Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Allenylcarbinole der Formel I, worin Rl und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, W Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit-2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Z die Ringe A und B und die daran gebundenen Substituenten umfasst, die durch die Formelbilder der Formeln Zl -Z9 wiedergegeben werden, worin R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht,
R6 Wasserstoff,
eine 60s-Methylgruppe oder eine 7 -Me- thylgruppe bedeutet,
R7 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe stehen, wobei, 1) falls die Ringe A und B durch die Formel Zl wiedergegeben werden, worin R" für Wasserstoff und R5 für Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen, a) R4 für Wasserstoff oder b) W für eine Methylgruppe stehen muss bzw.
II) falls W für Wasserstoff, R3 für eine Methylgruppe und R4 für Wasserstoff stehen und die beiden Ringe A und B durch die Formel Z7 wiedergegeben werden, worin R6 für Wasserstoff steht, a) R5 für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen stehen muss bzw.
IIa) falls W für Wasserstoff, R3 für eine Methylgruppe und R4 für Wasserstoff stehen und die beiden Ringe A und B durch die Formel Z8 wiedergegeben werden, a) R6 für eine 6x-Methylgruppe oder eine 7x-Methyl- gruppe stehen muss bzw.
III) falls R4 und R,; jeweils für Wasserstoff stehen, R3 eine Methylgruppe bedeutet und die beiden Ringe A und B durch die Formel Z4 wiedergegeben werden a) W für Methyl stehen muss oder b) falls W für Wasserstoff steht, auch R Wasserstoff bedeuten muss.
IV) falls R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen, W Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B durch die Formel Z1 wiedergegeben werden, a) R3 eine Alkylgruppe mit 2 oder Kohlenstoffatomen bedeuten muss.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Y für Methyl oder eine unter basischen Bedingungen stabile Schutzgruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter strengen basischen Bedingungen isomerisiert, gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel V, worin Y' für eine unter basischen Bedingungen stabile Schutzgruppe steht, einer Abspaltung der Schutzgruppe der 179-OH-Gruppe zu Verbindungen der Formel I, worin W für Wasserstoff steht, unterwirft und gegebenenfalls anschliessend jede geschützte Z-Struktur der Verbindungen der Formel I in die entsprechende ungeschützte Z-Struktur überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel IV werden zur Isomerisierung der Einwirkung von starken basischen Agentien, beispielsweise einer Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol oder Butanol, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Äthanol, Butanol und bevorzugt Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen bis ca. 1800C, vorzugsweise zwischen 50 und 1500C, insbesondere 70 C, ausgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchgeführt. Hierbei muss jedoch darauf geachtet werden, dass durch die basischen Agentien das Steroid-Molekül nicht zerstört wird.
Vorzugsweise wird deshalb für die Isomerisierung eine Lösung von Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid verwendet, die man erhält, indem man eine berechnete Menge Wasser zu einer Lösung von Natrium-methylsulfonyl in Dimethylsulfoxid [J. Am. Chem. Soc. 84, 866(1962)1 zufügt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, vorzugsweise der Tetrahydropyranylgruppe in Stellung 17 von Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäurehydrat in Methanol, Äthanol oder Benzol, bei Raumtemperatur.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation, Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen VI, die man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem aktiven Metall, vorzugsweise Magnesium, Zink, Lithium oder Aluminium, erhält, unter wasserfreien Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0" und 100 C, vorzugsweise zwischen 20 und 50"C, miteinander umsetzt.
Die hierbei gebildeten Umsetzungsprodukte werden anschliessend vorzugsweise ohne Isolierung unter praktisch neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe einer verdünnten, wässrigen Natriumhydroxidlösung, zu Verbindungen der Formel VII, hydrolysiert. Die Verbindungen der Formel VII werden anschliessend zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin Y für Methyl steht, in flüssigem Ammoniak mit Lithiumamid behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend mit einem Methylhalogenid umgesetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin Y für eine unter basischen Bedingungen stabile Schutzgruppe steht, mit entsprechenden, die gewünschten Schutzgruppen liefernden Verbindungen, beispielsweise mit Dihydropyran, in Gegenwart von POCI,, falls eine 17sS-Te- trahydropyranylgruppe als Schutzgruppe gewünscht wird,
umgesetzt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln II und VIII sind bekannt.
Einige der durch die Formel I umfassten Strukturen, die durch Z wiedergegeben werden, können unter den Bedingungen der durchgeführten Reaktionen verändert werden.
Dies betrifft sowohl die Herstellung der Ausgangsverbindungen als auch die letzten Umsetzungsstufen.
Die Z-Strukturen der Verbindungen der Formel I, die unter den Reaktionsbedingungen verändert werden, sind diejenigen, die durch die Formeln Z4, Z5, Z6 und Z9 und, falls R5 für Wasserstoff steht, auch diejenigen, die durch die Formeln Z1, Z2, Z3 und Z7 wiedergegeben werden.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z4 wiedergegeben wird, wobei R7 für Wasserstoff steht, und R6 obige Bedeutung besitzt, dann wird die geschützte Gruppe durch die allg. Formeln P2 oder P,, worin jeweils R6 obige Bedeutung besitzt und Rlo für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch für Methyl steht, beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z4 wiedergegeben wird, wobei R, für Methyl steht, und R6 obige Bedeutung besitzt, dann wird die geschützte Gruppe durch die Formel P4, worin Ra obige Bedeutung besitzt, beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z5, worin R7 für Methyl steht und R8 obige Bedeutung besitzt, wiedergegeben wird, dann wird die geschützte Gruppe durch die Formel P5,worin R8 obige Bedeutung besitzt und R9 für eine niedere Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Cy cloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen steht, beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z6, worin R6 obige Bedeutung besitzt, wiedergegeben wird, wird die geschützte Gruppe durch die Formeln P oder Ps beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z9, worin R6 obige Bedeutung besitzt, wiedergegeben wird, wird die geschützte Gruppe durch die Formeln P6, worin R6 und R9 obige Bedeutung besitzen oder P7, worin R6 obige Bedeutung besitzt, beschrieben.
Die Strukturen der Formeln Zl, Z2, Z3 und Z7, worin R5 für Wasserstoff steht, können durch die Tetrahydropyranylgruppe oder Äthylendioxygruppe geschützt werden.
Die verfahrensgemäss angewandten Verfahren zum Schutz von Carbonyl und Hydroxygruppen sind aus der Literatur bekannt (z.B. The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups von J.F.W. Keana, Kapitel 1 des Buches Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists) > von C. Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963).
Nach beendeter Umsetzung werden die geschützten Verbindungen der Formel I, soferne dies nicht bereits bei der erfindungsgemässen Reaktion erfolgt ist, einer Abspaltung dieser Schutzgruppen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Oxalsäure in Methanol oder 11 N Salzsäure in Methanol, unterworfen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die jenigen, worin die Ringe A und B die Strukturen der Formeln Z1, Z4, Z6 oder Z7 besitzen, mit der Einschränkung, dass R6 nicht für Wasserstoff steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Wirkung aus; insbesondere können sie zur Fruchtbarkeitskontrolle verwendet werden. Verbindungen der Formel I besitzen in den von Elton et al. in Experientia 22, 437 (1966) und in den in Endocnnology 63 (1958), Seite 464, beschriebenen Tests eine progestationale Wirkung. Die Verbindungen der Formel I, worin Z die Strukturen der Formeln Z1-Z3 besitzt, zeichnen sich durch östrogene Wirkung bei der Ratte aus, wie dies den Resultaten der in Endocrinologv 65 (1959) und Am. J. Physiol. 189 (1957), 355, beschriebenen Untersuchungsmethoden zu entnehmen ist. Die letztgenannten Verbindungen besitzen eine signifikante, progestationale Wirkung.
Durch Auswahl geeigneter Z-Strukturen ist es möglich, zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, die nur proge stationale Wirkung mit hoher Absorptionsrate besitzen. Diese Verbindungen können entweder, falls progestationale
Behandlung notwendig ist, allein oder zusammen mit kleinen
Mengen östrogenwirksamen Substanzen verwendet werden.
Ebenfalls ist es möglich, durch Auswahl geeigneter Z-Strukturen zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, die eine Decidua-Wirkung (gemischte progestationale und östrogene Wirkung) mit hoher Absorptionsrate besitzen. Diese Verbin dungen können aufgrund ihrer Wirkung ohne weitere Zu sätze als Ovulationshemmer verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I, die noch von der jeweils verwendeten Verbindung sowie der Verabreichungsform abhängt, soll zwischen 0,05 mg und 10 mg betragen. Diese Menge kann in einer oder in kleineren Dosen zweimal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die geeigneten Dosen betragen zwischen 0,025 mg und 10 mg im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pfanzliche Öle und dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservie rungs-,Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süssund Farbstoffe, Aromatien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3% Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 2-10% Talk, 0,25-10/0 Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z.B. Lactose.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen überdies eine anabolische Wirkung bei Tieren. Sie können deshalb in der Veterinärmedizin verwendet werden und können oral oder parenteral, d.i. in Futter, Trinkwasser, Bolus oder auf eine andere Art verabreicht werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I, die noch von der jeweils verwendeten Verbindung sowie der Verabreichungsform abhängt, soll in der Veterinärmedizin zwischen 0,1 und 50 mg betragen. Diese Menge kann in einer oder aber in kleineren Dosen zweimal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine geeignete Dosis soll aus 0,05 bis 50 mg an Verbindungen der Formel I, vermischt mit einem flüssigen oder festen Träger, bestehen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. Die [alD wurden bei
EMI2.1
<tb> <SEP> 250Cgemessen. <SEP> R
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Beispiel I 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-17ss-methoxy-7α,-methylöstra- -5(10)-en-3-on a) 17α-(1'-Butin-3'-yl)-3-methoxy-7α
;-methylöstra-2,5(10)- dien-17ss-ol
Zu einer gerührten Suspension von 5,7 g granuliertem Zink in 5,0 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 C langsam eine Lösung von 11,6 2 3-Brom-l-butin in 60 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Dem so erhaltenen Zinkreagens wird eine Lösung von 5,0 g 3-Methoxy-7a-me thylöstra-2,5(10 > dien- 17-on in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach vorsichtiger Zersetzung mit 100 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung, Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat (5 X 100 ml), sowie Ein dampfen der gewaschenen (3 > < 20 ml Wasser) und über Na- triumsulfat getrockneten Äthylacetatextrakte erhält man 17a-(1 '-Butin-3'yl)-3 -methoxy-7a-methylöstra-2,5(1 O)-dien- -17ffis-ol.
b) L7a-(I'-Butin -3'-yl)-3,I 7P-dimethoxy-7cc-methylöstra- -2,5(10)-dien
Zu einer Lithiumamidsuspension (hergestellt aus 0,7 g Lithiummetall, 150 ml flüssigem Ammoniak und einer katalytischen Menge von Ferrinitrat) werden 3,54 g 17a-(l'-Bu- tin-3'-yl)-3-methoxy-7cmethylöstra-2,5(10)-dien-17-ol, ge- löst in 150 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Nach 2 Stunden bei 350 werden 14,2 g Methyljodid hinzugefügt und nach weiteren 3 Stunden bei -35 der Ammoniak verdampft.
0,01 g di-tert.Butylcresol und 200 ml Wasser werden vorsichtig zugesetzt, das Gemisch im Vakuum (30 mm, 150) eingedampft und das hierbei als fester Niederschlag ausgefallene 17α-(1'-Butìn-3'-yl)-3,17ss-dimethoxy-7α-methylöstra- -2,5(10)-dien durch Filtrieren isoliert.
c) 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-3,17ss-dimethoxy-7α-methyl- östra-2,5(JO)-dien
Das im Abschnitt b) des Beispiels 1 erhaltene 171X-(l'-Bu- tin-3'-yl)-3,171p-dimethoxy-7,a-methylöstra-2,5(10)-dien wird durch 18-stündiges Erhitzen auf 70 in einer Natrium hydroxid-Dimethylsulfoxidlösung (hergestellt durch Lösen von 12 g Natriumhydrid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70 und Hinzufügen von 8,55 g Wasser unter Kühlung) isomerisiert. Das Gemisch wird auf 500 g Eis geschüttet, mit 5 X 50 ml Benzol extrahiert und die getrocknete Benzollösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 170c-(Buta- -1 ',2'-dien-3'-yl)-3,17p-dimethoxy-70c-methylöstra-2,5(10)- -dien.
d) 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-17ss-methoxy-7α-methylöstra- -5(10)-en-3-on
Das im Abschnitt c) des Beispiels 1 erhaltene 17x-(Buta- -1',2'-dien-3'-yl)-3,17ss-dimethoxy-7α-methylöstra-2,5(10)- -dien wird mit einer Lösung von 5 g Oxalsäure in 100 ml 90%igem Methanol reagieren gelassen. Nach 1,2 Stunden bei 30 C wird Wasser hinzugefügt und das Produkt fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der vereinigten, gewaschenen und getrockneten Methylenchloridphasen erhält man 17a-(Buta-l ',2'-dien-3'-yl)-1 7B-meth- oxy-7α-methylöstra-5(10)-en-3-on.
Beispiel 2 17a-(Hexa-1',2' -dien-3'-yl)-6a-methyl-androst-4-en-l 7p- -ol-3-on a) 17a-(1'-Hexin-3'-yl)-6a-methyl-3-äthylendioxy-androst-5 en47frol
Zu einer gerührten Suspension von 5,7 g granuliertem Zink in 5,0 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 C langsam eine Lösung von 12 g 3-Brom-l-hexin in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dem so erhaltenen Zinkreagens wird eine Lösung von 5,0 g 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vorsichtiger Zersetzung mit 100 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung.
Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat (5 X 100 ml) sowie Eindampfen der gewaschenen (3 X 20 ml Wasser) und über Natriumsulfat getrockneten Äthylacetatextrakte erhält man 17a-(1 '-Hexin-3'-yl)-6a-me- thyl-3-äthylendioxy-androst-5-en- 17ss-ol.
b) 1 7a-(J'-Hexin-3'-yl)-6a-methyl-3-äthylendioxy47$-tefra- hydropyranyloxy-androst-5-en
Das im Abschnitt a) des Beispiels 2 erhaltene 170C-(1'- -Hexin-3'-yl)-6 < ;c-methyl-3-äthylendioxy-androst-5-en-17is-ol wird zu einem Gemisch, hergestellt aus 200 ml Tetrahydrofuran, 45 ml Dihydropyran und 0,3 ml Phosphoroxychlorid, gegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 200 ml eiskalte 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung geschüttet. Nach fünfmaliger Extraktion mit je 50 ml Methylenchlorid und Eindampfen der Extrakte erhält man das 17,0c-(l'-Hexin-3'-yl)-6,oc-methyl-3-äthylendioxy-17,8-tetra- hydropyranoyloxy-androst-5-en.
c) 17α-(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl-3-äthylendioxy-17ss- -te trahydropyranyloxy -an drost-5-en
Das im Aschnitt b) des Beispiels 2 enthaltene 17OÇ-1(I- -Hexin-3'-yl)-6x-methyl-3-äthylendioxy-17g-tetrahydropyra- nyloxy-androst-5-en wird durch 183stündiges Erhitzen auf 70 in einer Natriumhydroxid-Diinethylsulfoxidlösung (hergestellt durch Lösen von 12 g Natriumhydroxid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70 und Hinzufügen von 8,55 g Wasser unter Kühlung) isonierisiert. Das Gemisch wird auf 500 g Eis geschüttet, mit 5 X 50 ml Benzol extrahiert und die getrocknete Benzollösung zur Trockne eingedampft.
Man erhält 17α-(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl- -3-äthylendioxy-170-tetrahydropyranyloxy-androst-5-en.
d) 17α-(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl-androst-4-en-17ss- -ol-3-on
Das im Abschnitt c) des Beispiels 2 hergestellte 17 < c- -(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl-3-äthylendioxy-17ss-tetra- hydropyranyloxy-androst-5-en wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur in einer Lösung von 5 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 150 ml Methanol stehen gelassen. Das Gemisch wird anschliessend mit Wasser versetzt und dann 5 X mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Nach Eindampfen der organischen Phase zur Trockne erhält man 17x-(Hexa-1',2'- -dien-3'-yl)-6cc-methyl-androst-4-en-17u-ol-3-on. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie auf 60 g Silicagel, wobei Benzol/Chloroform (1:4) als Eluiermittel verwendet wird und die Umkristallisation aus Aceton/Methanol erfolgt.
Beispiel 3 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-östra-4,9-dien-17ss-ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on und 3-Brom-l-hexin- durch eine äquivalente Menge 3-Äthylen dioxyöstra-5(l 0), 9(11)-dien-17-on und 3-Brom-l-butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17a-(1 > - -Butin-3 '-yl)-3-äthylendioxy- 1 7tetrahydropyranyloxy-östra- -5(10), 9(11)-dien, nach dessen Isomerisierung zum 174C-(Bu- ta-1',2'-dien-3'-yl)-3-äthylendioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy- östra-5(10),
9(11)-dien und nach Abspaltung der Schutzgruppe daraus zum 170c-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-östra-4,9-dien- -17ss-ol-3-on.
Beispiel 4 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss- -ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on und 3 -Brom-l-hexin durch eine äquivalente Menge 6-Fluorandrosta-4,6-dien-3,17-dion-3-enoläthyläther und 3-Brom-l-butin nach entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17α-(1'-Butin-3'-yl)-6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss-tetrahydro- pyranyloxy-3-enoläthyläther, nach dessen Isomerisierung zum 17α
;-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss-tetra- hydropyranyloxy-3-enoläthyläther und nach Abspaltung der Schutzgruppen daraus zum 17a-(Buta-1',2'-dien-3'-yi)t6- -fluorandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-on.
Beispiel 5 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-chlorandrosta-4,6-dien-17ss- -ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androsta-5-en-17-on und 3-Brom-l-hexin durch eine äquivalente Menge 6-Chloran drosta-4,6-dien-3,1 7-dion.3-enoläthyläther und 3-Brom-l -butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 170c-(l'-Butin-3'-yl)-6-chlorandrosta-4,6-dien-178-tetra- hydropyranyloxy-3-enoläthyläther,
nach dessen Isomerisierung zum 17a-(Buta-l ',2'-dien-3'-yl)-6-chlorandrosta-4,6- -dien-17ss-tetrahydropyranoyloxy-3-enoläthyläther und nach Abspaltung der Schutzgruppen zum 17ia-(Buta-1,'2,-dien-3'- -yl)-6-chlorandrosta-4,6-dien- 1 7p-ol-3-on.
Beispiel 6 17a-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-methylandrosta-4,6-dien-17fi- -ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), bj, c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on und 3-Brom -l-hexin durch eine äquivalente Menge 6-Methylandrosta -5,7-dien-3,1 7-dion-3-enoläthyläther und 3-Brom-l-butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17G- -(1 '-Butin-3 '-yl)-6-methylandrosta-5,7-dien- 170-tetrahydro- pyranyloxy-3-enoläthyläther, nach dessen Isomerisierung zum 17α
;-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-methylandrosta-5,7-dien- -17ss-tetrahydropyranyloxy-3-enoläthyläther und nach Abspaltung der Schutzgruppen daraus zum 17a-(Buta-l',2'-dien- -3'-yl)-6-methylandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-on.
Beispiel 7
7a-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-67c-methylöstra-4-en-l 73-ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufa a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6a-methyl-androst-5-en-17-on und 3-Brom-l-hexin durch eine äquivalente Menge 3-Äthylen dioxy-6a-methylöstra-5(1 O)-en-17-on und 3-Brom-l-butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17cc-(1'- -Butin-3'-yl)-3-äthylendioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy-6α
;- -methylöstra-5(10)-en, nach dessen Isomerisierung zum 17a -(Buta-1'2"-dien-3 '-yl)-3-äthylendioxy- 1 73-tetrahydropyra- nyloxy-6a-methylöstra-5(10)-en und nach Abspaltung der Schutzgruppen zum 17a-(Buta-l ',2'-dien-3'-yl)-6cc-methyl- östra-4-en-17l8-ol-3-on.
Beispiel 8 17a-(20s3w-Butadien-2s-yl)-östra-4-en-17l3-ol-3-on a) 17a-(3'-Butin-l'-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17J3-ol
Zu einer gerührten auf 10 C abgekühlten Suspension von 5,7 gran. Zink in 5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 11,6 g 3-Brom-l-butin gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Zu dem so gebildeten Zink-Reagenz wird eine Lösung von 5 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (250C) während 18 Stunden gerührt.
Danach wird der gebildete Komplex durch vorsichtige Zugabe von 100 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung zersetzt und das erhaltene 17,x-(3'-Butin-l'-yl)-3-methoxy- östra-2,5(10)-dien-17p-ol Extraktion mit Äthylacetat (5 X 100 ml), Waschen des Äthylacetat-Extraktes mit Wasser (3 X 20 ml) Trocknen des Äthylacetat-Extraktes und Verdampfen isoliert.
b) 17a-(3'-Butin-l '-yl)-3-methoxy-1 7fi-tetrahyd;opyranyl- oxyöstra-2,5(10)-dien
Das im Verfahren des Abschnittes a) erhaltene 17a-(3- -Butin-l'-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-170-ol wird einem Gemisch bestehend aus 200 ml Tetrahydrofuran, 45 ml Dihydropyran und 0,3 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Danach wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend das Gemisch in 200 ml einer eiskalten 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung eingetragen.
Nach Extraktion mit 5 X 50 ml Methylenchlorid, Vereinigung der Extrakte und Verdampfen der Extrakte erhält man das 1 7a-(3 '-Butin- 1 '-yl)-3-methoxy- 17,,B-tetrahydropyranyloxy- östra-2,5(10)-dien.
c) 1 7a-(2',3'-Butadien-2-yl)-3-methoxy-1 7-tetrahydropyra- nyloxy-östra-2,5(I0)-dien
Das im Verfahren des Abschnittes b) erhaltene 17oc-(3'- -Butin- l '-yl)-3 -methoxy- 17fi-tetrahydropyranyloxy-östra-2,5- (10)-dien wird einer Natriumhydroxid-Dimethylsulfoxid -Lösung (erhalten durch Auflösen von 12 g Natriumhydrid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70 C und nachfolgende Zugabe von 8,55 g Wasser unter Kühlung) durch Erhitzen auf 70 C während 18 Stunden isomerisiert.
Das erhaltene Gemisch wird auf 500 g Eis geschüttet, danach wird 5 mal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert, die Extrakte vereinigt, getrocknet, und zur Trockne verdampft: Hierbei erhält man das 17α-(2',3'-Butadien-2-yl)-3-methoxy-17ss- -tetrahydropyranyloxyöstra-2,5(10)-dien.
d) 17α-(2',3'-Butadien-2'-yl)-östra-4-en-17ss-ol-3-on
Das nach dem Verfahren des Abschnittes c) erhaltene 17a-(2',3'-Butadien-2-yl)-3-methoxy-171p-tetrahydropyranyl- oxy-östra-2,5(10)-dien wird in eine Lösung von 5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Methanol eingetragen und das erhaltene Gemisch während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit 40 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung erhält man ein Öl, welches auf einer Silicagel-Säule chromatographiert wird. Die Fraktion mit einer selektiven UV-Absorption bei 241 ma wird zur weiteren Reinigung auf vorbereitete Dünnschichtplatten mit Silicagel H als Träger gegeben.
Nach Eluieren mit Chloroform-Methanol 98:2 von einem Bad (mit einem Rf-Wert von 0,25) und Umkristallisieren aus Äther erhält man 17a- -(2',3'-Butadien-2'-yl)-östra-4-en-171,8-ol-3-on vom Smp. 122 125"C.