DE3621024C2 - 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings

Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeich­ neten Gegenstand, d. h. neue 11β-phenyl-substituierte Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I beschrieben
worin
R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R4 für eine 1-Propinyl- oder 3-Hydroxy-1-propenylgruppe steht.
Die in der allgemeinen Formel II von R4 umfaßten Hydroxy­ schutzgruppen sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen, wie z. B. die Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl- oder Ethoxy­ methylgruppe.
Die neuen 11β-Phenyl-estradiene der allgemeinen Formel I werden mittels eines Verfahrens synthetisiert, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die aus der europäischen Patentschrift 86101548.5 vorbekannten 11β-(4-Acylphenyl)- estradiene der allgemeinen Formel II
worin
R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe im Falle einer weiteren Umsetzung des nach der mikrobiologischen Reduktion erhaltenen Produkts geschützt ist, mit einem zur diastereoselektiven Reduktion des 11β-(4-Acyl-phenyl)Sauerstoffatoms befähigten Mikroorganismus fermentiert, die so erhaltene Hydroxyverbindung gewünschtenfalls in ihr Diastereomeres überführt und gegebenenfalls anschließend die in R4 vorhandene geschützte Hydroxygruppe freisetzt.
Mikroorganismen, die sich zur diastereoselektiven Reduktion des 11β-(4-Acylphenyl)-Sauerstoffatoms der Verbindungen der allge­ meinen Formel II zu den stereochemisch einheitlichen Estradien der allgemeinen Formel I eignen, sind vorzugswei­ se:
Neurospora crassa (ATCC 9278),
Actinomucor elegans (CBS 10022),
Fomes subroseus (ATCC 11750),
Mortierella ramanniania (CBS 47863),
Mucor parasiticus (ATCC 6476) und
Streptomyces galbus (DSM 40089).
Die Fermentationen werden unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei der mikrobiologischen Reduktion von Carbonylgruppen mit Mikroorganismen anwendet. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel Auswahl des günstig­ sten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungs- oder Suspen­ sionsmittels, der Substratkonzentration, der technischen Bedin­ gungen wie Temperatur, Belüftung, pH-Wert und der optimalen Zeiten für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschicht­ chromatographisch, ermittelt.
Es ist zweckmäßig, das Substrat in einer Konzentration von etwa 100 bis 5000 mg pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen Bereich von 5 bis 7,5 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 40°C, vor­ zugsweise von 25 bis 35°C. Zur Belüftung werden vorzugsweise 0,5 bis 5 Liter Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zuge­ führt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch dünnschichtchromatographische Analyse verfolgt. Die Fermenta­ tionszeit beträgt etwa 30 bis 190 Stunden.
Nach erfolgter Fermentation werden die Fermentationsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert. Die Isolierung kann zum Bei­ spiel in der Weise erfolgen, daß man die Fermentationsansätze mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylisobutylketon, extra­ hiert, die Extrakte einengt und die so erhaltenen Rohprodukte gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Kristallisation reinigt.
Eine Konfigurationsumkehr dieser sekundären Alkohole wird nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise nach der Mitsunobu-Re­ aktion mit Azodicarbonsäureester/Triphenylphosphin (Synthesis 1981, 1, Chem. Commun. 1981, 840, Tetrahedron Letters 1973, 1619)) durchgeführt.
Freie Hydroxygruppen in den für R1 und R4 stehenden Resten können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Ge­ stagenrezeptor, ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen. Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti-Ge­ stagene) und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoita­ len Fertilitätskontrolle.
Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Men­ struationsauslösung und zur Geburtseinleitung eingesetzt wer­ den.
Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen, die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten (Cushing-Syndrom), eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arterio­ sklerose, Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insom­ nie zu bekämpfen.
Es wurde auch gefunden, daß die neuen Verbindungen der allge­ meinen Formel I überraschenderweise nicht nur sehr gute anti­ gestagene und antiglucocorticoide Wirkungen zeigen, sondern daß bei ihnen auch eine Trennung beider Effekte zu beobachten ist. Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekann­ ten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation ver­ arbeitet werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizier­ baren sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke, Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens(R) oder Myrj(R), Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trä­ gern, Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konser­ vierungsmitteln und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammenset­ zungen, die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Ver­ bindung enthalten.
Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e). Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Men­ schen bei etwa 1-1000 mg pro Tag.
Die Stämme
Neurospora crassa (ATCC 9278),
Actinomucor elegans (CBS 10022),
Fomes subroseus (ATCC 11750),
Mortierella ramanniania (CBS 47863),
Mucor parasiticus (ATCC 6476) und
Streptomyces galbus (DSM 40089)
sind unter den oben genannten Nummern hinterlegt worden und stehen der Fachwelt für einen ausreichenden Zeitraum zur freien Verfügung.
BEISPIEL 1 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on (Isomer A)
  • a) Anzucht
    500 ml einer sterilen Nährlösung der Zusammensetzung: 3% Glucose, 1% Cornsteep, 0,2% NaNO3, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgSO4, 0,002% FeSO4, 0,05% KCl werden mit einer 2 Tage alten Schrägagarkultur von Neurospora crassa (ATCC 9278) beimpft und 60 Stunden bei 30°C geschüttelt. Mit 250 ml dieser Anzuchtskultur wird ein 20 l-Fermenter beimpft, der 15 l sterile Nährlösung der obigen Zusammensetzung ent­ hält. Die Kultur wird bei 29°C, 220 U/min und einem Luft­ durchfluß von 15 l/min 24 Stunden entwickelt.
  • b) Fermentation
    Vier Fermenter mit je 30 l Nährlösung der obigen Zusammen­ setzung werden mit je 1,8 l der unter a. erhaltenen Vorkul­ tur versetzt. Nach 12 Stunden Entwicklung erfolgt die Sub­ stratzugabe (4 × 3,72 g 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy- 17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in je 100 ml Dimethyl­ formamid). Die Substratkonzentration beträgt 133 mg/l. Bei 29°C, 220 U/min und 28 l/min Luftdurchfluß wird 170 Stunden fermentiert, wobei als Antischaummittel Silikon SH verwendet wird. Die Kontrolle der Umsetzung erfolgt durch Dünnschicht­ chromatographie auf Kieselgelplatten im System Cyclohexan/­ Ethylacetat 1 : 4.
  • c) Aufarbeitung
    Nach Abtrennung des Mycels wird die Kulturbrühe dreimal mit Methylisobutylketon extrahiert. Die Extrakte werden im Vakuum bei 30 bis 50°C eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatograpie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton gereinigt. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 5,01 g (53% der Theorie) 11β-(4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α- (1-propinyl)-4,9-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 224-226°C (Isomer A), [α]20 D + 57,0° (CHCl3, c = 0,51).
BEISPIEL 2 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on (Isomer 8)
Zu einer Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Dia­ stereomeren A von 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy- 17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on, 2,56 g Triphenylphosphin und 0,37 ml Ameisensäure in 60 ml abs. THF tropft man bei 25°C 1,35 ml Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml abs. THF. Nach Zugabe rührt man 3,5 Stunden bei Raumtemperatur, gießt an­ schließend in gesättigte NaHCO3-Lösung und extrahiert mit Et­ hylacetat. Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wird an 200 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Als Hauptfraktion erhält man 3,0 g 11β-[4-(Formyloxyethyl)-phenyl]- 17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on, das durch Tri­ phenylphosphinoxid und Hydrazodicarbonsäurediethylester noch leicht verunreinigt ist.
Das so erhaltene Produkt wird in 75 ml Methanol und 4,5 ml Wasser gelöst und nach Zusatz von 12 g K2CO3 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man in ca. 500 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Ethyl­ acetat/Diisopropylether erhält man 1,6 g des Diastereomeren B von 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 182-185°C, [α]20 D + 73,2° (CHCl3, c = 0,5).
BEISPIEL 3 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)- propenyl)-4,9-estradien-3-on
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 fermentiert man 1,8 g 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)- 4,9-estradien-3-on bei einer Substratkonzentration von 200 ml/l mit dem Stamm Actinomucor elegans (CBS 10022) über 72 Stunden. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie 1,15 g der Titelverbindung als amorphen Feststoff vom Pseudoschmelz­ punkt 128-132°C, [α]20 D + 132,3° (CHCl3, c = 0,5).

Claims (4)

1. 11β-Phenylestradiene der allgemeinen Formel I
worin
R1 für eine Methyl- oder Ethylgruppe und
R4 für eine 1-Propinyl- oder 3-Hydroxy-1-propenylgruppe steht.
2. 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9- estradien-3-on (Isomer A)
11β-[4-(1-Hydroxyethyl]-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9- estradien-3-on (Isomer B)
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy)-1(Z)- propenyl)-4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Hydroxypropyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy)-1(Z)- propenyl)-4,9-estradien-3-on
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 11β-(4-Acylphenylestradiene der allgemeinen Formel II
worin
R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe im Falle einer weiteren Umsetzung des nach der mikrobiologischen Reduktion erhaltenen Produkts geschützt ist, mit einem zur diastereoselektiven Reduktion des 11β-(4-Acyl­ phenyl)-Sauerstoffatoms befähigten Mikroorganismus fermentiert, die so erhaltene Hydroxyverbindung gewünschtenfalls in ihr Diastereomeres überführt und gegebenenfalls anschließend die in R4 vorhandene geschützte Hydroxygruppe freisetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2.
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