DE1907330A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1907330A1
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Galantay Dr Eugene E
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane

Description

Sandoz AG·
Basel Patentanwälte Case 60-6197 Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirft DipUng. G. Dannenberg Frankf urt/M. , 12.2.1969 Dr. V. ScWisd-Kowarzik SK/Fr
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel r6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimet Sfc3t
Neue organische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg· Formel I, worin R, für eine/Alky!gruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung·
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg· Formel I gelangen, indem man entweder
a) Verbindungen der allg· Formel II, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert oder
b) Verbindungen der allg· Formel II'mit einer Orignard-Verbindung der allg· Formel IV, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert oder
c) Verbindungen der allg. Formel V, worin R, obige Bedeutung besitzt, nach Schutz der Hydroxygruppe in Stellung des Steroidgerüstes durch eine Schutzgruppe,raethyliert und anschliessend die Schutzgruppe wieder abspaltet oder
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d) Verbindungen der allg. Formel VI, worin R_ obige Bedeutung besitzt, nach Schutz der Hydroxygruppe in Stellung 17 des Steroidgerüstes durch eine Schutzgruppe, der Einwirkung einer Base, die eine Isomerisierung der in Stellung 17 des Steroidgerüstes befindlichen Propargylgruppe in eine Propinylgruppe bewirkt, aussetzt und anschliessend die Schutzgruppe wieder abspaltet oder
e) eine Verbindung der Formel VII mit einem Alkylierungsmittel mit 1-3 Kohlenstoffatomen, das die phenolische Hydroxygruppe alkyliert, ohne die tert· Hydroxygruppe anzugreifen, alkyliert.
Von den obigen zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I geeigneten Verfahren wird vorzugsweise das im Abschnitt b) beschriebene Verfahren verwendete
Das im Abschnitt a) beschriebene Verfahren zur Herstallung von Verbindungen der allg· Formel I kann beispielsweise^ wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden*
Verbindungen der allg· Formel II werden mit den Verbindungen der Formel III in einem unter den Reaktionsfeeöingungen ±n®wt®m. organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aliphatisch©!^ Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan oder Heptan, umgesetzt* Das Verfahrensgemäss erhaltene Reaktionsprodialsfc wird ansehlies·" send im gleichen Reaktionsgeisisch, vorzugsweise mit Hilfe, einer wässrigen Animoniumcfel0riii-I^3mpisli5fa^©l2fsieiito Die R^alt« tion wird bei Temperaturen ^Mischen <=>3Θ md βΘ° Q9 jedoch zwischen +10° wiü "^p S, dureligefütet»
Das ils illiseteiöw b) besclts^ebene Verfahren ^m? Herstellung von iUiMgera der allg» Fonse! I kann beispielsweise^ iJie nach«» iS aeaö£i2*ieben, durehgeführt werden: -
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äL INSPECTED
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Verbindungen der allg. Formel II werden entweder als Feststoff oder gelöst in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Diäthylather. Tetrahydrofuran und Dioxan, die allein oder zusammen mit Toluol oder Cyclohexan verwendet werden können) zu einer Lösung von Verbindungen der allg. Formel IV, vorzugsweise im gleichen, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel hinzugefügt und die Umsetzung bei Temperaturen, die zwischen 20° und 100° C, vorzugsweise Jedoch beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegen, durchgeführt. Hierbei ist es günstig, pro Mol Verbindungen der allg. Formel II 1-10 Mol Verbindungen der allg. Formel IV zu verwenden und die Reaktion abzubrechen, wenn die eingesetzten Verbindungen der allg· Formel II verbraucht sind (was sich beispielsweise in einem Verschwinden der I.R.-Bande bei ca. YIkQ cm*" äussert)· Das verfahrensgemäss erhaltene Reaktionsprodukt wird anschliessend unter Beachtung der Empfindlichkeit der vorhandenen Dreifachbindung vorzugsweise durch Zusatz einer wässrigen Ammoniurachlorid-Lösung hydrolysiert, wobei die Temperatur durch Kühlung zwischen 0° und 30° C gehalten wird.
Das im Abschnitt c) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I kann beispielsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Verbindungen der allg· Formel V werden entweder durch Einwirkung von 2,3-Dihydrofuran oder 2,3-Dihydropyran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, ■ Benzol etc., in Gegenwart eines sauren Katalysators, beispielsweise Phosphoroxychlorid, Aluminiumchlorid etc., in ihre 17ß-Tetrahydrofuranyläther oder 17ß-Tetrahydropyranylather oder durch Einwirkung von Trimethylsilylchlorid in Pyridin/Aether, in ihre 17ß-TrimethylsiIylather übergeführt· Die so geschützten Verbindungen werden anschliessend
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in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise Lithium»oder Natriumaraid, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid oder Lithiurabutylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise flüssigen Ammoniak, Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Benzol, mit Hilfe eines Methylierungsmittels, wie beispielsweise Methyljodid oder Dimethylsulfat, methyliert. Die anschliessende Abspaltung der o.e. Schutzgruppen kann beispielsweise durch Kochen mit wässrigen oder alkoholischen Säuren, vorzugsweise mit äthanolischer p-Toluolsulfonsäure, erreicht werden·
Das im Abschnitt d) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg· Formel I kann beispielsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt Werdens
Verbindungen der allg· Formel VI werden unter Verwendung des im Abschnitt c) beschriebenen Verfahrens an der 17ß-Hydroxy~ gruppe mit einer Schutzgruppe versehen. Die so geschützten Verbindungen der allg. Formel VI werden anschilessend durch Einwirkung von Basen, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Kalium-tert·-butoxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter Erhitzen, beispielsweise durch Einwirkung von Kaliumhydroxid in n-Butanol bei ca. l6o° C, von Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid bei ca. 70° C oder von Kalium-tert .-but oxid in Dimethylformamid bei ca. 110° C, isomerisiert und die Isoraerisierungsprodukte anschliessend unter Verwendung des im Abschnitt c) beschriebenen Verfahrens der Abspaltung der Schutzgruppe unterworfen·
Das im Abschnitt e) beschriebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg. Formel I kann beispielsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werdent
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Die Verbindung der Formel VII wird mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel, wie ζ·Β. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Di-n-propy!sulfat oder Aethyl-p-toluolsulfonat, zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Aethanol, tert, Butanol, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie ζ·Β· Kaliumhydroxid, Kalium-tert·-butoxid, Natriumäthoxid oder Natriumhydrid, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, umgesetzt·
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allg· Formel I werden aus den entsprechenden Reaktionsgemischen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällen in einem Eis-Wasser-Gemisch etc·, isoliert und auf an sich bekannte Welse, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt·
Die im Verfahren des Abschnittes a) als Ausgangsverbiridung verwendete Verbindung der Formel III ist bekannt·
Die nach den Verfahren der Abschnitte a) und b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel II sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
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Die nach dem Verfahren des Abschnittes b) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel IV.können erhalten werden, indem man gasförmiges Propin in ein Gemisch, bestehend aus einem Alky!magnesiumchlorid, -bromid oder -jodid und einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, gegebenenfalls zusammen mit einem weiteren, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol oder Cyclohexan, bei Temperaturen zwischen -8o° und +40° C einleitet· Das verwendete gasförmige Propin soll vorzugsweise frei von Acetylenverunreinigungen sein» Die günstigerweise angewendete Menge an gasförmigem Propin soll 1,2-3 Mol pro Mol Alkylmagnesium-Verbindung betragen. Nach Beendigung der Umsetzung ist es vorteilhaft, bis zum Aufhören der Entwicklung von gasförmigem Alkan zu rühren«, Die in Lösung befindlichen Verbindungen der allg. Formel IV können ohne Isolierung zur weiteren Umsetzung verwendet werden·
Die im Verfahren des Abschnittes c) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg. Formel V sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte V/eise hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes d) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg· Formel VI können nach dem in der US-Patentschrift Nr. 3 210 390 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die im Verfahren des Abschnittes e) als Ausgangsverbindung verwendete Verbindung der Formel VII kann nach dem in der US-Patentschrift Nr, 2 939 819 beschriebenen Verfahren hergestellt werden·
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Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg.
Formel I zeichnen sich durch ausserqrdentlich günstige und können als Heilmittel verwendet weraen.
pharmakodynamische. Eigenschaften au?· Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Decidua-Wirkung (Wirkung auf die Schleimhaut der Gebärmutter) in dem von Elton et al. in Experientia 1966, 22, 437 und in Proc. Soc· Exp. Biol. and Med. 1966, 121, II94 beschriebenen Test. Ueberdies besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg. Formel I in dem von Edgren und Calhoun in Am. J. Physiol. 1957# 189, 355 beschriebenen Test eine östrogene Wirkung.
Verbindungen, die eine Decidua-Wirkung besitzen, können zur Behandlung bestimmter Menstruationsstörungen, sowie zur Regelung der.Ovulation verwendet werden· Bisher konnten zur Ovulationshemmung solche "Progestogene" nur in Verbindung mit Oestrogenen verwendet werden, da erst durch diese Kombination die grösstmögliche Wirkung erzielt werden konnte. Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allg· Formel I und hiervon insbesondere das 3-Methoxy-17a-propinyl-8stra-l,3,5(10)-triesi~iYß-ol (R1 m CH5)
gleichzeitig sowohl eine Decidua- als auch eine östrogene Wirkung besitzen und deshalb ohne weitere Zusätze als Ovulationshemmer verwendet werden können· Ueberdies besitzt die o.e. bevorzugt verwendete Verbindung (R. β CH,) die üblicherweise nicht anzutreffende Eigenschaft, bei oraler Verabreichung progestational (decidual) zu wirken·
Die für die erfindungsgernäss hergestellten Verbindungen der allg· Formel I gefundenen Eigenschaften sind überraschend, wenn man diese mit den Eigenschaften strukturell ähnlich gebauter, bekannter Verbindungen vergleicht, die nachfolgend beschrieben werden:
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Verbindung der Formel A, die in der US-Patent-. schrift Nr· 2 875 199 als Zwischenverbindung beschrieben, jedoch nicht beansprucht wird,
die im Handel befindliche Verbindung der Formel B und die Verbindung der Formel C.
Die oben beschriebenen bekannten Verbindungen zeigen in dem obigen Test von Edgren und Calhoun eine mehr oder weniger starke östrogene Wirkung·. Keine dieser Verbindungen zeigt jedoch die den erfindungsgemässen Verbindungen, insbesondere der bevorzugten Verbindung (R. « CH,), innewohnende progestationale Wirkung,
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allg. Formel I, die noch von der jeweils verwendeten Verbindung sowie der Verabreichungsform abhängt, soll zwischen 1 und 10 mg betragen. Diese Menge kann in einer oder in kleinen Dosen von 0,5 bis 5 mg zweimal täglich oder in Retardform verabreicht werden. oe ooa.
Die erflndungsgemäss hergestellten Verbindunge können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden, Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragoes* Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe » Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glücoselösungen u.a.
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für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw· enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden?
1-3 # Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10 % Stärke, 2-10 # Talk, 0,25-1 # Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100 % Füllsubstanz, z.B. Lactose»
In den nachfolgenden Beispielen,, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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SC—CH,
II
III
X-Mg-C Tf
OH
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VI
GHtI Γ« St P — Ptt
ι PJ _,«. —ν =O v/Jl
OH
fei ,,CH2-C =
VII
OH
CH5-CH2-CH2-CH2O
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Beispiel It 3-Methoxy-17a--propinyl-8stra-l,3»5(10)-trien·» 17ß-ol
• a) Eine organische Lithiumverbindung (C,Lij.) wird hergestellt, indem man 10,9 g Propin in 500 ml einer 0,8 molaren n-Butyllithiumlösung in Hexan einträgt und das erhaltene Gemisch •während 24 Stunden am Rückfluss erhitzt·
b) Der so hergestellten Lösung der
organischen Lithiumverbindung (C-, Liu)
werden 30 g Oestronmethyläther in festem Zustand zugesetzt und das Geraisch während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden 200 ml einer konz. wässrigen Ammoniumchlorid· lösung unter Kühlung hinzugefügt· Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 100 ml Aether extrahiert· Die Aetherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Zugabe von Methanol, wobei 3-Methoxy-l7aproplnyl-Östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Smp. l84-l87° C erhalten wird. C(a)D « +5 - 6°, (c « 1, CHCl,)]. Nach Umkristallisation schmilzt die Verbindung bei 193-194° C.
Beispiel 2: 3-Methoxy-17a-prapinyl-östra-1,3 »5( 10)-trien-17ß-ol
In eine Grignard-Mischung, hergestellt aus 7*3 g Magnesiumspänen und 32,6 g Aethylbromid, wobei 300 ml Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet werden, wird bei -60° C Propingas (17 g) eingeleitet. Danach wird das Gemisch auf Raumtemperatur (+25° C) erwärmt. Anschliessend werden 10 g Oestronmethyläther in festem Zustand hinzugefügt und das Gemisch während 3 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt und erhitzt. Nach Abkühlen auf +5° C werden 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung tropfenweise zugesetzt, die obere organische Phase abgegossen und zur Trockne eingedampft. Die untere wässrige Phase wird fünfmal mit je 50 ml Benzol extrahiert und der
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vom Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rückstand in den. vereinigten Benzollösungen gelöst. Die letztere Lösung wird dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft· Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus 80 ml kochendem Aethylacetat erhält man das 3-Methoxy-17a-propinyl-Ö8tra-l,3#5(10)-trien-17ß-ol vom Smp. 193-194,5° C.
Beispiel 3: 3-Methoxy-17a-propinyl-'östra-lJ3«5(10)-trien-17ß-ol
Zu einem Gemisch von 110 ml Tetrahydrofuran, 30 ml Dihydropyran und 0,25 ml Phosphoroxychlorid werden bei Raumtemperatur 9,77 g 17a-Aethinyl-3-,methoxy-Östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol hinzugefügt· Nach 3 Stunden stehen bei Raumtemperatur, wird das Gemisch auf 1000 ml Eiswasser geschüttet und die Steroidsubstanz fünfmal mit je 25 ml Chloroform extrahiert. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man den 17ß-Tetrahydropyranylather vom Smp. 86-89° C, [a]£HC13 = -15,4° C.
1,2 g Lithiummetall werden in 260 ml flüssigem Ammoniak gelöst und durch die katalytische Wirkung von 644 rag Ferrinitrat in Lithiumamid übergeführt. Anschliessend wird eine Lösung von 10,471 g des im Abschnitt a) hergestellten ^-Tetrahydropyranyl· Ethers in 270 ml Diäthylather tropfenweise zu der am Rückfluss siedenden Ammoniaklösung gegeben. Nach 3 Stunden werden bei der gleichen Temperatur 28 ml Methyljodid hinzugefügt und nach weiteren 3 Stunden 10 g Ammoniumchlord. Der Ammoniak wird danach verdampft, die Aetherlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der ß-Tetrahydropyranyl-3-raethoxy-17a-propinyl-Östra-l,3»5(10)-'
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trien-17ß-ol-äther
vom Smp. 134-149° C erhalten wird, [a]£HC13 - -24,4°C.
Die im Abschnitt b) hergestellte Verbindung wird in 170 ml Aethanol, dem 1,7 g p-Toluolsulfonsäure zugesetzt wurden, gelöst und die erhalteneLösung während 40 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend werden 6oo ml Wasser zugegeben, das ausgefallene Produkt filtriert und getrocknet· 3-Methoxy-17a-propinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol schmilzt bei 187-190* C, nach Umkristallisation aus Methanol bei 190 192,5° C
Beialel 41 3-Methoxy-l·7α-propinyl-8stra-l,3*5(10)-trien^» 17ß-ol
Zu einem Gemisch von 15 ml Tetrahydrofuran^ 3 ml Dihydropyran und 0,02 ml Phosphoroxychlorid werden 648 mg 3-Methoxy-17opropargyl-östra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol hinzugefügt. Nach 5 Stunden bei 25° C wird das Gemisch auf Eis-Wasser geschüttet und wie in Beispiel 3 a) beschrieben, aufgearbeitet. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man das 17ß-Tetrahydro™ pyranyl-Derivat der Ausgangsverbindung vom Smp· 119~127Θ Oe
221 mg dieses Tetrahydropyranyl-Derivates werden zusammen mit 25 ml einer 1 N äthanolischen Kaliumhydroxidlösung in einem Autoklaven während 75 Minuten auf l4o° C erhitzt· Ansehliessend werden 100 ml Wasser hinzugefügt und das Produkt mit Chlorform extrahiert. Der Eindampfriickstand der gewaschenen und getrockneten Chloroformlösung ist ®ifs üem nach Beispiel 3 b) erhaltenen Produkt identisch und wird unter den im Beispiel Jo) beschriebenen Bedingung.; in das 3-Methoxy-17<x-propinyl-östral#3#5(10)-trien-17ß-ol übergeführt· Smp. 193-193,5° C
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Beispiel 5t 3-Aethoxy-17q-propinyl-östra-l,3»5(10)-trlen-17ß-ol
Zu einer kochenden Lösung von 400 mg 17a-Propinyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17ß-diol und 0,132 ml einer 19,6 N wässrigen Natriumhydroxidlösung in 6,7 ml Aethanol werden 0,174 ml Diäthylsulfat hinzugefügt. Die Zugabe der Natriumhydroxidlösung und des Diäthylsulfats wird während 3 Stunden sechsmal wiederholt, wobei immer wieder die gleiche Menge zugegeben wird. Anschliessend wird Wasser hinzugefügt und der Niederschlag aus Methanol umkristallisiert, wobei das 3-Aethoxy-17apropinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol vom Smp. 139-140,5° erhalten wird.
Beispiel 6: Beschreibung einer Tablettenzusammensetzung
3-Methoxy-rrci-propinyl- ösfcra-
l,3,5(10)-trien-17ß-ol ' 2,5 g
Tragacanth ; 2 g
Lactose .' 87 g
Maisstärkepulver ': 5 g
Talk > g
Magnesiumstearat 0,5 β Alkohol SD-30 ? in notwendig6n Mengen Dest.Wasser J
Das Gewicht der hergestellten Tabletten hängt von der zu verabreichenden Menge an Wirkstoff ab»
Beispiel 7t 3-n-Propyloxy-17a-propinyl-östra-lJ3«5(l0)-trien-17P-ol
Analog dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des dort verwendeten Diäthylsulfats durch Di-n-Propylsulfat zum 3-n-Propyloxy-17a-propinyl-Östra-l,3#5(lO)-trien-17ß-ol
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Claims (1)

  1. - 16 - 60-6197
    Patentansprüche
    ( 1· »Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg*
    V^_y geradekettige
    Formel I, worin R, für elne/Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) Verbindungen der allg. Formel II, worin R1 obige
    Bedeutung besitzt, mit der Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert oder
    b) Verbindungen der allg. Formel II mit einer Grignard-Verbindung der allg. Formel IV, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert oder
    c) Verbindungen der allge Formel V, worin R. obige Bedeutung besitzt, nach Schutz der Hydroxygruppe in Stellung des Steroidgerüstes durch eine Schutzgruppe, methyliert und anschliessend die Schutzgruppe wieder abspaltet oder
    d) Verbindungen der allg« Formel VI, worin R, obige Be deutung besitzt, nach Schutz der Hydroxygruppe in Stellung 17 des Steroidgerüstes durch eine Schutzgruppe, der Einwirkung einer Base, die eine Isomerisierung der in Stellung 17 des Steroidgerüstes befindlichen Propargylgruppe in e ine Propinylgruppe bewirkt, aussetzt und anschliessend die Schutzgruppe wieder abspaltet oder
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    e) eine Verbindung der Formel VIImLt einem Alkylierungsmittel mit 1-3 Kohlenstoffatomen, das die phenolische Hydroxygruppe alkyliert, ohne die tert. Hydroxygruppe anzugreifen, alkyliert.
    2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg· Formel II mit der Verbindung der Formel III in einem aliphatischen Kohlenwasserstoff durchführt.
    3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse mit Hilfe einer wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung durchführt·
    4· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von Verbindungen der allg. Formel II mit Verbindungen der allg» Formel IV in Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchführt·
    5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiclmet, dass man die 17ß-Hydroxygruppe der Verbindungen der allg· Formel V oder VI durch Ueberfühxmng in den Tetrahydrofuranyl-Ether, Tetrahydropyranylätfoer oder in den TriraethylsiIylather schützt·
    6· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Schutzgruppen durch Behandlung mit einer wässrigen oder alkoholischen Säure entfernt.
    7· Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, dass man die Methylierung mit Hilfe von Methyljodid oder Dimethylsulfat durchführt·
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    8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Isomerisierung Verbindungen der allg. Formel VI, deren 17ß-Hydroxygruppe geschützt ist, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumtert-butoxid erhitzt·
    9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung der Verbindung der Formel VII in einem basischen Medium mit Hilfe von Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Di-n-propylsulfat oder Aethyl-p-toluolsulfonat durchführt.
    10· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man Oestronmethyläther mit einer organischen Lithiumverbindung (C,Li^) umsetzt, das Urasetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 3-Methoxy-17a-propinyl-östra-l,3*5(10)-trien-17ß~ol gelangt.
    11. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 3 und K8 dadurch gekennzeichnet, dass man Oestronmethyläther mit einem Reagenz, hergestellt durch Einwirkung von Propingas auf eine Grignard-Mischung von Magnesiumspänen und Aethylbrosmid^ umsetzt, das Umsetzungsprodukt hydrolysiert und so zum 3™Methoxy-17apropinyl-8stra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol gelangt»
    12· Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5> 6 und 7* dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Aethinyl-3-methoxy»5stra-lj,3i5(10)-trien-17ß-ol in den 17ß-Tetrahydropyranyläther überführt, diesen durch Einwirkung von Methyljodid methyliert, aus dem Methylierungsprodukt die Schutzgruppe abspaltet und so zum 3-Methoxy-17apropinyl-östra-l,3»5(10)-trien-17ß-ol gelangt.
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    190733C
    - 19 - 60-6197
    13. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5* 6 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-Methoxy-17a-propargyl-östra-l,3,5(10) trien-17ß-ol in den 17ß-Tetrahydropyranyläther überführt, diesen mit Hilfe einer alkoholischen Kaliumhydroxid-Lösung isomerisiert, die Schutzgruppe abspaltet und so zum 3-Methoxy-17a-propinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol gelangt·
    14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 17a-Propinyl-östra-l,3,5(10)-trien-3#17ßdiol in wässrig-äthanolischer Natriumhydroxid-Lösung mit Diäthylsulfat umsetzt und so zum 3-Aethoxy-17a-propinyl-östral,3,5(10)-trien-17ß-ol gelangt.
    15· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 17<x-Propinyl-östra-l,3>5(10)-trien-3»17ßdiol in wässrig-äthanolischer Natriumhydroxid-Lösung mit Di-n-Propylsulfat umsetzt und so zum 3-n-Propyloxy-17ct-propinylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol gelangt.
    l6o Verbindungen der allg. Formel I, worin R1 für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht.
    17. 3~Methoxy~17a~propinyl-östra«l,3*5(10)-trien~17ß-ol.
    18. 3-Aethoxy-17a-propinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.
    19. Pharmazeutische Zusammensetzung,gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der allg. Formel I.
    20. 3-n-Propyloxy-17a-propinyl-östra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol.
    Der Patentanwalt :
    9ß.984 3/1 67 1 Vi/ , /
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6605622B2 (en) 1998-08-11 2003-08-12 Entremed, Inc. Use of anti-estrogenic compounds as anti-fungal agents
US6723858B2 (en) 1993-08-06 2004-04-20 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US6995278B2 (en) 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US7012070B2 (en) 1993-08-06 2006-03-14 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents
US7235540B2 (en) 1999-08-23 2007-06-26 Entremed, Inc. Methods of using 2-methoxyestradiol of high purity

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1427141A (en) * 1972-05-03 1976-03-10 Bdh Pharmaceuticals Ltd 17-alka-1,3-diynyl- steroids

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE564226A (de) *
FR1327004A (fr) * 1958-05-20 1963-05-17 British Drug Houses Ltd Procédé de fabrication de 17beta-hydroxy-17alpha-alkynyl-stéroïdes de l'androstane et du 3,5-cyclo-androstane
BE641351A (de) * 1962-12-19
NL128376C (de) * 1964-04-23

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723858B2 (en) 1993-08-06 2004-04-20 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US6930128B2 (en) 1993-08-06 2005-08-16 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7012070B2 (en) 1993-08-06 2006-03-14 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7081477B2 (en) 1993-08-06 2006-07-25 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7109187B2 (en) 1993-08-06 2006-09-19 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7291610B2 (en) 1993-08-06 2007-11-06 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US7381848B2 (en) 1993-08-06 2008-06-03 The Children's Medical Center Corporation Estrogenic compounds as anti-mitotic agents
US6605622B2 (en) 1998-08-11 2003-08-12 Entremed, Inc. Use of anti-estrogenic compounds as anti-fungal agents
US7235540B2 (en) 1999-08-23 2007-06-26 Entremed, Inc. Methods of using 2-methoxyestradiol of high purity
US6995278B2 (en) 2000-08-18 2006-02-07 Entre Med, Inc. Antiangiogenic agents
US7135581B2 (en) 2000-08-18 2006-11-14 Entremed, Inc. Antiangiogenic agents

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