DE3523297A1 - Neue, in 11(beta)-stellung substituierte steroidderivate, deren herstellungsverfahren und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue, in 11(beta)-stellung substituierte steroidderivate, deren herstellungsverfahren und deren verwendung als arzneimittel

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DE3523297A1
DE3523297A1 DE19853523297 DE3523297A DE3523297A1 DE 3523297 A1 DE3523297 A1 DE 3523297A1 DE 19853523297 DE19853523297 DE 19853523297 DE 3523297 A DE3523297 A DE 3523297A DE 3523297 A1 DE3523297 A1 DE 3523297A1
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Daniel La Varenne Saint-Hilaire Philibert
Jean Georges Pantin Teutsch
Vesperto Maisons-Alfort Torelli
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

ROUSSEL-UCLAF Paris, Frankreich
Neue, in Hß-Stellung substituierte Steroidderivate, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung als
Arzneimittel
Beschreibung
In der am 8. Januar 1982 unter der Nummer 82400025.1 eingereichten und unter der Nummer 57115 veröffentlichten
EP-Anmeldung beschrieb die Anmelderin in 11ß-Stellung substituierte 19-nor-Steroid- oder 19-nor-D-Homosteroid-Produkte der Formel I
R-
(D
worin R1 einen organischen Rest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, der zumindest ein Stickstoff-, Phosphor- oder Siliciumatom enthält, wobei das dem Kohlenstoffatom in 11-Stellung unmittelbar benachbarte Atom ein Kohlenstoffatom ist, R£ einen Kohlenwasserstoff rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, X den Rest eines pentagonalen oder hexagonalen Ringes darstellt, der gegebenenfalls substituiert ist und gegebenenfalls eine Unsättigung enthält, die Gruppe C=A in 3-Stellung eine freie oder in Form des Ketals blök-
H H H
kierte Oxo gruppe, eine Gruppe C." C C' ,
OH OaIc1 0-COaIc2
eine Gruppe C = NOH, eine Gruppe C=NO-alc, oder eine Gruppe CHp bedeutet, wobei alc., alcp und alc·, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die Additionssalze der Verbindungen der Formel I mit Säuren.
Die Anmelderin beschrieb auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Produkte sowie deren Verwendung als Arzneimittel und diese Arzneimittel enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen.
Unter den Produkten der Formel I beschrieb die Anmelderin in Beispiel 4 der vorstehenden Anmeldung das Produkt 11B-(4-Dimethylaminophenyl) -17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-östra-4,9-dien-3-on der Formel
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Produkte der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 der vorstehend genannten Patentanmeldung angegeben, die jedoch nicht in dieser Anmeldung beschrieben werden und deren Substituenten außerdem dort nicht genannt werden.
Sie betrifft die folgenden Produkte:
11 β-[4-(Dimethylamine)-phenyl ]-17ß-hydroxy-17oc-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on,
11ß-(4-Aminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on,
11ß-[4-(Methylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on,
N-[4-[17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-11ß-yl]-phenyl]-acetamid und
11ß-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-20-in-21-carbonsäure sowie deren Additionssalze mit Säuren.
Diese Produkte sind in der Lage, Metabolite des in der vorstehend genannten Patentanmeldung beschriebenen 11ß-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17α-(1-propinyl)-östra-4,9-dien-3-ons darzustellen.
Die Produkte der vorliegenden Anmeldung sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren sind in pharmakologischer Hinsicht besonders interessante Produkte. Sie besitzen insbesondere eine bemerkenswerte antiglucocorticoide Aktivität.
Die Untersuchung der Produkte ermöglichte es auch, eine bemerkenswerte anti-progestomimetische Aktivität nachzuweisen. Die anmeldungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können somit als Arzneimittel, insbesondere bei der Bekämpfung von Nebenwirkungen der Glucocorticoide, eingesetzt werden. Sie ermöglichen es auch,auf eine Hypersekretion der Glucocorticoide zurückzuführende Störungen und insbesondere die Alterung im allgemeinen und vor allem die Hypertension, die Atherosklerose, die Osteoporose, Diabetes, Fettleibigkeit, das Nachlassen der Immunität und die Schlaflosigkeit zu bekämpfen.
Die anmeldungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, die antiprogestomimetische Eigenschaften besitzen, können zur Herstellung originaler Kontrazeptiva verwendet werden. Sie können auch bei hormoneilen Störungen eingesetzt werden und überdies können sie für die Behandlung von hormonabhängigen Carcinomen von Interesse sein.
Die anmeldungsgemäßen Produkte sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können auch progestomimetische Eigenschaften besitzen und können somit bei der Behandlung der Amenorrhöe, Dysmenorrhöe und von lutealen Insuffizienzen eingesetzt werden.
Die Erfindung betrifft somit als Arzneimittel die vorstehend genannten, pharmazeutisch verträglichen, d.h. in den verwendeten Dosen nicht toxischen, Verbindungen sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträgli~ chen Säuren.
Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit von der zu behandelnden Erkrankung und des Verabreichungsweges. Sie kann beispielsweise 10 mg bis 1 g und vorzugsweise TOO mg bis 1 g/Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung betragen.
Die vorstehend erwähnten, anmeldungsgemäßen, neuen Verbindungen und deren Salze können verwendet werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen herzustellen, die als Wirkstoff zumindest eine der genannten Verbindungen enthalten.
Die anmeldungsgemäßen Verbindungen und deren Salze werden über den Verdauungsweg, den parenteralen oder lokalen
!AD ORIGfNAL
Weg eingesetzt. Sie können in Form von einfachen oder dragierten Tabletten, Gelkapseln, Granulaten, Suppositorien, injizierbaren Präparaten, Pomaden, Cremes und Gels, die nach üblichen Methoden hergestellt werden, verordnet werden.
Der oder die Wirkstoffe können hierbei üblicherweise in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendeten Exzipienten einverleibt werden, wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die Erfindung betrifft somit pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine anmeldungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren enthalten.
Als Additionssalze der erfindungsgemäßen Produkte mit Säuren kann man insbesondere die Hydrochloride und die Methansulfonate nennen.
Die anmeldungsgemäßen Produkte können nach dem in der europäischen Anmeldung 57115 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Produkte der Formel A
H-N
R 11 Ι !^- C2C-CHv;
worin FL,, ein Wassers to ff atom oder einen Methylrest bedeutet, können auch wie folgt hergestellt werden.
Man unterwirft ein Produkt der Formel III_
Ci
worin K eine geschützte Ketongruppe "bedeutet, in Anwe senheit von Kupfer(I)-chlorid der Einwirkung einer Ma gnesiumverbindung der Formel
worin R1^1 und R"^ derart sind, daß sie entweder alle beide einen Allylrest darstellen oder einer einen Allylrest bedeutet und der andere einen Methylrest darstellt, und X ein Halogenatom bedeutet, um ein Produkt der Formel B
(B)
zu erhalten, worin R1 ^^ und R11^1 und K die vorstehende Bedeutung besitzen, das man mit einem Entallylierungsreagens behandelt, um ein Produkt der Formel C
C=C-CH3 (C)
zu erhalten, worin R^ und K die vorstehende Bedeutung besitzen, das man mit einem Dehydratationsreagens behandelt, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen, um die Produkte der vorstehenden Formel A zu erhalten.
Die Ketongruppe, die durch K dargestellt wird, kann vorzugsweise ein Dimethoxy- oder Ethylendioxyrest sein.
X bedeutet vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Das Entallylierungsmittel ist vorzugsweise das Wilkinson-Reagens in Anwesenheit von Diazabicyclo-octan.
Das Dehydratationsreagens, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen, ist vorzugsweise verdünnte Chlorwasserstoff säure .
Das Produkt der Formel A„
r I
kann auch wie folgt hergestellt werden. Man setzt ein Produkt der Formel HC=C-CO2T, worin T ein Wasserstoff-
BAD
atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Anwesenheit einer starken Base mit einem Produkt der Formel D
H3Cn H3C^"
-O
(D)
K'
OH
um, worin K die vorstehende Bedeutung besitzt, um'ein Produkt der Formel E
(E)
zu erhalten, das man mit einem Dehydratationsreagens behandelt, das befähigt ist, die Ketonfunktion freizusetzen, um ein Produkt der Formel F
(F)
zu erhalten, das man, wenn T einen Alkylrest bedeutet, mit einem Verseifungsmittel behandelt, um ein Produkt der Formel A^ zu erhalten.
Die starke Base, die man vorzugsweise verwendet, ist Butyllithium. Bedeutet T ein Wasserstoffatorn, verwendet man zwei Äquivalente der Base.
Das Verseifungsmittel ist vorzugsweise Natronlauge in alkoholischem Milieu.
Die vorliegende Anmeldung betrifft auch als neue, industrielle Produkte die Produkte der Formel
OH
worin K eine in Form des Ketals geschützte Ketongruppe bedeutet und R'-i-i und R"^ derart sind, daß
sie entweder alle beide einen Allylrest bedeuten
oder einer einen Allylrest bedeutet und der andere einen Methylrest darstellt,
sowie die Produkte der Formel
OH
- AlVv
worin Alk einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
>..
BAD ORIGtNAL
Die Produkte der Formel III werden in der europäischen Anmeldung 5.7115- beschrieben oder können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Beispiel 1
11 ß- [4- (Dimethylamino) -phenyl ]-17ß-hydroxy-17oc- (3~ hydroxy-prop~1-inyl)-östra-4,9--dien~3-on
Zu einer 1,6 M Lösung von Methyllithium in Ether bringt man tropfenweise unter Argon zwischen 10 und 150C und unter Rühren 3,1 g Tetrahydropyranylether des Propargylalkohol in 6 ecm Ether ein.
Man hält die Temperatur unterhalb 15°C, rührt 10 min, gibt dann während 15 min eine Lösung von 2 g 3>3~(1,-2-Ethan-diyl-bis-(oxy)-11ß-[4-(dimethylamino)-phenyl }-5ot-hydroxy-östr-9-en~17-on (hergestellt in Beispiel 7A der europäischen Anmeldung Nr.57115) in 15 ecm Tetrahydrofuran zu. Nach Beendigung des Einbringens gibt man erneut 15 ecm Tetrahydrofuran zu und setzt das Rühren 30 min bei Raumtemperatur fort. Man verdünnt das Milieu mit einer Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer Natriumchloridlösung, trocknet und destilliert zur Trockene.
Das erhaltene Ölwird in 20 ecm Methanol gelöst. Man gibt 5 ccmVChlorv/asserstoffsäure (oder etwa 5N) zu und beläßt 2 h bei Raumtemperatur. Man gibt Eis und 5 ecm konz.Ammoniak zu und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht mit Wasser, danach mit einer Natriumchloridlösung, trocknet, destilliert zur Trockene, kristallisiert den Rückstand in Ethylether. Man gibt Isopropylether zu, filtriert dann, wäscht und trocknet bei 500C. Man gewinnt 1,42 g gewünschtes Produkt, das man wie folgt reinigt. Man löst das Produkt in Chloroform, fil- ]
triert die Lösung und engt sie zur Trockene ein. Man gibt 3 ecm Chloroform zum Rückstand zu, löst ihn in der Wärme und gibt 3 ecm Isopropylether zu. Man leitet die Kristallisation ein und läßt langsam abkühlen. Man gibt 6 ecm Isopropylether zu, beläßt 2 h bei Raumtemperatur und saugt dann ab. Man wäscht mit einem Chloroform-Isopropylether-Gemisch (1/3) und trocknet bei 500C.
Man gewinnt 1,36 g Produkt, das man erneut in 4 ecm Chloroform löst, und gibt zweimal 4 ecm Isopropylether zu. Man gewinnt 1,3 g erwartetes Produkt, Fp. 229°C; [<r]D = +133+2,5° (c = 1%, CHCl3).
Analyse: für C
berechnet: C 76,45% H 7,57% N 3,06% gefunden : 76,8 8,0 3,1.
Beispiel 2
11ß-(4-Aminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on
Stufe A: 3,3-Dimethoxy-11ß-[4-(diallylamino)-phenyl]-
-I -inyl)-östra-9-en-5g«17ß-diol
(a) Herstellung; von N,N-Diallyl-4-bromanilin
Man gibt bei Raumtemperatur eine Lösung von 300 ecm Benzol, 11,8 g Tetradecyl-trimethylammoniumbromid, 60,2 g 4-Bromanilin und 60 ecm Allylbromid in 150 g Natronlauge, in Plätzchenform gelöst in 300 ecm Wasser, zu.
Man rührt 87 h bei Raumtemperatür. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, verdampft unter vermindertem Druck und gewinnt 89 g eines Öls, das man durch Filtration über Siliciumdioxid reinigt (EIuierungsmittel Cyclohexan). Man trennt 81,7 g gelbe Flüssigkeit durch Destillation ab und gewinnt eine reine Verbindung (Kp.105°C/10~1mmHg).
Analyse: für C12H^
berechnet: C 57,16% H 5,59% Br 31,69% N 5,55% gefunden : 56,9 5,7 31,9 5,5.
(b) Herstellung der Magnesiumverbindung
Man erwärmt unter Stickstoff 5,25 g Magnesium in 10 ecm Tetrahydrofuran auf 550C, gibt einige Tropfen Ethylenbromid zu und tropft eine Lösung von 15,3 g N,N-Diallyl-4-bromanilin in Tetrahydrofuran zu (eine für 120 ecm ausreichende Menge) . Man hält 40 min bei einer Temperatur
von 550C und läßt dann auf Raumtemperatur zulückkehren.
(c) Kondensation
Man löst 5,6 g 3,3-Mmethoxy-5oc,10<x-epoxy-17ct~(prop-1-inyl)-östr-9(11)-en-17ß-ol, hergestellt gemäß der FR-PS 2 522 328 (Präp.4) in 50 ecm Tetrahydrofuran. Man gibt 560 mg Kupfer(I)-Chlorid zu und kühlt unter Stickstoff auf 0/-50C ab. Man tropft in 40 min 125 ecm Magnesiumverbindung zu, die wie vorstehend hergestellt wurde. Man läßt 18h reagieren, gießt das Reaktionsgemisch in eine Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht, trocknet und gewinnt nach Verdampfen des Lösungsmittels etwa 16 g eines gelben Öls, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Benzol-Ethylacetat-Gemisch (85/15) mit 1% Triethylamin chromatographiertjund trennt 7,3 g Produkt ab. Nach Kristallisation in Isopropylether von 1,52 g durch Chromatographie erhaltenem Produkt sammelt man 1,04 g reines Produkt.
Stufe B; 3,3-Dimethoxy-11ß-(4-aminophenyl)-17a-(prop-1~ inyl)-östra-g-en-5 α y17ß-diol
Man löst 4,3 g in Stufe A erhaltenes Produkt in 80 ecm
Ethanol und 5 ecm Wasser. Man gibt 215 mg Diazabicyclooctan. und 430 mg Wilkinson-Reagens [Chlortris-(triphenylphosphin)-rhodium] zu. Man erhitzt 30 min zum Rückfluß, kühlt ab, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man gewinnt das erwartete Produkt nach Ver dampfen der organischen Phase.
Stufe C; 11 ß-(4-Aminophenyl) -
inyl)-östra-419-dien-3-on
Das in Stufe B erhaltene Produkt wird in 50 ecm Methanol und 15 ecm 2N Chlorwasserstoffsäure gelöst. Man beläßt 1 h 15 min bei Raumtemperatur und gießt dann die Lösung in eine Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht, trocknet, verdampft die organische Phase und gewinnt 4 g Rohprodukt, das man in Methylenchlorid löst. Man reinigt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man zunächst mit Ethylether und dann mit einem Ether-Ethylacetat-Gemisch (9/1) eluiert, und sammelt 1,5 g erwartetes Produkt. 2,4 g auf diese Weise erhaltenes Produkt werden in Methylenchlorid gelöst, die filtrierte Lösung wird mit Isopropylether verdünnt und dann eingeengt, um das Methylenchlorid zu vertreiben. Man führt eine Eiskühlung durch, saugt ab und gewinnt 2,18 g kristallisiertes Produkt. Man gewinnt ein gereinigtes Produkt, indem man in einem Methylenchlorid-Ethanol-Gemisch umkristallisiert und dann in Ethanol unter Rückfluß anteigt; Fp. 2860C; [cc]D = +112,5+1,5° (c = 1%, CHCl3).
Analyse: für C27H31NO2
berechnet: C 80,76% H 7,78% N 3,49% gefunden : 80,6 8,1 3,3.
Beispiel 3
17ß-Hydroxy-11 ß- [4- (methylamine») -phenyl ]-17α- (prop-1 inyl)-östra-4,9--dien-3--on
Stufe A; 3,3-(Ethandiyl-bisoxy)-T1ß-[4-(N-methyl-N-allylamino)-phenyl]-17ß-(prop-1-inyl)-östra-9-en-5a,17ß-diol ; __
(1) Herstellung von 4-Brom-N-methyl-N-allylanilin
(a) N-Methyl-4-bromanilin
Man gibt unter inerter Atmosphäre innerhalb von 45 min eine Lösung von 179 g Brom in 120 com Essigsäure zu einem Gemisch von 120 g N-Methylanilin in 600 ecm Essigsäure, wobei man die Temperatur unterhalb 4O0C hält.
Man rührt 1 1/4 h, wobei man auf Raumtemperatur zurückkehren läßt, gießt dann auf ein Eis-Wasser-Gemisch,' macht mit Natronlauge bis auf pH 10 alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und engt sie unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Man gewinnt 213 g erwartetes Produkt.
(b) 4-Brom-N-methyl-N-allylanilin
Man tropft unter inerter Atmosphäre 280 ecm einer etherischen Ethyl-magnesiumbromidlösung in 50,05 g in Stufe (a) erhaltenes Produkt, wobei man die Temperatur unterhalb 200C hält. Man rührt 30 min, gibt dann innerhalb 15 min 28 ecm Allylbromid zu und erhitzt 40 min zum Rückfluß. Man läßt abkühlen, tropft 25 ecm einer N Ethylmagnesiumbromidlösung zu, rührt 25 min. Man gießt das Reaktionsgemisch auf eine eisgekühlte Ammoniumchloridlösung, dekantiert die wäßrige Phase, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, engt zur Trockene ein und gewinnt 61,35 g erwartetes Produkt.
(2) Herstellung der Magnesiumverbindung
Man erhitzt eine Suspension von 1,4g Magnesium in 10 ecm Tetrahydrofuran auf 400C und gibt einige Tropfen der Lösung von 9,4 g 4-Brom-N-methyl-N-allylanilin in 26 ecm Tetrahydrofuran zu.
Man setzt die Bildung der Magnesiumverbindung in Gang, indem man einige Tropfen Ethylenbromid zugibt, und setzt dann die Zugabe der Lösung des Bromderivats während 30 min derart fort, daß man die Temperatur bei 600C hält.
Man hält die Temperatur bei 600C mit Hilfe eines Ölbades während weiterer 30 min. Man kühlt ab und bestimmt das Jod (so,93 Mol/l).
(3) Kondensation
Man kühlt eine Lösung von 4,4 g 5cc,10oc-Epoxy-3,3-[i ,2-ethandiyl-bis-(oxy)]-17a-(prop-1-inyl)-östra-9(11)-en-17ß-ol (hergestellt wie in Beispiel 5 der europäischen Anmeldung 57115) in 44 ecm Tetrahydrofuran, zu der man 450 mg Kupfer(I)-chlorid zugegeben hat, mit einem Bad auf O0C ab und gibt dann tropfenweise innerhalb 40 min 34 ecm der vorstehend hergestellten Magnesiumverbindung (0,93 M) zu. Man beläßt 1 h bei O0C, verdünnt mit 50 ecm Tetrahydrofuran und gießt dann in eine Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase, trocknet, dampft unter vermindertem Druck ein und gewinnt 10,7 g unreines Produkt. Das Produkt wird über Siliciumdioxid filtriert [Eluierungsmittel: Benzol-Ethylacetat (7/3)]. Man gewinnt 5,2 g erwartetes Produkt, das man als solches bei der folgenden Stufe verwendet.
Stufe B: 3,3~(Ethandiyl-bisoxy)-11.ß-[4-(methylamino)-phenyl ]-17oc-(prop-1 -inyl)-östr-9-en-5a,17ß-diol
Zu einer Lösung von 1 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 10 ecm Ethanol gibt man 100 mg Wilkinson-Reagens [Chlortris-(triphenylphosphin)-rhodium] und erhitzt zum Rückfluß. Nach 30 min Rückfluß dampft man unter vermindertem Druck ein und filtriert das erhaltene Produkt über Siliciumdioxid (Eluierungsmittel Methylenchlorid, dann Ether). Man vereinigt die Eluierungsmittel, bringt sie zur Trockene und kristallisiert in Isopropylether. Man saugt ab, wäscht, trocknet und gewinnt 805 mg Kristalle, Fp. 2250C
Analyse: für C30H39NO^ = 477,65
berechnet: C 75,44% H 8,23% N 2,93% gefunden : 75,7 8,4 2,9.
Stufe C; 17ß-Hydroxy-11ß-[4-(methylamino)-phenyl]-17a-(prop-1-inyl)-ö'str-4t9-dien-3-on
Man löst 770 mg in Stufe B erhaltenes Produkt in 7,7 ecm Methanol und 7,7 ecm 2N Chlorwasserstoffsäure. Nach einstündiger Reaktion verdünnt man mit 10 ecm Wasser. Man filtriert, verdünnt mit einer Natriumbicarbonatlösung,
Druck.
sung, fällt aus und trocknet bei 700C unter vermindertem
Man gewinnt 640 mg Rohprodukt, das man in einem Methylenchlorid-Isopropylether-Gemisch kristallisiert. Man gewinnt 567 mg gereinigtes Produkt.
Man erhält eine analytische Probe, indem man durch Chromatographie und Umkristallisation in einem Chloroform-Isopropylether-Gemisch reinigt; Fp. 2380C; [o-]-q ~ +128,5+3° (c = 1%, CHCl,).
3523237
Analyse: für C28H33NO2 = 415,58
berechnet: C 79,96% H 7,9% N 3,32% gefunden : 80,1 8,1 3,3.
Beispiel 4
N- [4- [17ß~Hydroxy-3-oxo~17cc-(prop-1 -inyl) -östra-4,9-dien-11ß-yl]-phenyl!-acetamid
Man suspendiert 1,42 g 11ß-(4-Aminophenyl)~17ß-hydroxy-17oc-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on in 14 ecm Benzol und 3,5 ecm Tetrahydrofuran. Man gibt 0,37 ecm Essigsäureanhydrid zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur und gießt dann auf eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumchloridlösung und trocknet dann. Nach Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man 1,62 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit Ethylacetat reinigt. Man gewinnt 1,524 g gereinigtes Produkt, das man in einer minimalen Menge Methylenchlorid löst und dann durch Zugabe von Isopropylether ausfällt. Man saugt ab, wäscht mit Isopropylether und trocknet dann unter vermindertem Druck. Man erhält 1,47 g reines Produkt; Rf = 0,28 (reines Ethylacetat)
NMR (CDCl3)ppm: 0,51 (18Me), 1,91 (CH3-CsC-), 2,16
(CH3CO), 4,4 (H in 11-Stellung), 5,8 (H in 4-Stellung).
Beispiel 5
11ß-[4-(Dirnethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor-17g-pregna-4,9-dien-20-in-*21 -carbonsäure Stufe A: Ethyl-3,3-(ethan-diyl-bis-oxy)-5a,17ß-dihydroxy-11ß-[4-dimethylamino-phenyl]-19-nor-17ct-pregna-9-en-20-in~21-carboxylat
Zu einer Lösung von 10 ecm Tetrahydrofuran und 0,51 ecm
: - 21 -
Ethylpropiolat gibt man innerhalb 30 min bei -700C 3 ecm einer 1,68 M n-Butyllithiumlösung in Hexan.
Man rührt die erhaltene Lösung 10 min, gibt dann innerhalb 15 min 452 mg 3,3-(Ethan-diyl-bisoxy)-5cc-hydroxy-11ß-[4-(dimethylamine)-phenyl]-östra~9-en-17-on (hergestellt in Beispiel 7A der europäischen Anmeldung 57115) in Lösung in 4 ecm Tetrahydrofuran zu. Man rührt 1 h bei -700C, gibt dann 0,5 ecm Essigsäure zu. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, gibt Natriumbicarbonat zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, bringt zur Trockene und gewinnt 750 mgProdukt, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Benzol-Ethylacetat-Gemisch (3/2) mit Λ% Triethylamin chromatographiert. Man gewinnt ein analysenreines Produkt, indem man 470 mg Produkt in 8 ecm Methylenchlorid löst, filtriert, 20 ecm Isopropylether zugibt, bis zum Einsetzen der Kristallisation einengt, eine Eiskühlung durchfuhrt, absaugt, mit Isopropylether wäscht und dann unter vermindertem Druck trocknet. Man gewinnt 370 mg reines Produkt, Fp. 2550C
Stufe B: Ethyl-11ß-[4-(dimethylamino)-phenyl]~17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor-17cc-pregna-4,9-dien-20-in-21 carboxylat
Man suspendiert unter Stickstoff bei Raumtemperatur 360 mg in Stufe A erhaltenes Produkt in 7 ecm Ethanol und gibt 0,7 ecm halbverdünnte ChIorwasserstoffsäure zu. Man erhitzt die erhaltene Lösung 1h bei 5O0C, destilliert das Ethanol ab, gibt Natriumbicarbonat zu, rührt, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt dann zur Trockene. Man erhält 300 mg Produkt, das man an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Ge-
misch von Petrolether (Kp.60-80°C) und Ethylacetat (1/1) chromatographiert. Man gewinnt 190 mg erwartetes Produkt; [a]D = +78+1,5° (c = 1% in Chloroform).
Analyse: für C51H37NO^
berechnet: C 76,35% H 7,65% N 2,87% gefunden : 76,1 7,8 2,9.
Stufe C: 11ß-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9-dien-20-in-21-carbonsäure
Man gibt 0,4 ecm 2N Natronlauge in eine Lösung von 350 mg in Stufe B hergestelltem Produkt in 7 ecm Ethanol. Man erwärmt 30 min auf 600C, bringt auf Raumtemperatur zurück, neutralisiert mit 0,4 ecm 2N Chlorwasserstoffsäure. Man destilliert das Ethanol ab, nimmt den Rückstand mit 20 ecm Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und bringt dann zur Trockene. Man gewinnt 300 mg Produkt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Eluierungsmittel: Methylenchlorid-Methanol, 8/2).
Man bringt die Fraktionen vom Rf = 0,15 zur Trockene. Man gewinnt 200 mg erwartetes Produkt in amorpher

Claims (10)

Dr. F. Zürnstein sen. - Dr. E/Assmann -.*-.'.. Dipl.-Ing. R Klingseisen - Dn F. Zumstein jun. 3 O 2 3 2 ΰ / PATENTANWÄLTE ZUGELA'SSENEVe-RTREiTER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Gas 1970/1/D Patentansprüche
1. Produkte mit den folgenden Bezeichnungen: /f 11ß-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17a-
(3-hydroxy-prop-1-inyl)-östra-4f9-dien-3-on,
11ß-(4-Aminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on, -
11ß-[4~(Methylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17 a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on,
N-[4-17ß-Hydroxy-3-oxo-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-11ß-yl]-phenylacetamid und
11ß-[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor~17a-pregna-4,9-dien-20-in-21-carbonsäure sowie deren Additionssalze mit Säuren.
2. 11ß~[4-(Dimethylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17a-(3-hydroxy-prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on.
3. 11ß-(4-Aminophenyl)-17ß-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-östra-4,9-dien-3-on.
4. 11ß-[4-(Methylamino)-phenyl]-17ß-hydroxy-17a-(prop-1-inyl)-ostra-4,9-dien-3-on.
5. N-[4-[i7ß-Hydroxy-3-oxo-17a-(prop-1-inyl)-östra 4,9-dien-11ß-yl]-phenyl!-acetamid.
6. 11ß-[4-(Dimethylamine)-phenyl]-17ß-hydroxy-3-oxo-19-nor-17cc-pregna-4,9-dien-20-in-21 -carbonsäure.
7. Als Arzneimittel die pharmazeutisch verträglichen Produkte gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest ein Arzneimittel gemäß Anspruch 7.
9. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel
OH
worin K eine in Form des Ketals geschützte Ketongruppe bedeutet und R1^ und R1^1 wie folgt definiert sind: entweder bedeuten sie alle beide einen AllyIrest oder bedeutet einer einen Allylrest und der andere einen Methylrest.
10. Als neue industrielle Produkte die Produkte der Formel
H3C
f--C5C-C02 — Alk
worin Alk einen Alkylrest mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
BADORlGiNAL
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