DE2139456A1 - Neue steroide und Verfahren zu deren Her stellung - Google Patents

Neue steroide und Verfahren zu deren Her stellung

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DE2139456A1
DE2139456A1 DE19712139456 DE2139456A DE2139456A1 DE 2139456 A1 DE2139456 A1 DE 2139456A1 DE 19712139456 DE19712139456 DE 19712139456 DE 2139456 A DE2139456 A DE 2139456A DE 2139456 A1 DE2139456 A1 DE 2139456A1
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Robert V Chatham Galantay Eugene E Mornstown NJ Coombs (V St A )
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general

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  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Sandoz AG.
Basel
Patentanwalt·
Dr. W. Schalk, DipL-lng. P. Wirth
Dipl.-Ir.g. G. Dannenberg
Dr. V. ixSr-ivj-Koworzik
Dr. P. V/c-kiniU, Dr. D. Gudel
Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sfr.
Case 6OO-6387
Neue orge und Verfahren zu deren
Herstellung
p 8
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I,
worin R für eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe der
Formel R,-Ö-O7 worin R1 eine Alkylgruppe mit I-I9 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht und R-, eine Methyl-, Aethyl- oder eine n-Propylgruppe bedeutet.
Erfindungsgemäss kann man entweder
a) zu Verbindungen der Formel Ia,
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worin R, und R, obige Bedeutung besitzen, gelangen, indem man Verbindungen der Formel Ib,
CH
-—OH
Ib
worin IU obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel II,
II
worin R, obige Bedeutung besitzt und Y für eine Hydroxygruppe, Brom, Chlor oder eine Acyloxygruppe der Formel
R,-C-O-, worin R, obige Bedeutung besitzt, steht, umsetzt oder
b) zu Verbindungen der Formel Ib gelangen, indem man entweder
i) die in Stellung 17 von Verbindungen der Formel III,
CHCH
III
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worin R, obige Bedeutung besitzt, befindliche Aethylidengruppe in eine CH, Gruppe über-
C = O
....OH
überführt oder
ii) Verbindungen der Formel IV
CH
IV
worin R., obige Bedeutung besitzt, oxidiert.
Das unter a) angegebene Verfahren kann beispielsweise, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden;
Verbindungen der Formel Ib werden mit Verbindungen der Formel II zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, oder in einem Ueberschuss von Verbindungen der Formel II, sofern diese unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind, umgesetzt. Bei der Reaktion kann ein säurebindendes Mittel, beispielsweise Pyridin anwesend sein, um die während der"Reaktion freigesetzte Säure zu binden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, soll jedoch vorzugsweise zwischen -10° und +70° C betragen. Vorzugsweise werden bei der Reaktion strenge Bedingungen eingehal-
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ten, beispielsweise durch Verwendung eines stark sauren Katalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure. Falls als Verbindungen der Formel II Carbonsäuren verwendet werden, stellt Trifluoressigsäureanhydrid den bevorzugten Katalysator dar. Falls Verbindungen der Formel Ia hergestellt werden sollen, worin R, eine Methylgruppe bedeutet, verwendet man als Verbindungen der Formel II. Essigsäureanhydrid.
Das im Abschnitt b)i) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
H Die Umwandlung der Aethyliden-Gruppe (C = C-Gruppe) in
\?H 9
eine C - C-Gruppe kann in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Osmiumtetroxid und einem tert. Aminoxld-peroxid (wie beispielsweise im US-Patent Nr. '2769823 beschrieben) durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion bevorzugt man als tert. Aminoxide-peroxide Oxide-peroxide von N-Alkyl-eycloalkyl-aminen, insbesondere jedoch N-Methyl-morpholinoxid-peroxid. Es ist günstig, dem Reaktionsgemisch geringe Mengen von Pyridin als Katalysator zuzusetzen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, doch empfiehlt es sich, massige Temperaturen beispielsweise zwischen 0° und 50° C, insbesondere zwischen 20° und 40° C einzuhalten. Die Reaktion wird zweckmassigerweise in einem Medium durchgeführt, das für den Verlauf der Reaktion nicht nachteilig ist, beispielsweise Wasser, einem niederen Alkanol, wie tert. Butanol oder einem niederen Halogenalkan
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wie Methylenchlorid oder deren Gemischen, wobei jedoch ein wässriges tert. Butanol bevorzugt wird. Falls jedoch ein Reaktionspartner unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist oder in Lösung verwendet wird, kann ein Ueberschuss desselben das Lösungsmittel ersetzen.
Das im Abschnitt b)ii) angegebene Verfahren kann, wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden:
Die Oxidation von Verbindungen der Formel IV erfolgt unter den für die Oxidation von sek. Alkoholen zu Ketonen üblichen Bedingungen. Beispielsweise kann man Ver- i bindungen der Formel IV mit Silbercarbonat in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol bei beispielsweise Siedetemperatur des Reaktionsgemisches behandeln. Die Oxidation kann jedoch andererseits auch mit Hilfe von Chromtrioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, Aceton oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0° und 30° C durchgefünrt werden. Die mit Hilfe von Chromtrioxid durchgeführte Oxidation kann gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure wie Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie Essigsäure erfolgen, wobei diese, falls * sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, ebenfalls als Lösungsmittel dienen kann.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden.
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Die im Verfahren des Abschnittes b)ii) als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel III mit Osmiumtetroxid in einem Medium, das für die Durchführung der Reaktion nicht.nachteilig ist, behandelt. Hierbei erhält man lr(a~, 20-Osmate d.i. innere Ester von Verbindungen der Formel IV, die anschliessend auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Be-handlung mit einer wässrigen Lösung von Natriumbisulfit und Pyridin aufgespalten werden. Bei. dieser Reaktion sind niedere Alkanole, niedere Halogenalkane und Pyridin, wobei Pyridin bevorzugt wird, geeignete Medien. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, es werden jedoch massige Temperaturen, d. i. zwischen 20° und 40° C bevorzugt. Falls ein Reaktionsmedium verwendet wird, das kein Pyridin enthält, ist es günstig, diesem katalytisch^ Mengen von Pyridin zuzusetzen.
Die Verbindungen der Formel III können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,
CH
worin R., obige Bedeutung besitzt und R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, einer Abspaltungsund Umlagerungsreaktion unterwirft.
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- 7 -1 600=658?
Die Abspaltungs- und Umlagerungsreaktion erfolgt durch Einwirkung eines wässrigen stark sauren Mediums mit einem pH-Wert von weniger als 3* vorzugsweise zwischen 1 und 2 oder durch Einwirkung eines schwächer sauren Mediums, beispielsweise mit einem pH-Wert zwischen j5 und k, während mehr als J5 Stunden. Zur Herstellung des stark sauren Mediums kann man übliche wasserlösliche anorganische oder organische Säuren, beispielsweise Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cnlorwasserstoffsäure oder Oxalsäure verwenden. Zur Herstellung des schwächer sauren Mediums verwendet man zweckmässigerweise wasserlösliche organische Säuren, beispielsweise Oxalsäure oder Essigsäure. Die zur Herstellung dieser Medien verwendeten Säuren sind für die Reaktion nicht kritisch. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise 0° und 100° C, vorzugsweise zwischen 20° und 70° C durchgeführt werden. Neben der Säure kann man noch zusätzlich ein inertes mit Wasser mischbares Lösungsmittel, vorzugsweise einen niederen Alkohol wie Methanol verwenden. Falls eine wasserlösliche organische Säure verwendet wird, die unter den Reaktionsbedingungen als Lösungsmittel geeignet ist, kann die Reaktion in einem Ueberschuss derselben durchgeführt werden. Weder die angewendete Temperatur noch das zusätzlich verwendete Lösungsmittel sind für den Erfolg der Reaktion kritisch.
Zu Verbindungen der Formel V kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VI,
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CH
VI
worin R2 und R^, obige Bedeutung besitzen, mit Hilfe der Birch-Reduktionsmethode reduziert.
Die BirchrReduktion wird zweckmassigerweise unter Verwendung eines Alkalimetalls, beispielsweise Lithium, Natrium oder Kalium in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines Protondonators durchgeführt. Bei dieser Reaktion dient der Ammoniak als Reaktionsmedium; es kann jedoch, falls erwünscht, ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise ein Aether wie Tetrahydrofuran, ebenfalls zugegen sein. Die Reaktionstemperatur und der während der Reaktion auftretende Druck sollen überwacht werden, damit der Ammoniak in flüssigem Zustand verbleibt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Atmosphärendruck durchgeführt, wobei Temperaturen zwischen -70° und +30° C, vorzugsweise jedoch die Siedetemperatur des Ammoniaks bevorzugt werden. Geeignete Protondonatoren sind niedrige Alkanole, beispielsweise tert. Butanol und Aethanol.
Zu Verbindungen der Formel VI kann man gelangen, indem man in Verbindungen der Formel VII,
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Q -
CH
VII
worin Rp und R-, obige Bedeutung besitzens durch Behandlung mit einem Wittig-Reagens d, i. Triphenyläthylphosphoniumylid, die Aethyliden-Gruppe einführt«
Die Herstellung des Wittig-Reagens erfolgt zweckmässigerweise in situ durch Behandlung eines Triphenyläthylphosphoniumhalogenids mit einer starken Base, beispiels» weise Natriumiriethylsulfinylmethid, das man erhält, indem man Dirnethylsulfoxid mit Natriumhydrid umsetzt. Vorzugsweise verwendet man einen Ueberschuss von Dimethylsulf-
oxid als Reaktionsmedium. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, es ist jedoch günstig, die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50° und 120° C, vorzugsweise zwischen 60° und 100° C, durchzuführen. Die Reaktionsdauer soll vorzugsweise mehr als 15 Stunden betragen»
Zu Verbindungen der Formel VII kann man gelangens indem man Verbindungen der Formel VIII/
CH
VIII
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- ίο - 600-6387
worin R„ und R-, obige Bedeutung besitzen, in Stellung 17 einer Aufspaltung der Ketalbindung unterwirft.
Die Aufspaltung der Ketalbindung in Stellung 17 der Verbindungen der Formel VIII kann auf an sich bekannte Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel VIII mit einer wasserlöslichen anorganischen oder organischen Säure unter den stark · wässrig sauren Bedingungen, die im Zusammenhang mit der Herstellung der Verbindungen der. Formel III oben befc schrieben werden, behandelt werden.
Zu Verbindungen der Formel VIII kann man gelangen, indem man die in Stellung 11 befindliche Carbonylgruppe der Verbindungen der Formel IX,
IX
worin R? und R, obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Reduktion der Carbonylgruppe in Stellung 11 der Verbindungen der Formel IX kann beispielsweise unter Verwendung des Wolff-Kishner-Reduktionsverfahrens durchgeführt werden. Hierzu werden Verbindungen der FormelIX mit Hydrazin oder einem Gemisch von Hydrazin-
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d !hydrochloric! und Hydrazinhydrat in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von mindestens 210° C, beispielsweise Di- oder Triäthylenglycol auf eine Temperatur von beispielsweise 1JO° C erhitzt. Das gebildete Hydrazon wird anschliessend beispielsweise durch kontinuierliches Erhitzen auf Siedetemperatur und Abdestillieren von Wasser in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide, beispielsweise Kalium- oder Natriumhydroxid, in Verbindungen der Formel VIII übergeführt.
Die Verbindungen der Formel IX können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X,
worin Rp und R., obige Bedeutung besitzen, mit Verbindun= gen der Formel XI,
CH, - Z XI
worin Z für den sauren Rest einer Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure mit Ausnahme des Restes der Fluorwasserstoffsäure steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt.
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Für die obige Umsetzung können als Verbindungen der Formel XI beispielsweise Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Methylarylsulfonate, beispielsweise Methyl-p-Toluolsulfonat und Methylalkylsulfonate, beispielsweise Methylmethansulfonat verwendet werden.
Die für die Reaktion geeigneten starken Basen können unter der Formel XII
M-A XII
™ zusammengefasst werden, worin M für ein Alkalimetall, beispielsweise Natrium oder Kalium, und A für Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine -NHp oder -CHg-SOg-CH^-Gruppe steht.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel XI wird zweokmässigerweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise einer Stickstoffatmosphäre und in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise tert. Butanol oder Dimethylsulfoxid durchgeführt. Anstelle des Lösungsmittels kann jedoch k auch ein 10-200-facher Ueberschuss von Verbindungen der. Formel XI treten, sofern diese Verbindungen der Formel XI unter den Reaktionsbedingungen flüssig sind. Die Reaktion kann bei Temperatüren zwischen -10° und +60° C durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch in den Anfängen der Reaktion mit Eis gekühlt und anschliessend die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen gelassen. Eine bevorzugte Verbindung der Formel XI ist Methyljodid und eine bevorzugte Verbindung der Formel XII Kalium-tert.butoxid.
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Die Verbindungen der Formel XI und XII sind bekannt»
Die "Verbindungen der Formel X können hergestellt werden, indem man die 11-Hydroxy-Gruppe der Verbindungen der Formel XIII,
HO
XIII
worin Rp und R., obige Bedeutung besitzen, zu einer Carbonylgruppe oxidiert.
Die Oxidation der 11-Hydroxy-Gruppe von Verbindungen der Formel XIII kann unter Verwendung einer für die Oxidation einer sek. Alkylhydroxy-Gruppe zu einer Carbonyl-Gruppe bekannten Methoden durchgeführt werden. Zweckmässigerweise verwendet man für diese Oxidation die von Pfitzner und Moffat in J. Am. Chem. Sog. 8χ, Seiten 5661 und 567Ο (1965) beschriebenen Methode.. Entsprechend dieser Methode verwendet man für die Oxidation Dimethylsulfoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und eine Protonquelle wie eine wasserfreie Phosphorsäure oder Dichloressigsäure. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol durchgeführt, wobei als Reaktionstemperatur eine Temperatur zwischen 15° und 35° C, vorzugsweise zwischen 20° und 30° C
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gewählt wird. Die Oxidation der 11-Hydroxy-Gruppe von Verbindungen der Formel XIII kann jedoch auch •unter Verwendung des Jones-Reagens (J. Chem. Soc. 19^6, 39 und Reagents for Organic Synthesis, Fieser and Fieser Seite 142) durchgeführt werden.
Zu Verbindungen der Formel XIII kann man gelangen, indem man die phenolische Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIV,
HO
XIV
worin R., obige Bedeutung besitzt, veräthert.
Die Verätherung der phenolischen Hydroxygruppe von Verbindungen der Formel XIV kann in einer für die Verätherung von phenolischen'Hydroxygruppen bekannten Weise erfolgen. Hierbei kann als Alkylierungsmittel beispielsweise ein Alkyljodid mit 1-4 Kohlenstoffatomen verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem basischen Reaktionsmedium, beispielsweise in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol. Die Reaktionstemperatur soll zwischen 6o° und 100° C betragen, wobei vorzugsweise als Reaktionstemperatur die Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
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gewählt wird. Falls als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet wird ist es zweckmässig, dass die Alkylgruppe des Alkohols und die Alkylgruppe des Alkylierungsmittels über einstimmen.
Die Verbindungen der Formeln II und XIV sind bekannt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I besitzen außerordentlich vorteilhafte pharmakodynamische Eigenschaften und können deshalb als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen die Verbindungen der Formel I eine progestationale Wirkung, die sich im bekannten Clauberg-Test zeigt. Diese Methode wird in Endocrinology 6]5, 464 (1958) beschrieben, wobei man dem Versuchstier (Kaninchen) 0,01 bis 1 mg des Wirkstoffes verabreicht. Die Verbindungen der Formel I können deshalb in der Fruchtbarkeitskontrolle und zur Regulierung der Menstruation verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 0,05 mg und 50 mg, die entweder in einer einzigen Dose oder in kleineren Dosen zwischen .. 0,025 mg und 25 mg 2-mal täglich oder in Retard.form verabreicht werden können. Die täglich zu verabreichende Menge ist unabhängig vom Körpergewicht.
Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I entweder allein oder zusammen mit einem geeigneten Oestrogen, das-beispielsweise in einer Menge von 0,1 mg angewendet wird, verabreicht werden. Das Oestrogen kann entweder mit den Verbindungen der Formel I vermischt
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und so verabreicht oder andererseits kann das Oestrogen zunächst allein im ersten Teil des Menstruationszyklus und anschliessend in den späteren Tagen des Zyklus zusammen mit den Verbindungen der Formel I verabreicht werden.
Pur die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und anderen Beimengungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann entweder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren , Suspensionen oder Lösungen oder parenteral in Form von Injektionslösungen oder Suspensionen erfolgen.
Eine für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzung ist eine Kapsel (250 mg), die unter Verwendung bekannter Methoden hergestellt wird.
Bestandteile Gewicht (mg)
17oc-Acetoxy-9a-methyl-19-norpregn-1J—
en-3,20-dion Q,5
inertes festes Verdünnungsmittel
ψ (Stärke, Lactose, Kaolin) 249,5
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben. Der Raumtemperatur entspricht eine Temperatur zwischen 20° und 30° C.
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Beispiel It 17a-Hydroxy-9a-methyl-19-norpreKn-4-en-3,20 dion
a) 17-Aethylendioxy-llß-"hydroxy-3-rnethoxyÖstra-l,3.«5(10)-trien
Ein Gemisch bestehend aus 15 g 17-Aethylendioxyöstra-l, 3,5(lO)-trien-3,llß-diol, 30 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 75 ml Methanol und 60 ml Methyljodid wird unter Rühren während 3 Stunden unter Rückfluss unter Sieden erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und durch Zugabe von 200 ml V/asser verdünnt. Das Methanol und Methyljodid werden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der wässrige Rückstand 2 Mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Diäthyl= aether umkristallisert wird. Das so erha3.tene 17~Aethylen~ dioxy~llß-hydroxy-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien schmilzt zwischen 125° und 126°C.
b) iZ^^^yif^^iy'^ziUg^hoxyöstra-l^^i 5(l0)~trien-ll~on
Zu einer gerührten Lösung von 5*13 g 17-Aethylendioxy-llßhydroxy-3~methoxyöstra-l,3>5(l0)-trien in einem Gemisch von 25 ml Dimethylsulfoxid und 25 ml Benzol werden 3 ml Pyridin und 9>3 g NjN-Dicyclonexylcarbodiimid gegeben. Dieses Gemisch wird anschliessend gekühlt und mit 1,5 ml Dichloressigsäure verse.tzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 1 Y2 Stunden gerührt. Danach wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von 50 ml Diäthyläther und einer Lösung von 4 g Oxalsäure in 10 ml Methanol verdünnt.
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Die erhaltene Suspension wird während 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend filtriert. Das Piltrat wird zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand zwischen Methylenchlorid und einer 10 #igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgeschieden, mit Wasser gewaschen und üoer Natriumsulfat getrocknet. Danach wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der · Rückstand wird auf einer Sllicagelsäure chromatographiert,*wobei Chloroform, dem verschiedene Anteile Mek. thanol zugesetzt wurden, als Eluiermittel verwendet wird. Die Fraktionen, die man durch Eluieren mit Chloroform, das 5 % Methanol enthält, erhält, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Hexan/Di äthylather (1:1) umkristallisiert. Das so erhaltene 17-Aethylendioxy-3-niethoxyöstra-l,5» 5(10)-trien-ll-on schmilzt zwischen 122° und 123° C.
c) 17-Aethylendiox3r-5-methoxy-9a-methylöstra~l,5j5(lO)-trien-11-on
Zu einer gerührten, im Eisbad gekühlten, Lösung von 10,5 g f 17-Aethylendioxy->methoxyöstra-l,3i5(10)-trien-ll-on in 300 ml Methyljodid werden in einer Stickstoffatmosphäre während 10 Minuten 120 ml einer 1,1 molaren Lösung von Kalium tert.— Butoxid in tert,— Butylalkohol zugefügt. Danach lässt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt das Gemisch während 18 Stunden. Anschliessend schüttet man das Gemisch in 500 ml Wasser und extrahiert 2 Mal mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen
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Extrakte v/erden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man ej.n OeI, das aus Diäthyläther urnkristallisiert wird. Das so er haltene 17-Aethylendioxy-3-methoxy»9a-methylöstra-l,3,5 (lO)-trien-ll-on schmilzt zwischen l42° und l45° C.
trien
Ein Gemisch bestehend aus 55^ mg ^-Aethylendioxy-^-methoxy-9a-methylöstra-l,3,5(10)-trien-ll-on, 1 g Hydrazindihydrochloride 5 g Hydrazinhydrat und 35ml Triäthylenglycol wird auf eine Temperatur von IJO ° C erhitzt und bei dieser Temperatur während 2 V2 -Stunden gehalten. Danach werden 1,8 g Kaliumhydroxid in Kügelchen zugefügt und die Temperatur auf 210° C erhöht. Diese Temperatur wird während 2 Y2 Stunden beibehalten, wobei ein Gemisch von Hydrazin und V/asser langsam abdestilliert. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt und mit Wasser verdünnte wobei ein niederschlag entsteht, der abfiltriert wird. Der Niederschlag wird in Methylenchlorid gelöst und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand; der aus Hexan/Diäthyläther uinkristallisiert wird. Das erhaltene 17-Aethylendioxy-3-methoxy-9a-methylöstra-l,3,5(10)-trien schmilzt bei 115° C
e) 3-Methoxy~9a-methylöstra-l,3,5(lO)-trien-17-on
Zu einer warmen Lösung von 220 mg 17-Aethylendioxy-3-methoxy-9oc-methylöstra-l,3,5(10)~trien in 5 ml Methanol wird 1 ml einer 2N Salzsäure zugefügt und das Gemisch unter Rückfluss während 5min.zum Sieden erhitzt. Danach wird
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abgekühlt und die hierbei ausgefallenen Kristalle abfiltriert. Der kristalline Rückstand wird mit einer kleinen Menge Diäthylather gewaschen. Das so erhaltene 3-Methoxy-9a-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on schmilzt zwischen 190° und 192° C.
f) 17-Aethyliden-3-methoxy-9a-methylostra-li3iL5^10)-trien
Zu einer Lösung von Natriummethylsulfinylraethid, hergestellt durch Einwirkung von 2,4 g Natriumhydrid auf 45 ml Dimethylsulfoxid, wird bei 25° C rasch eine Losung von 22,4 g Aethyltriphenylphosphoniumjodid in 90 nil Dimethylsulfoxid zugefügt. Zu dem erhaltenen tiefroten Gemisch werden 4 g 3-Methoxy-9a-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17-on zugefügt und das Gemisch während l8 Stunden bei 60° C gehalten. Danach wird auf Eis (200 g) geschüttet, das Gemisch mit Petroläther extrahiert und die Petrolätherlösung durch IJ g Aluminiumoxid (Grad I) filtriert. Nach Verdampfen der Lösung erhält man das 17-Aethyliden~3~raethoxy-9oc-methylöstra-l, 3, 5(10)-trien.
Zu einer Lösung von 1 g J-Methoxy-^-äthyliden-^oc-methylöstra-1*3>5(lO)-trien in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, das überdies noch 8o ml Ammoniak enthält, das durch Destillation eingebracht wurde, fügt man in 5-6 Anteilen 1,5 g Lithiumdraht zu. Nach Beendigung der Zugabe wird die entstandene dunkelblaue Lösung während 45 Minuten unter starkem Rühren am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Danach fügt man 20 ml
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absoluten Aethanol zu und setzt das Rühren fort bis die blaue Farbe verschwunden ist (ca. 15 Minuten). Danach fügt man Wasser und Diäthyläther zu und trennt die Schichten. Die organische Schicht wird 2-mal mit einer Salzsole gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet und durch Eindampfen konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Das erhaltene ^-Methoxy-rT-äthyliden^a-methylöstra^, Stadien schmilzt zwischen 158°und l60° C.
h) 17-Aethyliden-9a-methylöstra-4-en-<->-on
Zu einer Lösung von 600 mg jJ-Methoxy-lT-äthyliden-O-a-methylöstra-2,5(10)-dien in 20 ml Aceton fügt man 8 ml einer 2 N Chlorwasserstoffsäure zu und lässt die erhaltene Lösung b.ei Raumtemperatur während 1 1/2 Stunden stehen. Danach wird das Aceton im Vakuum entfernt und der wässrige Rückstand durch Zugabe einer 10 $igen wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung neutral gestellt. Danach wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 17-Aethyliden-9a-methylöstra-4-en-5-on schmilzt bei 154-155° C.
i) 17a-Hydroxy-9a-methyl-19-norpregn-4-en-5,20-dion
400 mg 17-Aethyliden-9a-methylöstra-.4-en-5-on werden in einem Gemisch von 2,2 ml Methylenchlorid, 18 ml tert.Butanol und 0,6 ml Pyridin gelöst. Dieser Lösung.fügt man "5,5 ml einer 0,8 molaren N-Methylmorpholinoxidperoxid-Lösung in wässrigem tert. Butanol (Volumensverhältnis tert.Butanols Wasser = 17:1) und 0,15 ml einer 5 #igen Lösung von
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Osmiumtetroxid in tert.Butanol zu.' Die erhaltene rotbraune Lösung wird bei Raumtemperatur während 65 Stunden gerührt und danach mit 10 ml einer 5 zeigen wässrigen Natriumsulfit-Lösung versetzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit einem Gemisch einer Salzsole und Methylenchlorid geschüttet. Dir organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene ITa-Hydroxy-^-methyl-lO'-norpregn-^-en-J^O-dion schmilzt zwischen 225 und 230° C (unter Zersetzung).
Beispiel 2; 17a-Acetoxy-9a-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion
Eine Lösung von 200 mg ^a-Kydroxy^a-methyl-^-norpregn-4-en-3>20-dion in 4 ml Essigsäureanhydrid, das noch 60 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird bei Raumtemperatur während 3 1/2 Stunden gerührt. Danach wird Wasser zugesetzt und nach weiterem Rühren während 15 Minuten wird das ausgefällte Produkt abfiltriert. Dieses wird danach mit Wasser gewaschen. Der rohe Filterrückstand wird in 40 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung mit einer Lösung von 200 mg Kaliumhydroxid in 1 ml Wasser und 3 ml Methanol versetzt. Nach 15-minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und anschliessend im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Benzol und Wasser gelöst und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird
209808/1906
die organische Phase eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Hierbei erhält man das 17a-Acetoxy-9a-methyl-19-norpregn-il—en-3,20-dion vom Smp. I98-I990 C.
Beispiel 3: 17a-Hydroxy-9a-methyl-19-norpregn-4-en-· 3,20-dion
a) 17a, 20-Dihydroxy-9a-methyl-19-norpregn~4-en-3-on
Zu einer Lösung von 400 mg 17-Aethyliden-9a-niethylöstra-4-en-3-on in 10 ml Pyridin fügt man eine Lösung von 350 mg Osmiumtetroxid in 10 ml Pyridin zu. Das Gemisch wird danach während l8 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird unter Rühren eine Lösung von 600 mg Natriumbisulfit in 20 ml Wasser und 15 ml Pyridin zugesetzt. Nach weiterem Rühren während 15 Minuten wird die Lösung 2-mal mit Chloroform extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Gemisch von Diäthyläther und Hexan (1:1) verrieben. Hierbei erhält man das 17cXj-2O-Dihy-
b) ^oc-Hydroxy-ga-methyl-^-norpregn-^-en^, 20-dion
Zu einer Lösung von ^00 mg 17cXj20-Dihydroxy-9a-methyl-19-norpregn-J4-en-3-on in 10 ml Dimethylformamid fügt man unter Kühlen 400 mg Chromtrioxid und anschliessend 10 ml Dimethylformamid, das noch 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure enthält zu. Das erhaltene dunkle Gemisch lässt man bei Raumtemperatur während 2 Stunden stehen.
209808/1905
- 24 - 6OO-6387
Danach wird das Gemisch mit einem Gemisch von Wasser und Diäthyläther (1:1) ausgeschüttelt. Die Aetherphase wird abgetrennt und mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther uinkristallisiert. Hierbei erhält man das 17a-Hydroxy-9a-methyl-19-norpregn-4-en-3,2o-dion vom Smp. 225-230° C (unter Zersetzung)
Beispiel 4:
3,20-dion
Auf eine Lösung von 400 mg 17a-Hydroxy-9a-methyl-19-norpregn-4-en-3,20-dion in 15 ml Capronsäure lässt man bei Raumtemperatur während 17 Stunden 2 ml Trifluoressigsäureanhydrid einwirken. Das Reaktionsgemisch wird danach vorsichtig mit 100 ml einer 5 $igen Natriumbicarbonat-Lösung behandelt und sobald die COp-Entwicklung aufgehört hat, das Reaktionsprodukt mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wird 2-mal mit einer kalten wässrigen 2 $igen Natriumhydroxid-Lösung und danach mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird an 150 g Silicagel chromatographiert. Nach Eluierung mit einem Gemisch von Benzol und Aethylacetat (9:1) gelangt man zum
dion.
209808/1SOS
- 25 - 6OO-6387
Beispiel 5s 17tx~Ste.aroyloxy-9a-niethyl-19-noi'pregn-'4"en-" 3,20-dion
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Capronsäure durch äquivalente Anteile von Stearinsäure, die in einer kleinen Menge Benzol gelöst ist, erhält man das 17a-Stearoyloxy-9amethyl-19-norpregn-4-en-j5,20-dion.
209808/1905

Claims (2)

  1. Patentansprüche;
    Vl. ,/verfahren· zur Herstellung von Verbindungen der S*tfrmel I,
    worin R für eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxy-
    gruppe der Formel R -C-O, worin R, eine Alkylgruppe mit I-19 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht, und R^. Methyl, Aethyl oder n-Propyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man entweder
    a) zu Verbindungen der Formel Ia,
    CH
    Ia
    worin R1 und R-, obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Ib,
    CH
    OH
    209808/1905
    Ib
    - 27 - βΟΟ-6387
    2139458
    worin R., obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel II,
    R1-C-Y II
    worin R, obige Bedeutung besitzt und Y für eine Hydroxygruppe, Brom, Chlor oder eine Acyloxygruppe
    0
    der Formel R1-O- 0-, worin R, obige Bedeutung
    besitzt umsetzt oder
    b) zu Verbindungen der Formel Ib gelangt, indem man entweder
    i) die in Stellung 17 der Verbindungen der Formel III,
    CHCH^
    III
    worin R., obige Bedeutung besitzt, befindliche Aethylidengruppe in eine Gruppe der Formel CH., umwandelt
    C = O I---0H oder
    H) Verbindungen der Formel IV
    209808/1905
    6OO-6587
    CH
    IV
    worin R-, obige Bedeutung besitzt, oxidiert.
    209808/1905
    6co-6i87
  2. 2. Verbindungen der Formel I,
    worin R für eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe
    der Formel R..-C-O, worin R, eine Alkylgruppe mit 1-19 Kohlenstoffatomen bedeutet, steht, um Aethyl- oder n-Propy!gruppe bedeutet.
    Kohlenstoffatomen bedeutet, steht, und R^, eine Methyl-,
    5· Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    DerPatenianwalti
    209808/1905
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