DD126925B3 - Verfahren zur herstellung von delta hoch 15-steroiden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von delta hoch 15-steroiden Download PDF

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DD126925B3
DD126925B3 DD76195196A DD19519676A DD126925B3 DD 126925 B3 DD126925 B3 DD 126925B3 DD 76195196 A DD76195196 A DD 76195196A DD 19519676 A DD19519676 A DD 19519676A DD 126925 B3 DD126925 B3 DD 126925B3
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estradien
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Rudolf Wiechert
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Description

und
X ein Sauerstoffatom oder die NOH-Gruppe darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man in ein 17-Qxo-Steroid der allgemeinen Formel Il
(H)
worin
Y eine freie oder als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4,5-, 5,6- oder
5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung Ci5-C16
OR'
bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Mesyl- oder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgegebenen Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 und X im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert und/oder die 3-Ketogruppe mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zum 3-Oxim umsetzt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten A1s-Steroide sollen als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In den DT-PS 1468604,1620102 und 1793608 ist der der Erfindung am nächsten liegende Stand der Technik beschrieben.
Ziel der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen weisen starke gestagene, ovulations- und nidationshemmende Wirksamkeit auf.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herteilung von A15-Steroiden zur Verfügung zu stellen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ais-Steroiden der allgemeinen Formel I
(D,
worin
R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl-mit 1 bisAC-AtomenimAlkylrestoderAcylgruppemiti bis 16 C-Atomen, R2 eineEthinybChlorethinyl- oderPropinylgruppe
X ein Sauerstoffatom oder die NOH-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man in ein 17-Oxo-Steroid der allgemeinen Formel Il
(II),
worin
Y einefreie oder als Ketal geschützte Ketogruppe und eine der Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung C15-C16 bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom,
eine Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Mesyl- oder Nitrogruppe darstellt, nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am 17-C-Atom einführt, wobei HOR'zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1 und X im Endprodukt, gegebenenfalls die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert und/oder die 3-Ketogruppe mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base zum 3-Oxim umsetzt.
Als Acylreste R1 kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbon- und Sulfonsäuren mit 1 bis 16, insbesondere 1 bis 11 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein.
Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt. Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diethylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, ß-Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diethylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure. Als Sulfonsäuren seien genannt: Methan-, Ethan-,
ß-Chlorethan-, Propan-, Isopropan-, Butan-, Cyclopentan, Cylcohexan-, Benzol-, p-Toluol-, p-Chlorbenzolsulfonsäure, ferner Ν,Ν-Dimethyl-, Diethyl-, Bislß-ChlorethyD-aminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und
Morpholinosulfonsäure. ^
Unter der Trialkylsilylgruppe soll eine solche mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkyl rest, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe, verstanden werden.
Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Ethinyl-, Chlorethinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkalimetallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lithiumacetylid, -chloracetylid bzw. -methylacetylid.
Die metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel Il zur Reaktion gebracht werden.
So kann man zum Beispiel auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel Acetylen und ein Alkalimetall, insbesondere Kalium, Natrium oder Lithium, in Gegenwart eines C4- oder Cg-Alkohols oder von Ammoniak oder in Form von zum Beispiel Butyllithium einwirken lassen. Lithiumchloracetylid kann aus 1,2-Dichlorethylen und einer etherischen Lithiummethyllösung gebildet werden.
Als metallorganische Ethinylverbindungen sind auch Ethinylmagnesium- oder Ethinylzinkhalogenide, insbesondere Ethinylmagnesiumbromid oder -jodid, geeignet.
Als Lösungsmittel sind Dialkylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol usw. geeignet.
Für die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung kommen die üblicherweise in der Steroidchemie zur Veresterung angewandten Verfahren in Frage.
Für die Veresterung der 17-Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit Säuren oder Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei Raumtemperatur oder etwas angehobener Temperatur; oder die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins in der Wärme bei etwa 20 bis 2000C genannt.
Werden Pyridin und 4-(Dimethylamino)-pyridin als tertiäre Amine gemeinsam angewandt, kann die Veresterung bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Abspaltung der 3-Ketoschutzgruppe, die vor oder auch nach der möglichen Veresterung erfolgen kann, wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Zur Ketalspaltung kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie zum Beispiel Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, in Betracht. Die Ketalspaltung wird vorzugsweise in alkoholischer Lösung oder in anderen polaren Lösungsmitteln wie zum Beispiel Aceton, bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 1000C durchgeführt.
Die Umsetzung des 3-Ketons mit Hydroxylaminsalz zum 3-Oxim wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumacetat und Natriumhydroxid in wäßrig-alkoholischer Lösung. Als Salze des Hydroxylamins werden das Hydrochlorid oder das Hydrogensulfat bevorzugt. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 150°C vorgenommen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden. So sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch starke gestagene, ovulations- und nidationshemmende Wirksamkeit ausgezeichnet. Beispielsweise erweist sich das 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on (A) im üblichen Clauberg-Testdem bekannten 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-estren-3-on (B) überlegen.
In der folgenden Tabelle werden die McPhail-Werte nach oraler Applikation an infantilen weiblichen Kaninchen angegeben.
Tabelle Clausberg Test p. o.
Verbindung Dosis 1st test McPhail 2nd test
(mg) 3,0
A. •^o.-Ethinyl-nß-hydroxy-ie-methyl- 0,1 2,5
4,15-estradien-3-one 0,03 1,5
0,01 1,8
B. ^a-Ethinyl-nß-hydroxy-ie-methyl- 0,1 1,4
4-estren-3-one 0,03 1,0
(FR-A-1437 364 or DT-PS 1793608) 0,01 1,3
C. 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-4,15- 0,1 1,0
estradien-3-one 0,03
(USA-A-3475463) 1,0
D. ^a-Ethinyl-^ß-hydroxy-^estren- 0,1 1,0
3-one 0,03
(US-A-2744122) 3,4 3,6
E. ^a-Chloroethinyl-nß-hydroxy-ie- 0,1 3,0 2,9
methyl-4,15-estradien-3-one 0,03 1,8 2,3
0,01 3,5
F. ^ß-Acetoxy-na-chloroethinyl-ie- 0,1 2,4
methyl-4,15-estradien-3-one 0,03 1,0
0,01 2,0
G. ^a-Chloroethinyl-^ß-hydroxy- 0,1 1,1
4,15-estradien-3-one 0,03 1,1
(US-A-3475463) 0,01
Tabelle (Fortsetzung)
Verbindung
Dosis (mg)
McPhail
1st test
2nd test
na-Ethinyl-nß-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-one
17ß-Hydroxy-18-methyl-17apropin-1-yl-4,15-estradien-3-one K. nß-Acetoxy-na-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-one
0,1 3,5
0,03 1,9
0,01 1,1
0,1 3,6
0,03 1,6
0,03 2,1
0,01 1,1
Aus den McPhail-Werten geht hervor, daß die Schwellendosis (McPhail = 1,5) für die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung A bei 0,01 mg liegt, für die in der Struktur ähnliche Verbindung B bei 0,03 bis 0,1 mg.
Die Vergleichssubstanz B ist die wichtigste Verbindung (Norgestrel) aus FR-A-1437364.
Die Vergleichssubstanzen C und G sind dem US-A-3.475.463 entnommen.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung A schon mit 0,01 mg etwa so stark wirksam ist wie die entsprechenden bekannten Verbindungen B und C erst mit 0,1 mg.
Die bekannte Verbindung D ist selbst mit 0,1 mg noch unwirksam.
Während die Einführung derA16-Doppelbindung in der 18-Methylreihe (B —» A) einte deutliche Wirkungssteigerung zur Folge hat, wird durch die Einführung der Doppelbindung in der 18-Desmethylreihe (D -» C) praktisch keine Wirkungssteigerung erzielt.
Mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen E, F, H, I und K wird ein positiver Effekt (McPhail = 1,5) ebenfalls bei niedriger Dosierung vom 0,01 mg (E) bzw. 0,01 bis 0,03 mg (F, H, I und K) erreicht. Verbindung G gemäß US-A 3.475.463 ist erst mit 0,1 mg wirksam.
Die Verbindungen der vorliegenden Patentanmeldung sind außerdem durch starke nidationshemmende Wirksamkeit ausgezeichnet. So ist die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung
17ß-Acetoxy-17a-ethinyM8-rnethyl-4,15-estradien-3-onoxirn(L)
mit 0,3 mg subkutan abortiv wirksam und die entsprechende - zum Beispiel aus der österreichischen Patentschrift 271752 bekannte Verbindung
17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4-estren-3-onoxim(M)
mit 0,3 mg subkutan abortiv unwirksam.
Zur Prüfung auf niedationshemmende Wirksamkeit erhielten gravide Ratten im Gewicht von mindestens 150 mg vom 1. bis
7. Tag der Gravidität täglich 0,3 mg der Testsubstanz subkutan. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und der Uterus auf Implantationsstellen untersucht. In den einzelnen Gruppen von 6 Tieren wurde die Zahl der Tiere ermittelt, bei denen keine Implantate gefunden wurden.
Bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung L hatten 3 von 6 Tieren keine Implantate, bei der bekannten Verbindung M hatten alle 6 Tiere Implantate.
Die höheren Ester der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch protrahierte Wirksamkeit aus.
Die Verbindungen können zum Beispiel in Antikonzeptionspräparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer estrogenwirksamen Hormonkomponente, wie zum Beispiel Ethinylestradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Die Verbindungen können aber auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen eingesetzt werden.
Zum Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation kommen insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl- oder Rizinusöllösungen in Frage, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können.
Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 17-Oxo-Steroide der allgemeinen Formel Il wird anhand der folgenden Beispiele beschrieben:
A. 15a-Hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion
Ein2l-Erlenmeyerkolben,der500mleiner30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0% Glucose, 1,0% Comsteep, 0,2% NaNO3,0,1 % KH2PO4,0,2% K2HPO4,0,05% MgSO4,0,002% FeSO4 und 0,05% KCl enthält, wird mit einer LyophilkulturvonPenicilliumraistrickii (ATCC 10490) beimpft und 72 Stunden bei 30°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit 250ml dieser Vorkultur wird dann ein 201-Glasfermenter, der mit 151 eines bei 121 °C und 1,1 atü sterilisierten Mediums gleicher Zusammensetzung gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 299C unter Belüftung (10 Liter pro Minute) 0,7 atü Druck und Rühren (220 Umdrehungen pro Minute) 24 Stunden germiniert. 1,8 Liter der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 261 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung wie das Anzuchtmedium überführt und unter gleichen Bedingungen wie die Vorfermenter-Kultur angezüchtet.
Nach 12 Stunden werden 21 einer sterilisierten, in Gegenwart von wäßrigem Tween® 80 feinstgemahlenen Suspension von 120g 18-Methyl-4-estren-3,17-dion in destilliertes Wasser zugegeben und weiter germiniert.
Der Ablauf wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-ExtrakteWon Fermenterproben verfolgt. Nach etwa 70 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Nun wird das Pilzmycel abfiltriert und die Kulturbrühe zweimal mit je 201 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser intensiv gerührt und extrahiert, bis keine Steroidsubstanz mehr nachweisbar ist.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50°C zur Trockne eingedampft.
Der braunkristalline Rückstand wird mehrmals zur Entfernung des Siliconöls mit Hexan gewaschen, getrocknet und schließlich nach Behandlung mit Α-Kohle aus Essigester umkristallisiert, wobei 97,3g (76,5%der Theorie) reines 15a-Hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C erhalten werden.
B. 15a-Hydroxy-18-rnethyl-3,3-(2',2'-dimethyM',3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-estren-17-on
20g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion werden in 150ml Methylenchlorid und 40ml o-Ameisensäuretriethylester mit 60g 2,2-Dimethyl-1,3-propandiol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigesterverdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel und einem Aceton-Hexan-Gradienten (0 bis 20% Aceton) Chromatographien. Mit 20 % Aceton werden 10,0g 15a-Hydroxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5-estren-17-on vom Schmelzpunkt 206 bis 2090C eluiert. Weiterhin werden 15g eines öligen 1:1 -Gemisches aus 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5-estren-17-onund 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10)-estren-17-on erhalten.
C. 15a-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1 ',3'-propylendioxy)-5 und 5(10)-estren-17-on
37g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on werden in 370ml Pyridin unter Eiskühlung mit 27,1 ml Methansulfochlorid versetzt und 3 Stunden bei Eisbadtemperatur nachgerührt. Es wird dann in Eis/ Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann in Methylenchlorid aufgenommen und getrocknet. Es werden 40g eines Gemisches aus 15a-Mesyloxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-T,3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on als Öl erhalten.
D. 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17-on
35g 15a-Mesyloxy-18-methyl-3,3-{2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on werden in 350ml Dimethylformamid mit 105g wasserfreiem Natriumacetat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Eindampfen werden 28,9g rohes 18-Methyl-3,3-(2'2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17-on erhalten.
E. 18-Methyl-3,3-(2'^'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5- und 5(10)-estren-17-on
10,0g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on werden in 40ml Pyridin mit 10ml Trimethylchlorsilan 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in Eiswasser eingerührt und das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 2,5 bis 3,5% Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 3,2g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5-und 5(10)-estren-17-on als öliges Produkt erhalten.
F. 15a-Benzoyloxy-18-methyl-3,3-(2'^'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on
10,0g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on in 25ml Pyridin werden in Eisbad mit 10ml Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 4,5 Stunden in Eis/Wasser. Man extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2 bis 3,5% Aceton/Hexan werden 7,3g löa-Benzoyloxy-iemethyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on als schaumiges Produkt erhalten.
G. 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-estren-3,17-dion
Zu 8,0g 15a-Hydroxy-18-methyl-4-estren-3,17-dion in 60ml Acetanhydrid tropft man bei -20°C 6ml konz. Salpetersäure. Die Reaktionslösung gibt man nach 1 Stunde in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, nimmt es in Methylenchlorid auf und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 6,4g 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-estren-3,17-dion.
H. 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3(2'^'-dimethyl-1'^'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on
5,9g 18-Methyl-15a-nitrooxy-4-estren-3,17-dion werden in 40ml Methylenchlorid und 10ml o-Ameisensäuretriethylester mit 18g 2,2-Dimethy 1-1,3-propandiol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Essigester verdünnt und, wie im Beispiel B beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes mit Aceton/Hexan erhält man 4,7g 18-Methyl-15a-nitrooxy-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on als öliges Produkt.
I. 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2'^'-dimethyl-1'^'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on
12,0g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on in 30ml Pyridin werden im Eisbad mit 10 ml Acetanhydrid versetzt. Das Gemisch läßt man bei Raumtemperatur rühren und gibt dieses nach 3 Stunden in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab, wäscht mehrmals mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Es werden 9,7 g rohes 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on als Öl erhalten.
J. 18-Methyl-3,3-(2',2'-diinethyM '^'-ρΓοργΙβηαίοχγ-δ- und 5(10),15-estradien-17-on
Zu 123 g 15a-Hydroxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on - hergestellt nach B - in 1 Liter Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 100ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 3,5 Stunden setzt man 500 ml Dimethylformamid und 317 g Natriumacetat zu und läßt das Gemisch 24 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Rohprodukt (103g) wird an Kieselgel mit 10 bis 14% Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 48,5g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17-on erhalten.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 17a-EthinyM7ß-hydroxy-18-methYl-4,15-estradien-3-on
7,5g Magnesiumspäne werden in 140ml Tetrahydrofuran mit 24ml Ethylbromid zu Ethylmagnesiumbromid umgesetzt. Zu dieser Grignard-Lösung gibt man 300ml Tetrahydrofuran und leitet bei Eiskühlung ungefähr 40 Minuten Acetylen ein. Dann tropft man eine Lösung von 5g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propandiol)-5- und 5(10),15-estradien-17-on in 200ml Tetrahydrofuran zu und läßt die Lösung bei Raumtemperatur rühren. Nach 2 Stunden wird die Lösung vorsichtig mit einer Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 2,5 bis 2,9% Aceton/Hexan werden 3,1 g 17a-Ethinyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5,15- und 5(10),15-estradien-17ß-ol erhalten, die in 70ml Methanol und 14ml Wasser mit 2,3g Oxalsäure 40 Minuten unter Rückfluß gerührt werden. Die Lösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und mit Aktiv-Kohle behandelt. Nach Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1,4g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 197,9°C.
Beispiel 2 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
3,0g Magnesiumspäne werden in 56ml Tetrahydrofuran mit 9,6ml Ethylbromid zu Ethylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Grignardlösung wird mit 100ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf 00C abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, tropft anschließend eine Lösung von 2,0g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-15a-trimethylsiloxy-5- und5(10)-estren-17-on in 80ml Tetrahydrofuran zu und läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird, wie im Beispiet 1 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 3,5 bis 4,5 % Aceton/Hexan werden 700mg 17a-Ethinyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5(10),15-estradien-17ß-ol /Schmelzpunkt 223 bis 225°C (Z)/eluiert, die, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 500mg Oxalsäure in 12 ml Methanol und 1,5ml Wasser 15 Minuten unter Rückfluß gerührt werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 510mg 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 190 bis 192°C.
Beispiel 3 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
5,0g Magnesiumspäne werden in 100ml Tetrahydrofuran mit 18ml Ethylbromid zu Ethylmagnesiumbromid umgesetzt. Die Lösung wird mit 100ml Tetrahydrofuran verdünnt und auf O0C abgekühlt. Man leitet 30 Minuten Acetylen ein, gibt anschließend eine Lösung von 4,5g 15a-Acetoxy-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10)-estren-17-on in 80ml Tetrahydrofuran zu, läßt 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Das erhaltene rohe 17a-Ethinyl-18-methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5,15-und 5(10),15-estradien-17ß-ol (3,7g)wirdin70ml Methanol und 14ml Wasser mit 2,5g Oxalsäure 45 Minuten unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 2,1 g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt 189 bis 1920C.
Beispiel 4 17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on
Eine Lösung von 2,0g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 40ml Collidin und 13ml Acetanhydrid wird 5 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in Eis/Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, nacheinander mit 2n-Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 25 bis 30% Essigester/Hexan werden 950mg 17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on eluiert, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 163 bis 1640C schmilzt.
Beispiel 5
17a-Ethinyl-17ß-butyryloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
500mg 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on werden in 2ml Buttersäureanhydrid und 2ml Collidin 10 Stunden unter Stickstoff und Rückfluß erhitzt. Es wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 310mg ^a-Ethinyl-nß-butyryloxy-ia-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten, das nach Umkristallisieren aus Aceton/Methanol bei 160 bis 1620C schmilzt.
Beispiel 6 17a-Ethinyl-17ß-heptanoyloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
300mg na-Ethinyl-^ß-hydroxy-IS-methyMJS-estradien-S-on werden in 2ml Önanthsäureanhydrid und 2ml Collidin 17 Stunden unter Stickstoff bei 170°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 4 beschrieben, aufgearbeitet. Überschüssige Önanthsäure wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das nach Etherextraktion erhaltene Produkt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 175mg na-Ethinyl-^ß-heptanoyloxy-ie-methylAlö-estradien-S-on als Öl erhalten.
Beispiel 7
17a-Ethinyl-18-methyl-17ß-octanoyloxy-4,15-estradien-3-on
Aus der Lösung von 3,5ml Caprylsäureanhydrid in 250ml Benzol werden 50ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit3,5ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4,0g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Die Reaktionslösung wird unter Eiskühlung mit 50ml Aceton/ Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 14 bis 18% Essigester/Hexan werden 2,3g 17a-Ethinyl-18-methyl-17ßoctanoyloxy-4,15-estradien-3-on als Öl eluiert.
Beispiel 8 17a-Ethinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4>15-estradien-3-on
Aus der Lösung von 4,0g Undecylsäure in 300ml Benzol werden 50ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 4,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 4,0g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-οπ zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt und die Lösung, wie im Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 18 bis 25% Essigester/Hexan Chromatographien. Es werden 2,6g 17a-Ethinyl-18-methyl-17ßundecanoyloxy-4,15-estradien-3-on als Öl erhalten.
Beispiel 9 17a-Ethinyl-17ß-hexadecanoyloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
Aus der Lösung von 4,1 g Palmitinsäure in 200 ml Benzol werden 40 ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 2,3m\ Trifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten gibt man 4,2g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methy(-4,15-estradien-3-on zu und rührt weitere 2 Stunden. Das Reaktionsprodukt wird unter Eiskühlung mit 30ml Aceton-Wasser(1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit 10 ml 10%iger Natronlauge gewaschen. Der ausgefallene Niederschlag von Natriumpalmitat wird abgesaugt, die Lösung wird neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 12 bis 16 % Essigester/Hexan werden 2,8g ^a-Ethinyl-nß-hexadecanoyloxy-ie-methyM.IS-estradien-3-on als Öl eluiert.
Beispiel 10 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
Acetylen wird etwa 45 Minuten durch eine mit Eiswasser gekühlte Lösung von 100 ml n-Butyllithium (~ 15%ig in Hexan) in 350 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend tropft man unter Rühren 10,0g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17-on in 100ml Tetrahydrofuran hinzu. Nach 30 Minuten versetzt man die Lösung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 11,4g rohes 17a-Ethinyl-18-rnethyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17ß-ol erhalten werden, die man in 70ml Aceton suspendiert. Man gibt 0,1 ml konzentrierte Salzsäure hinzu, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt die Lösung in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 20% Aceton/Hexan werden 4,8g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 199 bis 200°C erhalten.
Beispiel 11
17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on
Zu 2,0g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 20 ml Methylenchlorid werden 40 ml Acetanhydrid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Die Lösung wird unter Stickstoff 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 7 bis 9% Aceton/Hexan werden 560mg 17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan: 163 bis 1640C.
Analog werden erhalten: 17ß-Butyryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy- und Hexadecanoyloxy-^a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on.
Beispiel 12 17a-Ethinyl-17ß-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
1,5g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 30ml Pyridin werden unter Eiskühlung mit 8ml Trimethylchlorsilan versetzt. Nach 3 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchloridlösung gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Behandlung des Rohproduktes in Aceton mit Aktiv-Kohle und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 1,18g 17a-Ethinyl-17ß-trimethylsiloxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten
Schmelzpunkt: 158 bis 159X.
Beispiel 13 17a-Ethinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-estradien-17ß-ol
Zu 2,0 g 17a-Ethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0g Natriumhydrogencarbonat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden bei 650C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 350 mg 17a-Ethinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-estradien-17ß-ol erhalten
Schmelzpunkt 110 bis 1120C.
Beispiel 14 17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-onoxim
2,4g 17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 60 ml Methanol und 2 ml Wasser werden, wie im Beispiel 13 beschrieben, mit 1,0g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 13 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/ Hexan werden 760mg 17ß-Acetoxy-17a-ethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-onoxim erhalten.
Beispiel 15
17a-Ethinyl-18-methyM 7ß-undecanoyloxy-4,15-estradien-3-onoxim
1,9g ^a-Ethinyl-IS-methyl-nß-undecanoyloxyAlö-estradien-S-on in 50ml Methanol und 1,5ml Wasser werden, wie im Beispiel 13 beschrieben, mit 1,0g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0g Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird nach 2 Stunden analog Beispiel 13 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 600mg na-Ethinyl-ie-methyl-^ß-undecanoyloxyAIS-estradien-S-onoxim als Öl erhalten.
Beispiel 16 17a-Chlorethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on
Zu 2,3ml 1,2-Dichloräthylen in 40 ml absolutem Ether gibt man unter Argon bei Raumtemperatur 32 ml einer2mol. etherischen Lithiummethyllösung. Nach 30 Minuten tropft man 2,0g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17-on in 70ml Tetrahydrofuran hinzu und rührt 1,5 Stunden bei 600C. Nach dem Abkühlen versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Ether, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 1,2g ІУа-СЫогеігііпуІ-З.З-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-5- und 5(10),15-estradien-17ß-ol erhalten, die in 10ml Methanol und 1 ml Wasser mit 400mg Oxalsäure 4 Stunden bei 659C gerührt werden. Die Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Reinigung durch preparative Schichtchromatographie (System: Ether/Chloroform 8 + 2) und Umkristallisieren aus Aceton/Hexan werden 170mg 17a-Chlorethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 153 bis 154°C.
Beispiel 17 17ß-Acetoxy-17a-chlorethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on
1,0g 17a-Chlorethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on werden in 10ml Pyridin mit 5ml Acetanhydrid und 50mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 4 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in schwefelsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohrproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 760mg 17ß-Acetoxy-^a-chlorethinyl-ie-methylAIS-estradien-S-on erhalten.
Beispiel 18 17ß-Butyryloxy-17a-chlorethinyl-18-methyl-4,15-estradien-3-on
400mg 17a-Chlorethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 4ml Pyridin werden mit 2ml Buttersäureanhydrid und 20 mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsprodukt wird in schwefelsäurehaltiges Eis/Wasser gegeben und, wie in Beispiel 17 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 220mg 17ß-Butyryloxy-17a-chlorethinyl-t8-methyl-4,15-estradien-3-on erhalten.
Beispiel 19 17a-Chlorethinyl-18-methyl-17ß-undecanoyloxy-4,15-estradien-3-on
Aus der Lösung von 3,5g Undecylsäure in 300ml Benzol werden 70ml abdestilliert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit4mlTrifluoressigsäureanhydrid versetzt. Nach 30 Minuten werden 3,2g ^a-Chlorethinyl-^ß-hydroxy-IS-methyl^iöestradien-3-on zugegeben. Es wird 2,5 Stunden gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 50ml Aceton/Wasser (1:1) versetzt, 30 Minuten gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester/Hexan werden 1,1 g ^a-Chlorethinyl-ie-methyl-^ß-undecanoyloxy^iS-estradien-S-on als Öl erhalten.
Beispiel 20 17a-Chlorethinyl-18-methyl-3-oximino-4,15-estradien-17ß-ol
Zu 2,3g 17a-Chlorethinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4,15-estradien-3-on in 60ml Methanol und 2ml Wasser werden 1,0g Hydroxylaminhydrochlorid und 1,0g Natriumhydrogencarbonat gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 650C gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 1,4g 17a-Chlorethinyl-18-methy!-3-oximino-4,15-estradien-17ß-ol erhalten.
Beispiel 21 ^ß-Acetoxy-^a-chlorethinyl-ie-methyl^iB-estradien-S-onoxim
1,2g nß-Acetoxy-Ua-chlorethinyl-ie-methylAS-estradien-S-on in 35ml Methanol und 1,2ml Wasser werden, wie im Beispiel 20 beschrieben, mit 600mg Hydroxylaminhydrochlorid und 700mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 20 aufgearbeitet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan erhält man 750mg ^ß-Acetoxy-^a-chlorethinyl-ie-methyM.IS-estradien-S-onoxim.
Beispiel 22
17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-1 -yl-4,15-estradien-3-on
Methylacetylen wird etwa 30 Minuten durch eine mit Eis/Wasser gekühlte Lösung von 60 ml n-Butyllithium (15%ig in Hexan) in 250 ml Tetrahydrofuran geleitet. Anschließend tropft man unterRühren 5,8g 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-5- und 5(10),15-estradien-17-on in 60ml Tetrahydrofuran zu. Nach 2 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 4,6g rohes 18-Methyl-3,3-(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-17a-propin-1-yl-5- und 5(10),15-estradien-17ß-ol erhalten werden, die man in 50ml Aceton suspendiert und bei Raumtemperatur mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach einer Stunde gibt man die Lösung in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan Chromatographien. Es werden 1,8g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-estradien-3-on erhalten.
Beispiel 23
17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1 -yl-4,15-estradien-3-on
250mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propinyl-4,15-estradien-3-on in 2,5ml Pyridin werden mit 1 ml Acetanhydrid und 10mg 4-(Dimethylamino)-pyridin 2 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 17 beschrieben, und Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 110mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-estradien-3-on erhalten.
Beispiel 24 18-Methyl-3-oximino-17a-propin-1-yl-4,15-estra*en-17ß-ol
1,2g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-estradien-3-on in 30ml Methanol und 1 ml Wasser werden mit 800mg Hydroxylaminhydrochlorid und 800mg Natriumhydrogencarbonat 3 Stunden bei 650C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit Aceton/Hexan werden 430mg ів-МетуІ-З-охітіпо-Па-ргоріп-і-уІ-4,15-estradien-17ß-ol erhalten.
Beispiel 25 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1-yl-4,15-estradien-3-onoxim
700mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1 -yl-4,15-estradien-3-on in 30ml Methanol und 1 ml Wasser werden, wie im Beispiel 24 beschrieben, mit 600mg Hydroxylaminhydrochlorid und 700mg Natriumhydrogencarbonat umgesetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch analog Beispiel 24 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 240mg 17ß-Acetoxy-18-methyl-17a-propin-1-ylA15-estradien-3-onoxim erhalten.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Ais-Steroiden der allgemeinen Formel I
    (I)
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom, eine Trialkylsilyl-mit 1 bis4C-Atomen im Alkylrest, oder Acylgruppe mit 1 bis
    16 C-Atomen,
    R2 eineEthinyl-,Chlorethinyl-oderPropinylgruppe
DD76195196A 1975-10-10 1976-10-06 Verfahren zur herstellung von delta hoch 15-steroiden DD126925B3 (de)

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