 und
R-z zusammen eine Oxogruppe bilden.
i
i
Die zuerst genannte Verbindung kann als einziges Reaktionsprodukt hergestellt werden, indem man die Reaktion
zwischen 25 und 35 bis 1IO 0C ausführt, während bei höheren
Temperaturen, z.B. während mehreren Stunden bei Rückflusstemperatur, nur die zweite Verbindung erhalten wird.
Die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Ueberführung eines Salzes in eine
freie Verbindung und die Trennung eines Isomerengemisches in die einzelne! Isomeren können mittels herkömmlicher Methoden
ausgeführt werden. Z.B. kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren, z.B. eis- und transisomeren,
durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie, entweder
durch Säulenchromatographie oder durch Hochdruckfüissigkeitschromatographiei
ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II und V sind bereits bekannt (z.B. sind einige von ihnen in der GB-PS Nr. 1 483
und Nr. 1 583 263 beschrieben) oder können mittels bekannter
Verfahren aus bekannten Verbindungen erhalten werden. Z.B.
kann das Lactol der Formel V, worin M für -C=C- steht,
durch Dehydrohalogenierung eines Lactols der Formel V, worin M für -CH=CL- steht, worin L Halogen bedeutet, hergestellt
werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, das vorzugsweise aus Diemthylsulf-
BAD ORIGINAL
oxyd, Dimethylformamid und Hexametbylphosphorsäureamid gewählt
ist, durch Behandlung mit· ^iner Bases die vorzugsweise
aus Kalium-tert.-butylat, Alkalimetallamiden und dem
AnIOn gewählt ist, ausgeführt -werden.
Auch die Verbindungen der Formel III sind bekannt
oder können mittels bekannter Verfahren aus bekannten Ve γι
bindungen hergestellt werden.
bindungen hergestellt werden.
Von den oben beschriebenen Reaktionszwischenprodukte-n
sind die Verbindungen der Formel IV neu und stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar in der Therapie beim Menschen und in der Veterinärmedizin
bei allen Krankheiten, bei denen natürliche Prostaglandine erforderlich sind, haben aber den Vorteil einer besseren
Beständigkeit gegen das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase,
das bekanntlich die natürlichen Prostaglandine schnell inaktiviert. Ausserdem zeigen die erfindungsgemässen
Verbindungen, z.B. 5c-9asllas15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure~2-äthoxy-äthylester
und 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17sl8,19J20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester3
bei oraler Verabreichung eine länger dauernde Aktivität als die Säure- oder Alkylester-Stammderivate.
Die erfindungsgemässen Verbindungen haben nicht nur eine langer dauernde Aktivität, wenn sie oral verabreicht
v/erden, sondern zeigen auch eine länger dauernde und grössere Aktivität als die natürlichen Prostaglandine, auch
wenn sie parenteral, z.B. durch intravenöse oder intramuskuläre Injektion, vaginal oder durch Inhalierung verabreicht
werden. Dieser Unterschied ist auf die Tatsache zu-
BAD ORIGINAL
rückzuführen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen sowohl
gegen metabolische Inaktivierungen resistenter sind als auch durch die Epithelgewebe wirksamer resorbiert werden
als die entsprechenden Sä'ureanaloge.
Was die mit ihrer verringerten Polarität und verbesserten Hydrophilizität zusammenhängende verbesserte Resorption
angeht, so unterliegen die erfindungsgemässen Verbindungen einer anfänglichen schnellen Verteilung im Gewebe
und werden dann langsam wieder in das Blut zurück freigesetzt, wo sie zu freien Säuren hydrolysiert werden, wodurch
höhere Blutspiegel von aktiven Prostanoiden erhalten werden. In vitro-Versuche bestätigen die extrem schnelle plasmatische
Hydrolyse der erfindungsgemässen Ester- und Amidderivate
zu den entsprechenden Säurederivaten.
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen hat sich al? ziemlich vernachlässigbar erwiesen, und daher
können sie sowohl in der Therapie als auch in der Veterinärmedizin
gefahrlos verwendet werden. Die Bewertung der Toxizität (als orientierende akute Toxizität, d.h. LD )
wurde z.B. folgenderraassen ausgeführt: Neun Stunden ohne
Putter gelassene Mäuse wurden oral mit einer einzigen Verabreichung
von zunehmenden Dosen behandelt, dann in Käfigen untergebracht und normal gefüttert; die LD1-Q wurde am siebten
Tag nach der Behandlung bestimmt. Z.B. wurde gefunden, dass die LDc0 der Verbindung 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester
grosser als 3 g/kg Körpergewicht war.
Wie bereits festgestellt, können die erfindungsgemässen Verbindungen für die gleichen Anwendungen benützt
werden, für die natürliche Prostaglandine erforderlich sind. Z.B. zeigen diese Verbindungen und insbesondere die
9a-Hydroxyderivate wehenanregende Wirkung, das heisst,
dass sie anstelle von Oxytocin zyr Einleitung der Wehen oder zur Austreibung eines toten Fötus bei schwangeren
Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren verwendet werden können. Für diesen Zweck werden die Verbindungen entweder
durch intravenöse Infusion in einer Dosis von annähernd 0,01 bis 0,05 pg/kg/min bis zum Ende der Wehen oder per os
in einer einzigen oder mehreren Dosen von ca. 0,05 bis ca. 5 mg pro Dosis verabreicht.
Ferner haben die erfindungsgemässen Verbindungen;,
insbesondere die 9«-Hydroxyderivates auch luteolytische
Aktivität und sind, besonders wenn sie parenteral verabreicht werden, wirksamer als die oben erwähnten wohlbekannten
verwandten Verbindungen. Z.B. ist die luteolytische Aktivität der Verbindung 5c-9a,llas15(S)-Trihydroxyl8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester,
ausgedrückt als ED^-Wert und bewertet
beim Hamster nach subkutaner Injektion [gemäss A.B.
Labhsetwar, Nature 230, 528 (1971)]s wie gefunden wurde,
5 ^ig/kg, während der ED-.-Wert für die wohlbekannte Verbindung
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8s19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-methylester
unter den gleichen Versuchsbedingungen zu 9 ^-»g/kg bestimmt wurde. Die erfindungsgemässen
Verbindungen können daher für die Regelung der Fruchtbarkeit verwendet werden, wobei sie den Vorteil
einer beträchtlich verringerten Fähigkeit zur Stimulierung der glatten Muskulatur habe; somit fehlen die Nebenwirkungen von natürlichen Prostaglandinen, wie Erbrechen und
Durchfall.
Eine weitere nützliche pharmakologische Eigenschaft der erfindungsger.iässen Verbindungen, insbesondere
der 9-Oxbderivate, ist ihre antihelkogene Aktivität. In der
BAD ORIGINAL
Tat sind sie brauchbar zur Verringerung und Bekämpfung der übermässigen Magensekretion bei· Menschen und Säugetieren
und verringern oder verhindern somit die Bildung von Magen-Darm-Geschwüren
und beschleunigen den Heilungsprozess von Geschwüren, die schon im Magen-Darm-Trakt vorhanden sein
könnten. In diesem Zusammenhang sind die erfindungsgemässen
Verbindungen auch brauchbar für die Verringerung der unerv/ünschten
gastrointestinalen Nebenwirkungen, die von der systemischen Verabreichung von antiinflammatorischen Inhibitoren
der Prostaglandinsynthetase herrühren, und können daher für diesen Zweck in Kombination mit denselben verwendet
werden. Bei diesen Anwendungen werden die erfindungsgemässen Verbindungen vorzugsweise auf oralem V/ege in einer
einfachen oder in mehreren Dosen verabreicht, wobei die Dosis für Erwachsene von ca. 0,1 bis ca. 50 ug/kg Körpergewicht
variiert.
Bei allen obigen Anwendungen hängt die genaue Behandlungsdosis von der Krankheitsgeschichte des Patienten,
der behandelt wird, ab, und die spezifische Behandlungsdosis entsprechend den oben gegebenen Richtlinien ist dem Ermessen
des Therapeuten überlassen.
Die Verbindungen der Formel IV haben die gleichen pharmakologischen Aktivitäten wie die Verbindungen der Formel
I und werden an Menschen oder Tiere für die gleichen therapeutischen Zwecke bei den gleichen Dosierungen und
auf den gleichen Verabreichungswegen verabreicht.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate
werden gewöhnlich nach herkömmlichen Methoden hergestellt und in einer pharmazeutisch geeigneten Form verabreicht.
Zum Beispiel können die festen oralen Formen zu-
Sf
sammen mit der Wirksubstanz Verdünnungsmittel, z.B. Lactoses
Dextrose, Saccharose, Cellul-qse, Maisstärke oder Kartoffelstärke,
Gleitmittel, z.B. Siliciumdioxyd, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder PoIyäthylenglycole,
Bindemittel, z.B. Stärken, arabische Gummis, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose
oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmittel, z.B. eine Stärke, Alginsäure, Alginate oder Natriumstärkeglycolat, aufschäumende
Gemische, Farbstoffe, Süssungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate und Laurylsulfate., und allgemein
nichttoxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden,
enthalten. D'iese pharmazeutischen Präparate können in bekannter
V/eise hergestellt werden, z.B. durch Mischen, Granulieren, Tablettieren, Ueberziehen mit Zucker oder
Filmbeschichtungsverfahren.
Die flüssigen Dispersionen für die orale Verabreichung können z.B. Sirupe, Emulsionen und Suspensionen
sein.
Die Sirupe können als Träger z.B. Saccharose oder Saccharose mit Glycerin und/oder Mannit und/oder
Sorbit enthalten; insbesondere kann ein Sirup, der an Diabetes-Patienten verabreicht werden soll, als Träger
nur Produkte enthalten, die nicht zu Glucose metabolisierbar sind oder nur in sehr geringen Mengen zu Glucose metabolisierbar
sind, z.B. Sorbit.
Die Suspensionen und die Emulsionen können als Träger z.B. einen natürlichen Gummi, Agar, Natriumalginat,
Pectin, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose oder Polyvinylalkohol enthalten.
BAD ORIGINAL
5&
Die Suspensionen oder Lösungen für die intramuskuläre Injektion können neben· dem. Wirkstoff einen
pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. steriles Wasser, Olivenöl, Aethyloleat, Glycole, z.B. Propylenglycol,
und gewünschtenfalls eine geeignete Menge Lidocain-hydrochlorid enthalten.
Die Lösungen für die intravenöse Injektion oder Infusion können als Träger z.B. steriles Wasser enthalten,
oder vorzugsweise können sie in Form von sterilen, wässrigen, isotonischen Kochsalzlösungen vorliegen.
Die Suppositorien können neben dem Wirkstoff einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger, z.B. Kakaobutter,
Polyäthylenglycol, einen oberflächenaktiven PoIyoxyäthylensorbitanfettsäureester
oder Lecithin, enthalten. ■
Wie oben angegeben, ist eine weitere Art der Verabreichung das Inhalieren. Für diesen Zweck geeignete Prä-
parate können eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffes, vorzugsweise in Form eines Salzes, des Natriumsalzes, in
Wasser sein, die mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers verabreicht werden kann. Die Präparate können aber auch eine
Suspension oder eine Lösung des Wirkstoffes in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan
oder Dichlortetrafluoräthan, enthalten, die aus einem
Druckbehälter, d.h. einer Aerosolpackung, verabreicht werden kann. Wenn das Arzneimittel in dem Treibmittel nicht löslich
ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Aethanol, Dipropylenglycol oder Isopropylmyristat, und/oder
ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzugeben, um das Arzneimittel in dem Treibmittelmedium zu suspendieren;
derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige solche Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet wer-
BAD ORIGINAL
OO O OO *F«
o O O 0 6
a
a o Q
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Λ 0 OO
a «α ο ο ο ου«
dens wie nichtionogene oberflächenaktive Kittel, z.B. Lecithin.
Andere geeignete pharmazeutische Formen können z.B. Pulver sein. Die Pulver können mit Hilfe eines geeigneten
Einblaseapparates verabreicht werdens und in diesen Falle
können die V.'irkstoffpulver mit feiner Partikelgrösse mit
einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, soll aber nicht auf sie beschränkt sein.
Die Abkürzungen THP5 DMSO5 TKF und EtOH bedeuten
Tetrahydropyranyl, Dimethylsulfoxyds Tetrahydrofuran bzw.
Aethylalkohol.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius ausgedrückt, und die Messungen der optischen Drehung beziehen sich auf
20 0C und eine Konzentration von 1 Gew.-? der Verbindung in
dem speziellen Lösungsmittel.
Eine Lösung von 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-methyl-prost-5-en-13-insäure-methylester
(0,5 g) in 10 ml Methylalkohol vmrde mit einem Eisbad gekühlt; man
liess trockenes Ammoniak in die Lösung perlen, bis sie gesättigt war. Das Reakcionsgefäss wurde verschlossen und
2k Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten; dann wurde das Ammoniak mit Stickstoff abgetrieben und der Alkohol
'3O entfernt. Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Verwendung
eines Gemisches von Hexan und Aethylacetat als EIuierungsmittel
gereinigts wobei 03k5 g reines
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-methyl-prost-5-en-13-insäure-amid
aufgefangen wurden: [a]D'= + 15,5; [°]365 = + 6O,7 (C = I, EtOH).
BAD ORIGINAL
5t,
In analoger V/eise wurden die folgenden Verbindungen erhalten: ·,
5c-9ajHa,15(S)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure-amid;
[a]D = + 29,6
5c-9a>lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure-amid;
[a]D = + 20,8
5c-9a,lla,15(R)-Trihyd-roxy-l6(S)-f luor-20—methyl-prost-5-en-13-insäure-ainid;
[α)Ό - + 22,7
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-methyl-prost-5-en-13-insäure-amid;
[a]D = + 21,2
5c-9aJlla115(S)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-20-methyl-prost-5-en-13-insäure-amid;
[a]n = + 32,1
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-nethyl-73l8J19320-tetranor-prost-5-en-13-insäure-aniid;
[α]β = + 5c-9aillü}15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6,20-dimethylprost-5-en-13-insäure-amid;
[o]D = + 28,2
5c-9a,Ha,15(R,S)-Trihydroxy-l6('S)-fluor-l6-methyl-17,18,19,20-tetranor-prost-5-en-13-insäure-arnid
; [α] D=+3O,'6 5c-9a,llQ,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6,20-diinethylprost-5-en-13-insäure-amid;
[o]n = + 31,3 und
5c-9a3llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-inethyl-20-äthylprost-5-en-13-insäure-amid;
[a]D =.+
Eine Lösung von 1,162 g Kalium-tert.-butylat in
10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd wurde unter trockenem
Stickstoff gerührt, und Ί,3 g Triphenylphosphoniumpentansäure-2-piperidino-äthylester-bromid
wurden zugesetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur des Reaktionsgemisches
mit Hilfe eines Wasserbades unter 30 0C gehalten; dann wurde eine Lösung von 0,830 g 3a,5a-Dihydroxy-20-[2-
brom-3(S)-hydroxy-5-cyclohexyl-pent-trans-1-enyI]-I α-eyelopentan—acet
aid ehyd-y-lactol-bis,-tetrahydropyranylether
in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Die Reaktion
war in ca. 30 Minuten beendet, und das Gemisch wurde mit V/asser abgeschreckt und dann mit Diäthyläther extrahiert.
Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan und
Aethylacetat im Verhältnis S:H als Eluierungsrnittel gereinigt,
wobei 0,810 g reiner 5c-9a5lla515(S)-Tribydroxyl8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pi-
peridino-äthylester-11j15-bis-tetrahydropyranyl-äther erhalten
wurden: [α]β = + 6l,7-(C=I5 EtOH).
Ausgehend von geeigneten Triphenylphosphoniurnderivaten und Bis-tetrahydropyranyl-äther-lactolen wurden die
2-Aethoxy-äthylester-llj15-bis-tetrahydropyranyl-ätherj
die 2-Piperidino-äthylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther,
die 2-Morpholino-äthylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-äther
und die 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther
der folgenden Säuren erhalten:
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9c(jlla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13~insäure;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-19J20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-19J20-dinor-l8-cyclopentyl-
BAD ORIGIMAL
O ΔΗ Ι
prost-5-en-13-insäure;
5c-9ot4lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cycQDhexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,11α,15(R1S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a, Ha, 15 (S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyli
prost-5-en-13-insäure;
prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopenty 1-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,?0-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclöhexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,lla,15(R)-Trihyäroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,lla,15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetra
nor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methy1-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;
l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure;und
BAD ORIGINAL
OO 00 C OO α
O OO « Q Q O OC
5c-9o,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-iaethyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-*13-insäure.
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-l8J19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-S-en-l3-insäure-2-(piperidino)-äthylester
il j 15-bis-tetrahydropyranyl-ät her (0,810 g) v.'urde in einem
gemisch aus Aceton (10 ml) und 1-normaler Oxalsäure (10 ml)
gelöst und 6 Stunden lang bei HO 0C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml Wasser verdünnt. Das Aceton wurde
abdestilliert und das Gemisch mit Aethylather extrahiert.
Das rohe Produkt wurde über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Aethylacetat und Cyclohexan im Verhältnis
50:50 als Eluierungsmittel gereinigt, wobei O5535 g reiner
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure~2-(piperidino)-äthylestex~
erhalten wurden: [a]D = + 22,7 (C = 1, EtOH).
In analoger Weise wurden die 2-Aethoxy-äthylester,,
2-Piperidino-äthylesters 2-Morpholino-äthylester und 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester
der vorstehend aufgeführten Säuren erhalten.
1,7 ml Jones-Reagens wurden in eine Lösung von
1,27 g 5c-9aslla,15(S)-Trihydroxy-l8s19520-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NsN-dimethylamino)-äthylamid-11,15-bis-tetrahydropyranyl-äther
in 20 ml Aceton, die auf -25 0C gekühlt war, getropft, wobei die Temperatur auf -25 0C
gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, liess man die Temperatur des reagierenden Gemisches auf -8 0C steigen und
rührte das Gemisch 20 Minuten lang. Dieses wurde dann mit Benzol verdünnt, mit gesättigter wässriger Ammoniumsulfatlösung
neutral gewaschen, dann getrocknet und bei 20 0C im Vakuum eingedampft.
BAD ORIGINAL
Der rohe Rückstand (1,2 g), der 5c-9-Oxo-lla, 15 (S)-
säure-2-(N,N-dimethylaniino)-äthylamid-ll,15-bis-tetrahydropyranylether
enthielt, wurde in 30 ml Aceton gelöst und bei JJO 0C 8 Stunden lang mit 5,7 ml 1-normaler Oxalsäurelösung
behandelt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde das Aceton im Vakuum verdampft, wobei ein Rückstand erhal-
*ten wurde, der nach Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Aethylacetat und Hexan im
Verhältnis 30:70 0,650 g reines 5c-9-0xo-llct,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid
ergab: [a]D = -27,8 (C=I,
EtOH).
In analoger V/eise wurden, ausgehend von den 2-Aethoxy-äthylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-äthern,
2-Morpbolino-äthylester-lljlS-bis-tetrahydropyranyl-äthern,
2-Piperidino-äthylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläthern
und 2-(N,N"Dimethylamino)-äthylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-äthern,
die in Beispiel 2 aufgeführt sind, die folgenden Verbindungen erhalten:
5c-9-Oxo-llα,15(S)-dihydroxy-20-nor-^-
en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = - 31,2
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[α] = - 32,1
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = -29,6
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = -33,5
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = - 32>1
prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = - 3758
50-9-0XO-IIa3IS(R)-dihydroxy-16(S)-fiuor-19,20-dinor-l8-eyelohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = - 3^,9
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = -33,8
5c-9-Oxo-llaJ15(S)-dihydroxy-l8,19J20-trinor-17-cyclohexyl
prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [aJD = - 3837
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8,19s20-trinor-17"cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[α] = -ί)0,
,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = - 18,2 5c-9-Oxo-llo,15(R3,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s193,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäüre~2-äthoxy-ätbylester;
[a]D = - 27,7 50-9-OxO-IIa,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insSure-2-äthoxy-äthylester;
[o]D = - 31,6
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19,20-trinor
17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[o]D = - 29,7 5e-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17 ,18,ig^O-tetrano^-lö-cyclo
hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = - ill,2
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,l8s19a20-tetranor-l6-cyclo
pentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[o]D = - iJ8,6
BAD ORIGINAL
• ·
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insMure-2-äthoxy-äthy1-ester;
[a]D = - 21,7
5c-9-Oxo-lla>15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-lö-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure-^-äthoxy-
äthylester; [a]D = - 20,2
, 15(R)-dihydroxy-l6 (S)-fluor-16-met hy I-
äthoxy-äthylester; [ot]D
Sc-g
18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = - 45,5
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[o]D = - 56,3
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
ta]r) = ~ 30,7
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[Q]D = - 29,8
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
Ea]0 = - 30,1
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a]D = - 31,5
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a]D = - 30,2
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a]p = -32,5
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-
j« 00
U » ·· β>
^ ο« « οσ α ">
* Λβ *
**■· ObOO O ο ^*1 «
/9^7 Ο« O O O » ·
" et. ο» »οα ο«ο ι" ·· =
<
"Χ"
cyelohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a]D = - 31>7 ·*
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19i20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a] = - 32 5
5c-9-Oxo-11a,15(S)-dihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-l3-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a]D = -32S9
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8s19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[α]β= -35,2
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19s20-trinor-
^-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-piperidino-äthylester;
[a] = - 20,1
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-
^-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-piperidino-äthylester;
[α]ρ = - 22,5
,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy1-ester;
[a]D = - 30,2
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19s20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy1-
ester: [a]D = - 27,5
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexy1-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[a]D = - i!0,7
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopenty1-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[e]D = - ^5,5
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy1-ester;
[a]ß = - 20
BAD ORIGINAL
5c-9-Oxo-lla,15(R5S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-t
et ranor-16-eye lohexyl-prost-5-eji-13-insäur e-2-piperidinO-äthylester;
[a]D = - 20,1
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-rnethyl-
peridino-äthylester; [a] = - 42,9
i5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
[01^n = ~ ^1,7
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester:
[a]- = - 55,6
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = - 30,7
5c-9-0xo-11a,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a] = - 31
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohe
xyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = - 28,9
5C-9-OXO-11Q,15(R5S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclo
hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[Q]0 = - 32,9
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dJhydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D= -31,9
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-inorpholino-äthylester;
[01Jr)= -35,8
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insMure-2-morpholino-äthylester;
[o]D = - 33,7
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
OO OQ O
QOOO ·
O Ö O O
Dt OO β Ο (
[a]D = - 30,6
,15(S)-dihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
["Ip= -36,2
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8s19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
La]D = - 39,1
5c-9-Oxo-lla-15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8-19-20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-Inorpholino-äthylester;
[a]D = - 21,1
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19320-trinor-17-cyclohexyl-pr
ost-S-en-lS-insäure^-morpholino-ät hy blester;
[a]D = - 26a6
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8si9320-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = - 30,2
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19320-trinor-17-cyclopentyl-pΓost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = - 25,9
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyelohexyl-prost-5"-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = - HO,2
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihyaroxy-17,l8s19s20-tetranor-l6-cyclopenty1-prost-5-en-l3-insäure-2-morpholino-äthy!ester;
[a]D = - H5
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-173l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = - 20,1
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-πlorpholinoäthylester;
[a]D = - 20,7
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19s20-
K)O
trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-πiorpholinoäthylester;
[α]β = - Hg,2 '·
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-mor-
pholino-äthylester; [a]r) = - ^6
118,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[α]β = - ^9,8
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-diniethylamino)-äthylester;
[0In= -32,
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 33,3
5c-9-Oxo-llajl5(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl-
ester; [α]τ, = - 31,6
5c-9-Oxo-llö,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclo
hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]n = - 32,1
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D - - 31
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihyäroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D =. - 36,5
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 30,7
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-
äthylester; [a]ß = - 31,9
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8319,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-diieethylamino)-äthylester;
[a]D = - iJ2,5
5c-9-Oxo-llaJ15(S)-dihydroxy-l8j,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N3N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 18,9
* 50-9-OxO-IIa,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dirnethylanino)-äthylester;
[α]β = - 27,2
5c-9-Oxo-lla,15(RJS)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l83.19520-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-Sthylester;
[a]D = - 2952
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8Jl9s20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NJN-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 30,7
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylainino)-äthylester;
[a]D = - 25,2
5c-9-Oxo-lla-15 (S)-dihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cy clo-hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylaminο)-äthyl
ester; [σ] = - iJ0,8
5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17318j 19,20-tetranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 50,2
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17s18,19s20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 19,6
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19s20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = - 22,2
5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-raethyl-l8,19s20-
trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[a]D = "-ν 39,7
5c-9-Oxo-lla,15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
[α] = - 4θ,9 und
5c-9-Oxo-llaJ15(R)-dihydroxy-l6(R)-fluor-i6-methyl-Ί8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NJN-dimethylamino)-äthylester;
[σ]β = - 51,3.
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 1,^9 g
einer 80 #igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl
in *J0 ml trockenem Dimethylsulfoxyd 3 Stunden lang auf
60 0C erhitzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte;
dann wurde die Lösung auf 10 bis 15 0C abgekühlt und eine
Lösung von Triphenyl-(4-morpholino-2-äthoxycarbonylbutyl)-phosphoniumbromid
(13,63 g) in 20 ml trockenei Dimethylsulfoxyd unter kräftigem Rühren zugegeben. Zu der resultierenden
tiefroten Lösung wurde 3ö,5a-Dihydroxy-2fS- [2-brom-3(S,R)-hydroxy-iUS)-fluor-5-cyclohexyl-pent-trans-l-enyl]-
lo-cyclopentan-acetaldehyd-y-lactol (1,1 g) zugesetzt.
Nachdem die Auflösung beendet war, wurde das erhaltene Gemisch mit einem Gemisch aus Eis und Wasser im Verhältnis
1:1 verdünnt und dann mit Diäthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe Produkt über .
Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Aethylacetat und Hexan im Verhältnis 80:20 als Eluierungsmittel gereinigt;
es wurden 0,975 g reiner 5c-9a,11a,15(R,S)-trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,2C-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-
13-insäure-2-morpholino-äthylester erhalten: [oOD = + 26,3
(C=I, EtOH).
In analoger V/eise wurden die folgenden Verbindun-
oo φα
do ο
OO O Φ
OO ·
-Sögen erhalten:
5c-9aJllQJ15(S)-Trihydroxy-20-noV-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = + 20sl
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-i7iorpholino-ätbylester;
[01Jn = + 26}k
t 5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-iriorpholino-äthylester;
[a]D = + 29,5
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = + 26,2
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]n = + 3Os7
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-193,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
ία^-η= + 33,2
5c-9ot,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure'-2-morpholino-äthyl
ester; [a]D = + 18,7
5c-9a,11a,15(RjS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-ittorpholino-äthylester;
[a]D = + 20
prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester; [Q]D =
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-l8J19320-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino~äthylester;
[01I0 =
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = + 13,1
5c-9a,lla,l5(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl-
ir-"
·. BAD ORIGINAL
-ζί-
ester; [α]β = + l638
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-rnorpholino-äthylester;
[a]D = + 13,9.
. 5 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-"cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-rnorpholino'-ät-hyl-
*ester; [a]D = + 21,7
5c-9aΛ11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19320-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = + 37,9
5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;
[a]D = + 42,2
5c-9a,llai15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy1-
ester; [a] = + 1^,1
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17Jl8,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy1-ester;
[a]D = + 20,5
5c-9o,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-raethyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13~insäure-2-morpholinoäthylester;
[a] = + 33,1
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-^-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-morpholinoäthylester;
[a]D = + 37,6
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholinoäthylester;
[α]β = + kk,h
5c-9a,lla,15(S)-(rihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-Gyclopentyl-prost-5-
- K*
en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(SJ-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9o,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclo»
hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla315(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19s20-äinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19s20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6CS)-fluor-19,20-dinor-l8-cxclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-Sthyle-ter;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy—18,19^O-trinor-lT-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,llaJli3(S)-Trihydroxy-l8,19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
.
5c-9aillaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyles'.er;
5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19520-trinor-17-CyClOPeHtVl-PrOSt-S-en-13-insäure-2-äthoxy-ät
hy !ester;
5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19a20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
ΒΑΌ ORIGINAL
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-l3-*insSure-2-äthoxy-äthylester;
5c-9ü,11α,15(RsS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester',
5c-9o,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-Mthoxy-äthy1-
* ester;
5c-9a,11α,15(R3S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyl-
oxy-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl.-ia,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy1-ester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,llai15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20,dinor-l8-cyclohexy1-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluoro-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a, Ha, 15 (R,S)-Trihydroxy-16 (S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-
0Q O
ο β © O O
prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-ätbylester;
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-l8,19*20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)--fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-l3-insSure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8019J20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,llo,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-17>l8s19J20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-αthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17518,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl-
ester;
5c.-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-16(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidinoäthylester;
5c-9a,lla,15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-inethyl-l8319J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pίperidinoäthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8319.20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-
BAD ORIGINAL
äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethy!amino)-äthylester;
5c -9 α, 11 α, 15 (S) -Trihydroxy^O-nor-^- eye !open ty l-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
i5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprost-5~en-13-insäure-2-(N,N-dimethy!amino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a j Ha ,15 (S)-Trihydroxy-19,20-UI
5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla>15(S)-Trihydroxy-19i20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(
IJ ,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,
N-diinethylainino) -äthylester;
clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aJllaJ15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13~insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a3llaJ15(S)-Trihydroxy-l8J19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyelohexyl-prost-5-en-13~insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a3llaJ15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5~en-!3-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
> O OQ
ο ο
α ο
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insMure<>-2-(N
sN-di methyl ami no)-äthylester;
5c-9aJllaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8319J20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-
äthylester;
5c-9aJllaJ15(S)-Trihydroxy-173l8s19s20-tetranor-l6-cyclohexy
l-prost-S-en-^-insäure- 2- (N, N-dimethylamino) -äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,l8919,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-l3-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl
ester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N5N-dimethylamino
) -äthylester;
5c-9aJlla,15(RsS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17Jl8519s20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8s19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aJllaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-niethyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-diTnethylaraino)-äthylester;
5c-9aJlla>15(R)-Trohydroxy-l6(R)-fluor-l6-nethyl-l8319320-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethyl-
amino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla}15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
BAD ORIGINAL
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,J;l*dimethylamino)-äthylaraid
;
5c-9aJllaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,2C-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,llai15(S)-Trihydroxy-19J20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;.
5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-
ätijylamid;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-i6(S)-fluor-19,20-dinor-lßcyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9aJllaJ15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylaniid
;
5c-9a,lla)15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylaniid;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-
äthylamid;
5c-9a,lla,15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19}20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N3N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla ,15 (S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tet-ranor-l6-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N4N-dimethy1amino)-äthy1-anid;
5c-9«,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19220-tetranor-16-eyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NsN-diinethylariino)-äthyl-
amid;
• 5c-9a,Ha,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NJK1-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-175l8519J20-tetranor-l6-cyclo"hexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N3N-dimethylamino)-ät
hylamid;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fIuor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-pros'
-5-en-13-insäure-2-(N,Ji-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lloa15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N3N-dimethylamino)-äthylamid;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8s19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl-
amino)-äthylamid; und
5c-9a,llo,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-pipeΓazinyl-N-πlethylenamid.
25
25
0,017 g Kupfer(I)-chlorid wurden zu einer Lösung
von 1,373 g Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 0,661 g 2-Aethoxy-äthanol,
die auf O CC gekühlt war, gegeben. Das Gemisch
wurde ca. 1 Stunde lang bei 0 0C gerührt; dann liess
man es sich auf Raumtemperatur erwärmen und hielt es 2k
BAD ORIGINAL
.3241393.
Stunden lang bei dieser Temperatur. Das Gemisch wurde dann
mit 5 ml Hexan verdünnt, über Kies^elgel filtriert und mit Hexan gewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei
1,00 g reiner Dicyclohexyl-2-äthoxy-Sthylisoharnstoff erhalten
wurde. Dieses Produkt wurde in 10 ml Tetrahydrofuran (destilliert über Calciumchlorid) gelöst und zu einer Lösung
von 1 g 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19j20-trinor-17-cyclohexyl-prost-S-en-lJ-insäure
in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Gemisch wurde auf 60 0C erwärmt und
6 Stunden lang auf dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das so erhaltene rohe
Produkt über Kieselgel unter Verv/endung eines Gemisches von Aethylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 70:30 als EIuierungsmittel
gereinigt. 0,850 g reiner 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-iej^^O-trinor-lT-cyclohexyl-prost^-en-^-in-
säure-2-äthoxy-äthylester wurden aufgefangen: [o]D = +29,7;
= + 97,4 (C=I, EtOH).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindung gen erhalten:
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
[α]β = + 21,2 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[α] = + 27
Sc-ga
hexyl-prost-5-en-13-ir.säure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 28,2
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19~cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 29,6
5c-9a,llo,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]- = + 31,7
οοοοοβ
prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-ä|hylester; [a]j, = + 32,6
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 18
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,.20-dinor-l8-icyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 22
■5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19-,20-trinor-17-cycloheptylp'rost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]- = + 19S2
5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-l8J19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 22,2
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 11,2
5c-9a,Ha,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
. [a]D = + 17,2
5c-9a,lla,15(R)-TTihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19s20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 1H,8
5c-9a3lla-15(R3S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19520-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 2k
5c-9a,llaJ15(S)-Trihydroxy-17Jl8i19j20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
[a]D = + 38,6
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17Jl8s19s20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + ill,2
BAD ORIGINAL
.3241393
5c-9u,Ha315(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13—
i^säure-2-äthoxy-äthylester;
[a] = + 16
5c-9o,Ha,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17Jl8,19J20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-ätho>:y-äthylester
[a]D = + 22,7
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-me-thyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-^thoxy-äthylester;
[α]β = + 3^,6
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyll8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[α] = + 39,2
5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthyl-■
ester; [α]β = + ^6
5c-9ü,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9ü,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)~äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,llaJ15(RJS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl—
ester;
5c-9ü,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylaTnino)-Mthylester;
5c-9a,lla-15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,llaJ15(R)-TrIhydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-
3241393
O »
α ο ο ο
-μ -
cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylamino)-äthylester;
*
5c-9oJllaJ15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19s20-dinor-l8-cyclohexyl-pr.ost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylamind)-äthylester;
prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9aslla,15(S)-Trihydroxy-l8s19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19,20-trInor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihyciroxy-l6(S)-fluor-l8,19,iO-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
'
5c-9aJllaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19s20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19,20-trinor-17-eyelopentyl-prost-5-en-13~insäure-2-(N,N-dinethylamino
)-äthylester;
5c-9a, lla, 15 (S)-Trihydroxy-17,18,19,20--tetranor-l6-cy clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthyl7
ester;
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17sl8s19520-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester
;
5c-9a,lle,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;
BAD ORIGINAL
5c-9a,11α,15(R1S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13vinsäure-2-(N,K-dimethylamino)-äthylester;
5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-°luor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl-
amino)-äthylester;
- * 5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethy1-amino)-äthylester;
und
Sc-gOjllajlSiR.'-Trihydroxy-löiRj-fluor-ie-nethyl-lSjig^O-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester.
Eine Lösung von 5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxyl6(R)-fluor-20-äthyl-prost-5-en-13-insäure-amid-ll,15-bistetrahydropyranyl-äther
(0,50 g) in Aceton (10 ml), die mit 10 ml 1-normaler wässriger Oxalsäure behandelt worden war,
wurde 7 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das überschüssige Aceton wurde im Vakuum entfernt und die Lösung mit
Diäthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wurde eingeengt
und auf mit Säure gewaschenem Kieselgel adsorbiert. Die Eluierung mit Gemischen von Benzol und Diäthyläther
lieferte 0,20 g 5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-l6(R)-fluor-20-äthyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-amid:
[a]D = + 3>5
(C=I, EtOH).
Unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wurden, ausgehend von den gemäss Beispiel 3 erhaltenen 9-0xo-11,15-bis-tetrahydropyranyl-tit
her-Zwischenprodukt derivat en, die folgenden Verbindungen hergestellt:
5c-9-0x0-15 (S) -hydroxy- 20-nor-19- cyclohexyl -prost a- 5»I1O-
BAD ORSGINAL
dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [alD = + 2,8
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[alD = + 11,6
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
' [a]D = + 6,7
5c-9-Oxo-15(R,S)-hydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexylprosta-5,10
-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 5,8
5c-9-OXO-15(S)-hydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 2,2 5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D - + 3,2
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 16,2
5c-9-Oxo-15(R5S)-hydroxy-16(R)-fluor-20-nor-19-cyclohexy1-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 6,6
5c-9-0x0-15(S)-hydroxy-l8}19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[0Jt-, = + 2,^
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]^ = + 2,9
5c-9-Oxo-15(R)-hydroxy-l6(S)-fluor-l8J19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthyΊester;
■ [a]D = + 2,9
5c-9-Oxo-15(S,R)-hydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;
[o]D = + 9,9
5c-g-ÖÜö-ih(R)-hydroxy-l6(S)-fluor-l8J19,20-trinor-17- ·
5c-g-ÖÜö-ih(R)-hydroxy-l6(S)-fluor-l8J19,20-trinor-17- ·
' ι ;l BAD ORIGINAL
cyclopentyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester
[a]D = + 12,1 ·,
5c-9-Oxo-15(R,S)-hydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[α]β = + 7,7
5C-9-OXO-15(S)-hydroxy-17,18,19^O-tetranor-lö-cyclohexyl-
* prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; [a]D = + 6,2
5c-9-Oxo-15(S)-hydroxy-17,18,19^O-tetranor-lo-cyclopentylprosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 5,8
5C-9-OXO-15(R)-hydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranorl6-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[α]β = + 2,9 und
5C-9-OXO-15(R,S)-hydroxy-16(S)-fluor-17,18,19,20-tetranorl6-cyclohexyl-prosta-5,10-dien-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;
[a]D = + 5,1.
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cycDohexyl-prost-5-en-13-insäur
e-2-( piperidino )-ät hy Ie steril,15-bis-tetrahydropyranyl-äther
(0,720 g) wurde in 10 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, worauf 0,5 ml Pyridin
und dann 0,1 ml Acetylchlorid in die Lösung getropft wurden. Die Lösung wurde ca. 2 Stunden lang bei Raumtemperatur
gerührt, mit 10 ?iger Natriumdihydrogenphosphatlösung
neutralisiert und mit Aethyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das rohe 5c-9a,lla,15(S)-Trihy-
2-(piperidino)-äthylester-ll,15-bis-tetrahydropyranyläther-9-acetat
in einem Gemisch aus 10 ml Aceton und 10 ml 1-normaler Oxalsäure gelöst und 6 Stunden lang bei 40 0C
BAD ORIGINAL
ο OO · β · « 0
- Zi -
gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 10 ml V/asser verdünnt.
Das Aceton wurde abdestiMiert und das Gemisch mit
Aethylather extrahiert. Das rohe Produkt wurde über Kiesel
gel unter Verwendung eines Gemisches von Aethylacetat und Cyclohexan im Verhältnis 50:50 als Eluierungsmittel gereinigt,
wobei 0,295 g reines 5c-9aslla,15(S)-Trihydroxy-
(piperidino)-äthylester-9~acetat erhalten wurden: [a]D = + 86,2 (C=I, EtOH).
10
10
In analoger Weise wurden die 9-Acetatderivate aller in Beispiel 2 aufgeführter Verbindungen erhalten.
Zu einer Lösung von 5c-9a,Ha,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-lT-cyclohexyl-prost-S-en-lS-in
säure-piperazinyl-N-methylen-amid (0,2 g) in 95 %igem
Aethylalkohol (5 ml) wurde eine stöchiometrische Menge
1-normale Salzsäure zugegeben. Das Lösungsmittel wurde
durch Eindampfen zur Trockene entfernt, wodurch 5c-9a,lla,15(RiS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8J19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-piperazinyl-N-methylen
amid-hydrochlorid als weisse Kristalle erhalten wurde:
[a]D = + 23,7 (C=I, EtOH).
Formulierung I: Tabletten (1 mg)
Tabletten, die jeweils 80 mg wiegen und 1 mg des Wirkstoffes enthalten, v/erden folgendermassen hergestellt:
30
Zusammensetzung (für 100 000 Tabletten)
5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nbr-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-Sthoxy-äthyl-
ester .100 g
Lactose 5 000 g
Maisstärke 2 720 g
% Talkumpulver 150 g
Magnesiumstearat 30 g
Der 5c-9a,1Ia,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester,
die Lactose und die Hälfte der Maisstärke v/erden gemischt; das Gemisch wird
dann durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,5 mm gepresst.
18 g Maisstärke werden in l80 ml warmem V/asser suspendiert. Die resultierende Paste wird verwendet, um
das Pulver zu granulieren. Das Granulat wird getrocknet, auf einem Sieb mit einer Maschenweite von 1,4 mm zerkleinert,
und dann wird die restliche Menge an Stärke, Talkum und Magnesiunistearat zugegeben, sorgfältig gemischt und
unter Verwendung von Stempeln von 5 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
Formulierung II: intramuskuläre Injektion
Ein injizierbares pharmazeutisches Präparat wurde
hergestellt, indem 1 bis 5 mg 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy1-ester
in 1 bis 5 ml sterilem Propylenglycol gelöst wurden.
BAD ORIGINAL
Formulierung III: Kapseln (1 mg,)
5c-9a,lla315(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-äthoxy-äthylester
Lactose Maisstärke jMagnesiumstearat
| 1,0 | mg |
| 89,8 | mg |
| 9,0 | mg |
| 0,2 | mg |
| 10O5O | mg |
Diese Formulierung wurde in zweiteilige Hartgelatinekapseln eingekapselt.
BAD ORIGINAL
Claims (9)
- o OO β·· οοο ο« βοοαP-a t e η t a ns ρ r ü c h eOptisch aktive oder racemische Prostaglandin-"derivate der Formel:(I)worin R für eine Gruppe der Formel :-N.-R"steht 9 worin R1 und R"., die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils Wasserstoffs Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, Aryl oder Heterocyclyl bedeuten oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Rest bilden9 oder R für eine Gruppe der Formel:-Y-(CHg)n-Zsteht,·worin Y für -O- oder -NH- steht, η eine ganze Zahl von 1 bis 1J bedeutet und Z entweder für eine Gruppe der Formel:■n:»r»-R"steht, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben, oder3241339für eine Gruppe der Formel -OR"1 steht, worin R1" Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen· pder einen Cycloalkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Ring bedeutet,das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung· bedeutet, wobei, falls das Symbol eine Doppelbindungdarstellt, R^ für Wasserstoff steht und R2 und R, zusammen eine Oxogruppe bilden, und falls das Symbol eineEinfachbindung bedeutet, R, für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R-, für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R, zusammen eine Oxogruppe bilden,eines der Symbole R^ und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,m für 0, 1, 2 oder 3 steht undRg füra) Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen,b) einen Cycloalkylring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist,c) einen Phenylring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die gewählt sind aus a1) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, b') Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, c') Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, d1) Halogen, e1) Gruppen der Formel:worin Rg und R.Q, die gleiche oder verschiedene Bedeu-OO AO-X3 -"tung haben, jeweils aus Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und aliphatischen! Acyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gewählt sind, f) Phenyl, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, und g') Phenoxy, das unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Halogen gewählt sind, substituiert ist, oderd) einen heterocyclischen Rings der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogens Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen, Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ist,
steht, wobei, sofern R eine Gruppe der Formel:p
Kbedeutet, worin R' und R" die obigen Bedeutungen haben, Rg nur Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen bedeuten kann und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
25 - 2) Verbindungen nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, dass
R für eine Gruppe der Formel:steht, worin R' und R" die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
das Symbol ^ZZZ e^-ne Einfachbindung bedeutet, R, für Hydro-xyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R, für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder R2 und R, zusammen eine Oxogruppebilden, oder das Symbol eine Doppelbindung bedeutet,R1 für Wasserstoff steht und R2 und R, zusammen eine Oxogruppe bilden,eines der Symbole R1^ und R,- für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon. - 3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
R für eine Gruppe der Formel:steht, worin Y, η und Z die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,das Symbol eine Einfachbindung bedeutet, R1 für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R-, für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder Rp und R-, zusammen eine Oxo-gruppe bilden, oder das Symbol eine Doppelbindungdarstellt, R, für Wasserstoff steht und R2 und R-, zusammen eine Oxogruppe bilden,eines der Symbole R1J und R5 für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,
Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben,jeweils Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen oder Fluor bedeuten,
m für 0, 1 oder 2 steht,
Rg Alkyl mit 1 bis ^ Kohlenstoffatomen, einen Cyclopentyl-,Q ffii OO ■© QOO «Ό O0 QOOQ O0 O 0 «» 0JOO OQQ OO ΟβΟΟCyclohexyl- oder Cyclobeptylring, wobei jeder dieser Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, -T^rihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis H Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis k Kohlenstoffatomens Phenyl und Phenoxy gewählt sind, substituiert ists einen- Phenylrings der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus den Bedeutungen a') bis g1) gemäss Anspruch 1 gewählt sind, substituiert ist, oder einen Pyrrolyl-S Pyrazolyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylrings wobei jeder Ring unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Alkyl mit 1 bis h Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen gewählt sinds substituiert ist, bedeutet,und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.1O Verbindungen nach Anspruch I5 dadurch gekennzeichnet, dassR für eine Gruppe der Formel:-Y-(CH2)n-Zsteht, worin Y für -O- steht, η für 1, 2 oder 3 steht und Z entweder eine Gruppe der Formel:^R"•25 -NtT^R"bedeutet, worin R' und R" zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Imidazolinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholinorest bilden, oder Z für eine Gruppe der Formel -OR"' steht, worin R"1 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R-^ für Hydroxyl steht, R2 für Wasserstoff steht und R, für Hydroxyl oder Acyloxy steht oder Rp und R-, zusammen eine Oxo-BAD ORIGINALgruppe bilden, oder das Symbol 2ZZZ e^-ne Doppelbindung darstellt, R, für Wasserstoff steht und R- und R, zusammen eine Oxogruppe bilden, ·eines der Symbole R1. und R,- für Hydroxyl steht und das andere für Wasserstoff steht,Rg und R7, die gleiche oder verschiedene Bedeutung haben, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis - 4 Kohlenstoffatomen oder Fluor stehen,m für 0, 1 oder 2 steht undRg Alkyl mit 1 bis 1I Kohlenstoffatomen oder einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest bedeutet, wobei alle Ringe unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus Halogen, Trihalogenalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkyl mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 1J Kohlenstoffatomen gewählt sind, substituiert sind,und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
- 5) Als Verbindungen nach Anspruch 1 5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,Ha,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-ey-Ö OOclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-Sthoxy-äthy!ester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19s20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla915(S)-Trihydroxy-l8i,19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2~äthoxy-äthy!ester;cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2~äthoxy-äthy!ester;Sc-gasllajlSiR^J-Trihydroxy-löiSj-fluor-lSsigsSO 17~cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9o,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-ä"-hylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;5c-9aslla,15(s)-Trihydroxy-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5—en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-17sl8J)19j120-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9«,Ha.15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy1-ester;5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17sl8slQs20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13=insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5e-9«j 11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-16-methyll83i9s2Ö-tfinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äth-oxy-äthylester;trinor-^-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure-^-äthoxy-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-inorpholino-äthylester;5c-9a,llai15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-iriorpholino-äthylester;5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-πlorpholino-äthylesteΓ;5c-9aJllai15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9a,llai15(S)-Trihydroxy-19J20-dinor-l8-cyclohexyl-prost 5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;clDhexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S.)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-pΓost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9aJllai15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9aJllaJ15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;Sc-ga^lajlSiRj-Trihydroxy-löiSj-fluor-lS.ig^O-trinor-l?- cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-18,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthyl- ester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäur^-2-morpholino-äthylester;5c-9aslla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19s20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy1-ester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,l8,19920-tetranpr-l6-cyclo-• ihexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9a, Ha, 15 (S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cy clopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthylester;5c-9a,11a,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino-äthy1-ester;5c-9o,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholinoäthylester;5c-9a,llaJ15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8s19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-morpholino- äthylester;5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyllSj^^O-trinor-lT-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-mor- pholino-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-raethyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-Inorpholinoäthy!ester;5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9aJlla,15(S)-Trihydroxy-20~nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthy!ester;5c-9aJ,llai15(R)-Trihydroxy-l6(S)»fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9aJlla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pipe;pidino-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19,20-(UnOr-IS-CyClOhBXyI 5-en-13-insäure-2-piperidino-Sthylester;5c-9a3llaJ15(S)-Trihydroxy-19,20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;clohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5C-90«, lla, 15(R1S )-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-S-en-^-insäure^-piperidino-äthylester;5c-9a>lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclQhexylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl- ester;5c-9a, 11a ,15(R^ -Trihydroxy-16 (S )-f Iuor-l8 ,19,20-tT«inor-l7-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperi.dino-äthylester;5c-9a,11a,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fIuor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthyl- ester;5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prcst-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,l8,19,20-tetranor-l6-cyclO-pentyl-prost-5-en-13-insMure-2-piperidino-äthylester;5c-9a,11a,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-pipeΓidino-äthyl-BAD ORIGINALester;5c-9a,11α,15(R,S)-Trihydroxy-l6fS)-fluor-17s18,19s20-tetranor-lo-cyclohexyl-prost-S-en-lS-insäure-^-piperidino-äthylester;5c-9a,lla,l5(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19s20-trinor-lT-cyclohexyl-prost-S-en-^=insäur e-2-piper id ino-
* äthylester;l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidino-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8s19s20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-piperidinoäthylester;5c-9ot,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5e-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,11a,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20nor-19-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethy!amino)-äthylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NjN-dimethylamino)-äthylester;5c-9asllai15(S)-Trihydroxy-19s,20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NJ,N-aimethylamino)-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-19s20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,lla,15(R)—Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cyc0ohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,11a,15(R,S)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-19,20-dinor-l8-cycldhexyl-prost-5-en-13-insäure-2-( N«, N-dimethylamino)-- <5l2 -äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,l9',20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-(NJN-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-Sthylester;5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17 cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9aJlla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N1N-dimethylamino)-äthy!ester ;5c-9ailla,15(RiS)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19J20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,lla,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,11a,15(S)-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-3nsäure-2-(N,N-dimethylamino)-äthylester;5c-9a,11a,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-17,18,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethylami- no)-äthylester;5c-9a,11a,15(R,S)-Trihydroxy-16(S)-fluor-17,18,19 a20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl- amino)-äthylester;5c-9a,lla,15(R)-Trihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyl-l8,19,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N-dimethyl-BAD ORIGINAL- J313 -amino)-äthylester;5c-9a,lla,15(R,S)-Trihydroxy-l6(«S)-fluor-l6-methyll8>l8,20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(N,N- dimethylamino)-äthylester;5c-9aJlla>15(R)-Trihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-l8s19520-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-(NsN-diinethyl- - iamino)-äthylester;50-9-OxO-IIa, 15 (S )-dihydroxy-20-nor-19-cy clohexy l-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;5c-9-Oxo-llaJ15(S)-dihydroxy-20-nor-19-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-l9-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;5c-9-Oxo-llas15(RJS)-dihydroxy-l6(S)-fluor-20-nor-19-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19s20-dinor-l8-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthy!ester;5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-19s20-dinor-l8-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-19s20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(RJS)-aihydroxy-l6(S)-fluor-19s20-dinor-l8-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; .5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8s19j20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-l8s19s20-trinor-17-cyclopentylprost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8s19s20-trinor-17-"cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester; Bb"i)-Öi]Li-llaJ15(R3S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19s20-trinor-L. *t I17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-Sthylester;5c-9-Oxo-lla>15(R)-dihydroxy-l6"(*S)-fluor-l8J19J20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-llaJ15(R,S)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l8,19,20-trinor-17-cyclopentyl-pΓost-5-en-13-insäuΓe-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-llaJ15(S)-dihydroxy-17,l8J19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(S)-dihydroxy-17,l8J19,20-tetranor-l6-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17Jl8,19,20-tetranor-l6-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäuΓe-2-äthoxy-äthylester;5c-9-Oxo-llaJ15(RJS)-dihydroxy-l6(S)-fluor-17,l8,19>20-tetranor-l6-cyclohexyl-pΓost-5-en-13-insäure-2-äthoxyäthylester;5c-9-Oxo-lloi15(R)-dihydroxy-l6(S)-fluor-l6-methyll8J19,20-trinor-17~cyclohexyl-prost-5-en-l3-insäure-2-äthoxy-äthylester;l8,19,20-tΓinor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-2-äthoxy-äthylester;und5c-9-Oxo-lla,15(R)-dihydroxy-l6(R)-fluor-l6-methyl-18,19J20-trinor-17-cyclohexyl-pΓost-5-en-13-ίnsäuΓe-2- äthoxy-äthylester;und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze der vorstehend aufgeführten 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylester. - 6) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mana>) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der For-BAD ORIGINALο ·4 ©BOO « ft Omel:COOH(IDa·oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, worin R', für Wasserstoff steht und R^ und R1-, zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol eine Doppelbindung darstellt,oder R'^ für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht, R2 für Wasserstoff steht und R' für Hydroxyl, Acyloxy oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ists steht oder Rp und R1-, zusammen eine Oxogruppe bilden, wenn das Symbol eine Einfachbindung darstellt, eines der Symbole RV und R1,- für Hydroxyl oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und das andere für Wasserstoff steht und Rg, R7, m und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:H-R (III)worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat., umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:(IV)erhalten wird, worin R, R1^, R2, R^, R'^, R' Rß> RRg und das Symbol die obigeji Bedeutungen haben, unddann erforderlichenfalls die Hydroxylschutzgruppen entfernt, oderb) eine Verbindung der Formel:OH(V)in optisch aktiver oder racemischer Form, worin M für -C = C- oderL
I
-CH=C-steht und L Brom, Chlor oder Jod bedeutet, Z für Wasserstoff oder eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, steht und R'^, R'c, Rg) R-7, m und Rg die obigen Bedeutungen haben, mit einem Wittig-Reagens, das eine Gruppe der Formel -(CHpK-COR enthält, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:(VI)worin R, Z, R1^, R'c» Rg» κγ> m und Rg die obigen Bedeutungen haben, erhalten wird, die,-falls die 11- und 15-Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, gewünschterifalls . zu einen 9a-Acyloxyderivat einer Verbindung der Formel VI verestert werden kann, und dann die allenfalls vorhandenen Schutzgruppen in der 11- und/oder 15-Stellung sowohl in einer Verbindung der Formel VI als auch in ihrem Acyloxyderivat entfernt, wodurch eine Verbindung der Formel I erhalten wird, worin R, für Hydroxyl oder Acyloxy stehts Rp für Wasserstoff steht, R, für Hydroxyl steht, das Symbol eine Einfachbindung darstellt und R, R1,9 R1-, Rg5 R„s m und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen habens oderc) eine optisch aktive oder racemische Verbindung der Formel:(VII)worin Zr eine, bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebunden ist, bedeutet, eines der Symbole R"^ und R1V für Wasserstoff steht und das andere für eine bekannte Schutzgruppe, die über ein ätherisches Sauerstoffatom an die Kette gebunden ist, steht und R, Rg, R„, m und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zu einer optisch aktiven oder racemischen Verbindung der Formel:BAD ORIGINAL(VIII)worin Ζ·, R, R"^, R1V, Rg, R7, m und Rg die obigen Bedeutungen haben, oxydiert und die Schutzgruppen in der Verbindung der Formel VIII entfernt, wobei je nach den Reaktionsbedingungen entweder eine Verbindung der Formel I,worin das Symbol eine Einfachbindung darstellt, R,für Hydroxyl steht, R2 und R, zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R1^, R^, Rg, R7, m und Rg die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder eine Verbindung der Formel I, worin das Symbol eine Doppelbindung darstellt,R1 für Wasserstoff steht, R2 und R, zusammen eine Oxogruppe bilden und R, R2., Rr, Rg, R7, m und Rg die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, erhalten wird, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I, worin die Hydroxylgruppe (n) gegebenenfalls geschützt sind, mit einer Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, worauf man erforderlichenfalls die Schutzgruppe(n) entfernt, um ein Salz der Verbindung der Formel I herzustellen, oder eine Verbindung der Formel I in freier Form aus einem Salz davon herstellt, und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I oder, ein Salz davon in eine andere Verbindung der Formel I oder ein Salz davon überführt und/ oder gewünschtenfalls ein Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren aufspaltet. - 7) Optisch aktive oder racemische Verbindungen der Formel:BAD ORIGiNALO °Qt, Q ca a(IV)worin R, R' R35 R'^ R1^5, R« Rg, R m, Rg und dasSymbol die in Anspruch 6 angegebenen Bedeutungen haben, und die pharmazeutisch oder Veterinär unbedenklichen Salze davon.
- 8) Pharmazeutisches Präparats dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 5 2Q und 7 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.
- 9) " Ver-Dindungen oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 7 oder pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 8 für die Verwendung bei der Verabreichung am menschliche Patienten oder Tiere zur Einleitung der Wehen oder zum Austreiben eines toten Fötus bei schwangeren Frauen oder trächtigen weiblichen Tieren, zur Regelung der Fruchtbarkeit bei Frauen undBAD ORIGINALi- 4T \ yj \J \jweiblichen Tieren, zur Verringerung oder Verhinderung der Bildung von Magen-Darm-Geschwüreii, zur Beschleunigung des Heilungsprozesses von im Magen-Darm-Trakt vorhandenen Geschwüren oder zur Verringerung der unerwünschten Nebenwir kungen im Magen-Darm-Trakt, die von der systemischen Verabreichung von antiinflamrnatorisehen Inhibitoren der Proistaglandinsynthetase herrühren.BAD ORIGINAL
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