DE3621024A1 - 11(beta)-phenyl-estrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
11(beta)-phenyl-estrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand, d. h. neue 11β-Phenyl-substituierte Estrene
und Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die allgemeine
Formel I beschrieben
worin
A und Bgemeinsam für eine Methylengruppe oder eine zweite
Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
Xfür ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Hydroxygruppe, einen O-Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R¹für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
R²für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen,
R⁴für ein Wasserstoffatom, -(CH₂) n -CH₂Z, -CH=CH-(CH₂) m Z
oder -C≡C-Y mit n=0 bis 5 und m=1 bis 4, wobei Z den
CN-Rest, ein Wasserstoffatom oder die OR⁵-Gruppe mit R⁵
in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder
Alkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Brom-Atom,
eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkyl- bzw. Acylrest bedeutet, stehen.
Die in R¹ enthaltenen Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und
bis zu 7 Kohlenstoffatomen aufweisen.
Bevorzugt sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppe.
Die in X bzw. R⁵ und Y enthaltenen Alkyl- bzw. Alkyl-, Alkanoyl-
und Alkoxygruppen sollen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome
haben, wobei die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Formyl-, Acetyl-,
Propionyl-, Butyryl-, die Methoxy- und Ethoxygruppe bevorzugt
sind.
Stehen R³ und X für einen Acyl- bzw. Acyloxyrest, so ist die
Formyl-, Acetyl-, Propionyl- und Benzoyl- bzw. -oxygruppe bevorzugt.
Von den Alkenylresten ist die Propenylgruppe, die in der E-
oder Z-Konfiguration vorliegen kann, bevorzugt, d. h. wenn R⁴
für -CH=CH-(CH₂) m Z steht, dann soll m bevorzugt 1 bedeuten.
Die in der allgemeinen Formel II von R⁴′ umfaßten Hydroxyschutzgruppen
sind im sauren Milieu leicht abspaltbare Gruppen,
wie z. B. die Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl- oder Ethoxymethylgruppe.
Die neuen 11β-Phenyl-estrene und -estradiene der allgemeinen
Formel I werden mittels eines Verfahrens synthetisiert, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man die aus der europäischen
Patentschrift 8 61 01 548.5 vorbekannten 11β-(4-Acylphenyl)-
estrene und estradiene der allgemeinen Formel II
worin A, B, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und R⁴′ die gleiche Bedeutung
wie R⁴ hat, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe
im Falle einer weiteren Umsetzung des nach der mikrobiologischen
Reduktion erhaltenen Produkts geschützt ist, mit einem
zur diastereoselektiven Reduktion des 11β-(4-Acylphenyl)-Sauerstsoffatoms
befähigten Mikroorganismus fermentiert, die so erhaltene
Hydroxyverbindung gewünschtenfalls in an sich bekannter
Weise in ihr Diastereomeres überführt und/oder die Hydroxyfunktion
gegebenenfalls je nach der letztlich gewünschten
Bedeutung von X im Endprodukt der allgemeinen Formel I verethert,
verestert oder in eine Fluor-, Chlor- oder Bromatom umwandelt
und gegebenenfalls anschließend die in R⁴′ vorhandene
geschützte Hydroxygruppe freisetzt.
Mikroorganismen, die sich zur diastereoselektiven Reduktion des
11b-(4-Acylphenyl)-Sauerstoffatoms der Verbindungen der allgemeinen
Formel II zu den stereochemisch einheitlichen Estrenen
und Estradien der allgemeinen Formel I eignen, sind vorzugsweise:
Neurospora crassa (ATCC 9278),
Actinomucor elegans (CBS 10022),
Fomes subroseus (ATCC 11750),
Mortierella ramanniania (CBS 47863),
Mucor parasiticus (ATCC 6476) und
Streptomyces galbus (DSM 40089).
Actinomucor elegans (CBS 10022),
Fomes subroseus (ATCC 11750),
Mortierella ramanniania (CBS 47863),
Mucor parasiticus (ATCC 6476) und
Streptomyces galbus (DSM 40089).
Die Fermentationen werden unter den Bedingungen durchgeführt,
die man üblicherweise bei der mikrobiologischen Reduktion von
Carbonylgruppen mit Mikroorganismen anwendet. So werden
zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten
Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel Auswahl des günstigsten
Nährmediums, des geeigneten Substratlösungs- oder Suspensionsmittels,
der Substratkonzentration, der technischen Bedingungen
wie Temperatur, Belüftung, pH-Wert und der optimalen
Zeiten für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am
Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch,
ermittelt.
Es ist zweckmäßig, das Substrat in einer Konzentration von etwa
100 bis 5000 mg pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert
wird vorzugsweise auf einen Bereich von 5 bis 7,5 eingestellt.
Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich von 20 bis 40°C, vorzugsweise
von 25 bis 35°C. Zur Belüftung werden vorzugsweise
0,5 bis 5 Liter Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt.
Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch
dünnschichtchromatographische
Analyse verfolgt. Die Fermentationszeit
beträgt etwa 30 bis 190 Stunden.
Nach erfolgter Fermentation werden die Fermentationsprodukte in
an sich bekannter Weise isoliert. Die Isolierung kann zum Beispiel
in der Weise erfolgen, daß man die Fermentationsansätze
mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel
wie Äthylacetat, Butylacetat oder Methylisobutylketon, extrahiert,
die Extrakte einengt und die so erhaltenen Rohprodukte
gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Kristallisation
reinigt.
Eine Konfigurationsumkehr dieser sekundären Alkohole wird nach
an sich bekannten Methoden, vorzugsweise nach der Mitsunobu-Reaktion
mit Azodicarbonsäureester/Triphenylphosphin (Synthesis
1981, 1, Chem. Commun. 1981, 840, Tetrahedron Letters 1973,
1619) durchgeführt.
Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X
für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom steht, erfolgt nach literaturbekannten
Verfahren durch nukleophile Substitution der
entsprechenden Hydroxygruppe unter Inversion vorzugsweise mit
Triphenylphosphin und einer Halogenquelle wie zum Beispiel
CCl₄, CBr₄, C₂Cl₆ oder CBr₂Cl₄ (Chem. Ind. 1966, 900, Can. J.
Chem. 1982, 210, J.C.S. Perkin I 1982, 681, Synthesis 1983,
139) oder im Falle des Fluorid-Substituenten mit
(Diäthylamino)schwefeltrifluorid (US-Patent 39 14 265, J. Org.
Chem. 1983, 393, Tetrahedron Letters 1982, 2927, Carbohydrate
Research 94, C14 (1981)) bzw. durch Reaktion mit einem gegebenenfalls
halogenisierten Alkyl- oder Arylsulfonsäurechlorid oder
-anhydrid und anschließender Umsetzung mit einem Halogenidsalz
bzw. durch Umsetzung mit Azodicarbonsäureester/Triphenylphosphin/Zink-tosylat
in Tetrahydrofuran in die entsprechenden diastereomeren
Tosyloxyderivate und anschließende Umsetzung mit
Fluorid-, Chlorid- oder Bromidsalzen unter erneuter Inversion
zu den entsprechenden Halogenderivaten (Tetrahedron Letters,
4461 (1982)) und gegebenenfalls anschließender Schutzgruppenabspaltung.
Die Umsetzung mit Triphenylphosphin/CCl₄, C₂Cl₆, CBr₄ oder
C₂BrCl₄ erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel in
absolutem Acetonitril oder Pyridin als Lösungsmittel.
Die Reaktion mit einem gegebenenfalls halogenierten Alkyl- oder
Arylsulfonsäurechlorid oder -anhydrid wird in Gegenwart eines
Amins, wie beispielsweise Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder
Triäthylamin bei Temperaturen zwischen -20°C und +100°C
durchgeführt.
Die nucleophile Substitution der α- oder β-Sulfonate mit einem
ionischen Halogenid, wie vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid
CsF, Tetrabutylammoniumchlorid, LiCl, LiBr oder Tetrabutylammoniumbromid
verläuft in einem inerten Lösungsmittel, wie
beispielsweise Dimethylformamid, Acetonitril, Hexamethylphosphorsäuretriamid,
Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen
0°C und 80°C.
Freie Hydroxygruppen in den für R¹ und R⁴ stehenden Resten
können in an sich bekannter Weise verestert oder verethert
werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle
Pharmaka. So verfügen sie über eine starke Affinität zum Gestagenrezeptor,
ohne selbst gestagene Aktivität zu besitzen.
Sie sind kompetitive Antagonisten des Progesterons (Anti-Gestagene)
und sind zur Auslösung von Aborten geeignet, da sie
das zur Aufrechterhaltung der Schwangerschaft erforderliche
Progesteron vom Rezeptor verdrängen. Sie sind deshalb wertvoll
und interessant im Hinblick auf ihre Verwendung zur postcoitalen
Fertilitätskontrolle.
Sie können auch gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten, zur Menstruationsauslösung
und zur Geburtseinleitung eingesetzt werden.
Außerdem können sie für die Behandlung von hormonabhängigen
Carcinomen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I
weisen auch eine antiglucocorticoide Aktivität auf und können
somit auch als Arzneimittel zur Therapie corticoid-induzierter
Störungen (Glaukom) sowie zur Bekämpfung von Nebenwirkungen,
die bei langfristiger Behandlung mit Glucocorticoiden auftreten
(Cushing-Syndrom), eingesetzt werden. Sie ermöglichen daher
auch die auf eine Supersekretion der Glucocorticoide
zurückzuführenden Störungen, vor allem die Adipositas, Arteriosklerose,
Hypertension, Osteoporose, Diabetes sowie die Insomnie
zu bekämpfen.
Es wurde auch gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I überraschenderweise nicht nur sehr gute antigestagene
und antiglucocorticoide Wirkungen zeigen, sondern daß
bei ihnen auch eine Trennung beider Effekte zu beobachten ist.
Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel auf Basis der
pharmazeutisch verträglichen, d. h. in den verwendeten Dosen
nicht toxischen Verbindungen der allgemeinen Formel I und
gegebenenfalls der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach an sich bekannten
Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten für die
enterale, perkutane, parenterale oder lokale Applikation verarbeitet
werden. Sie können in Form von Tabletten, Dragees,
Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, Implantaten, injizierbaren
sterilen wäßrigen oder öligen Lösungen, Suspensionen oder
Emulsionen, Salben, Cremes und Gelen verabreicht werden.
Der oder die Wirkstoffe können dabei mit den in der Galenik
üblichen Hilfsstoffen wie z. B. Gummiarabikum, Talk, Stärke,
Mannit, Methylcellulose, Laktose, Tensiden wie Tweens® oder
Myrj®, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern,
Paraffinderivaten, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Konservierungsmitteln
und Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B.
ätherischen Ölen) gemischt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen,
die als Wirkstoff zumindest eine erfindungsgemäße Verbindung
enthalten.
Eine Dosiseinheit enthält etwa 1-100 mg Wirkstoff(e). Die
Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt beim Menschen
bei etwa 1-1000 mg pro Tag.
Die StämmeNeurospora crassa (ATCC 9278),
Actinomucor elegans (CBS 10022),
Fomes subroseus (ATCC 11750),
Mortierella ramanniania (CBS 47863),
Mucor parasiticus (ATCC 6476) und
Streptomyces galbus (DSM 40089),
sind unter den oben genannten Nummern hinterlegt worden und stehen der
Fachwelt für einen ausreichenden Zeitraum zur freien Verfügung.
500 ml einer sterilen Nährlösung der Zusammensetzung:
3% Glucose, 1% Cornsteep, 0,2% NaNO₃, 0,1% KH₂PO₄, 0,2%
K₂HPO₄, 0,05% MgSO₄, 0,002% FeSO₄, 0,05% KCl werden mit einer
2 Tage alten Schrägagarkultur von Neurospora crassa (ATCC
9278) beimpft und 60 Stunden bei 30°C geschüttelt. Mit 250
ml dieser Anzuchtskultur wird ein 20 l-Fermenter beimpft,
der 15 l sterile Nährlösung der obigen Zusammensetzung enthält.
Die Kultur wird bei 29°C, 220 U/min und einem Luftdurchfluß
von 15 l/min 24 Stunden entwickelt.
Vier Fermenter mit je 30 l Nährlösung der obigen Zusammensetzung
werden mit je 1,8 l der unter a. erhaltenen Vorkultur
versetzt. Nach 12 Stunden Entwicklung erfolgt die Substratzugabe
(4×3,72 g 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-
17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in je 100 ml Dimethylformamid).
Die Substratkonzentration beträgt 133 mk/l. Bei
29°C, 220 U/min und 28 l/min Luftdurchlaß wird 170 Stunden
fermentiert, wobei als Antischaummittel Silikon SH verwendet
wird. Die Kontrolle der Umsetzung erfolgt durch Dünnschichtchromatographie
auf Kieselgelplatten im System Cyclohexan/
Ethylacetat 1 : 4.
Nach Abtrennung des Mycels wird die Kulturbrühe dreimal mit
Methylisobutylketon extrahiert. Die Extrakte werden im
Vakuum bei 30 bis 50°C eingeengt. Das Rohprodukt wird durch
Säulenchromatographie an Kieselgel mit Methylenchlorid/Aceton
gereinigt. Nach Kristallisation der Hauptfraktion aus
Ethylacetat/Diisopropylether erhält man 5,01 g (53% der
Theorie) 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-
(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 224-226°Cc
(Isomer A),
Zu einer Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Diastereomeren
A von 11b-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-
17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on, 2,56 g Triphenylphosphin
und 0,37 ml Ameisensäure in 60 ml abs. THF tropft man bei 25°C
1,35 ml Azodicarbonsäurediethylester in 10 ml abs. THF. Nach
Zugabe rührt man 3,5 Stunden bei Raumtemperatur, gießt anschließend
in gesättigte NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat.
Das nach dem Einengen erhaltene Rohprodukt wird an
200 g Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat chromatographiert. Als
Hauptfraktion erhält man 3,0 g 11β-[4-(1-Formyloxyethyl)-phenyl]-
17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on, das durch Triphenylphosphinoxid
und Hydrazodicarbonsäurediethylester noch
leicht verunreinigt ist.
Das so erhaltene Produkt wird in 75 ml Methanol und 4,5 ml
Wasser gelöst und nach Zusatz von 12 g K₂CO₁ 60 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man in ca. 500 ml Wasser
und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Chromatographie an
Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat und Kristallisation aus Ethylacetat/Diisopropylether
erhält man 1,6 g des Diastereomeren B
von 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on vom Schmelzpunkt 182-185°C,
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 werden 2×1,5 g
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
bei einer Substratkonzentration von 200 mg/l
mit dem Stamm Neurospora crassa (ATCC 9278) fermentiert. Die
Fermentationszeit beträgt 90 Stunden. Nach üblicher Aufarbeitung
und Chromatographie erhält man 1,2 g 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-9α,10α-methylen-17α-(1-propinyl)-4-
estren-3-on vom Schmelzpunkt 142-144°C (Ethylacetat/Diisopropylether),
Unter den Bedingungen des Beispiels 1 fermentiert man 1,8 g
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy-1(Z)-propenyl)-
4,9-estradien-3-on bei einer Substratkonzentration von 200 ml/l
mit dem Stamm Actinomucor elegans (CBS 10022) über 72 Stunden.
Man erhält nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie 1,15 g
der Titelverbindung alls amorphen Feststoff vom Pseudoschmelzpunkt
128-132°C,
Eine Lösung von 2,0 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Diastereomeren
A von 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-
(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in 40 ml Chloroform wird unter
Eiswasserkühlung innerhalb von 15 Minuten mit 1,14 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid
versetzt. Nach Zugabe rührt man 2,5
Stunden bei +5°C, gießt die Reaktionslösung dann vorsichtig in
gesättigte NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Methylenchlorid.
Nach Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan/
Ethylacetat und Kristallisation der Hauptfraktion aus Ethanol/
Diisopropylether erhält man 928 mg der Titelverbindung vom
Schmelzpunkt 137-139°C,
Eine Lösung von 300 mg des nach Beispiel 1 erhaltenen Diastereomeren
A von 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-
(1-propinyl)-4,9-estradien-3-on in 4 ml Essigsäureanhydrid und
2 ml Pyridin wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
gießt man in NaHCO₃-Lösung und extrahiert mit Ethylacetat.
Nach Kristallisation des Rohprodukts aus Diisopropylether
erhält man 265 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
105-107°C.
Claims (5)
1. 11β-Phenyl-estrene und -estradiene der allgemeinen Formel I
worinA und Bgemeinsam für eine Methylengruppe oder eine zweite
Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
Xfür ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Hydroxygruppe, einen O-Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R¹für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
R²für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen,
R⁴für ein Wasserstoffatom, -(CH₂) n -CH₂Z, -CH=CH-(CH₂) m Z
oder -C≡C-Y mit n=0 bis 5 und m=1 bis 4, wobei Z den
CN-Rest, ein Wasserstoffatom oder die OR⁵-Gruppe mit R⁵
in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder
Alkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Brom-Atom,
eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkyl- bzw. Acylrest bedeutet, stehen.
2. 11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)-
4,9-estradien-3-on (Isomer A)
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on (Isomer B)
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17b-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy- 1(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Hydroxypropyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-3-hydroxy- 1(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Fluorethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Acetoxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on.
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on (Isomer B)
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17b-hydroxy-9α,10α-methylen- 17α-(1-propinyl)-4-estren-3-on
11β-[4-(1-Hydroxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxy- 1(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Hydroxypropyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-3-hydroxy- 1(Z)-propenyl)-4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Fluorethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on
11β-[4-(1-Acetoxyethyl)-phenyl]-17β-hydroxy-17α-(1-propinyl)- 4,9-estradien-3-on.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel I
worinA und Bgemeinsam für eine Methylengruppe oder eine zweite
Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10,
Xfür ein Fluor-, Chlor-, Bromatom, eine Hydroxygruppe, einen O-Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R¹für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen
R²für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R³für ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 1 bis 10
Kohlenstoffatomen,
R⁴für ein Wasserstoffatom, -(CH₂) n -CH₂Z, -CH=CH-(CH₂) m Z
oder -C≡C-Y mit n=0 bis 5 und m=1 bis 4, wobei Z den
CN-Rest, ein Wasserstoffatom oder die OR⁵-Gruppe mit R⁵
in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, einer Alkyl- oder
Alkanoylgruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
Y ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor-, Jod- oder Brom-Atom,
eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe
mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im
Alkyl- bzw. Acylrest bedeutet,stehen,
dadurch gekennzeichnet, daß man 11β-(4-Acylphenyl-estrene
und -estradiene der allgemeinen Formel II
worin A, B, R¹, R² und R³ die oben angegebene Bedeutung haben,
und R⁴′ die gleiche Bedeutung
wie R⁴ hat, wobei eine gegebenenfalls vorhandene Hydroxygruppe
im Falle einer weiteren Umsetzung des nach der mikrobiologischen
Reduktion erhaltenen Produkte geschützt ist,
mit einem zur diasteroselektiven Reduktion des 11β-(4-Acylphenyl)-Sauerstoffatoms
befähigten Mikroorganismus
fermentiert, die so erhaltene Hydroxyverbindung gewünshtenfalls
in an sich bekannter Weise in ihr Diastereomeres
überführt und//oder die Hydroxyfunktion gegebenenfalls je
nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X im Endprodukt
der allgemeinen Formel I verethert, verestert oder in ein
Fluor-, Chlor- oder Bromatom umwandelt und gegebenenfalls
anschließend die in R⁴′ vorhandene geschützte Hydroxygruppe
freisetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt
an Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863621024 DE3621024C2 (de) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863621024 DE3621024C2 (de) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3621024A1 true DE3621024A1 (de) | 1987-12-23 |
| DE3621024C2 DE3621024C2 (de) | 1999-10-28 |
Family
ID=6303527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19863621024 Expired - Fee Related DE3621024C2 (de) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | 11beta-Phenylestradiene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3621024C2 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0384842A1 (de) * | 1989-02-24 | 1990-08-29 | Roussel-Uclaf | 19-Nor-steroide mit einem ein Anoid oder Carbamat enthaltenden Kohlenwasserstoffrest in Stellung 11-beta, Verfahren zu deren Herstellung, Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten |
| EP0471612A2 (de) * | 1990-08-14 | 1992-02-19 | Roussel Uclaf | Neue 19-Nor Steroide, die eine Amid tragende Gruppe in der 11-Beta-Stelle haben, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und pharmazeutische Präparate davon |
| FR2665901A2 (fr) * | 1989-02-24 | 1992-02-21 | Roussel Uclaf | Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments. |
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| WO2006111856A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Pfizer Limited | Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists |
Families Citing this family (1)
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|---|---|---|---|---|
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| DE3523297A1 (de) * | 1984-06-29 | 1986-01-09 | Roussel-Uclaf, Paris | Neue, in 11(beta)-stellung substituierte steroidderivate, deren herstellungsverfahren und deren verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-06-20 DE DE19863621024 patent/DE3621024C2/de not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
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| US7482375B2 (en) | 2005-04-20 | 2009-01-27 | Pfizer Inc. | Compounds useful in therapy |
Also Published As
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