Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Allenylcarbinole der Formel I, worin Rl und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen, W Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R4 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkanoyloxygruppe mit-2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten und Z die Ringe A und B und die daran gebundenen Substituenten umfasst, die durch die Formelbilder der Formeln Zl -Z9 wiedergegeben werden, worin R5 für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht,
R6 Wasserstoff,
eine 60s-Methylgruppe oder eine 7 -Me- thylgruppe bedeutet,
R7 für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R8 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Methylgruppe stehen, wobei, 1) falls die Ringe A und B durch die Formel Zl wiedergegeben werden, worin R" für Wasserstoff und R5 für Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen stehen, a) R4 für Wasserstoff oder b) W für eine Methylgruppe stehen muss bzw.
II) falls W für Wasserstoff, R3 für eine Methylgruppe und R4 für Wasserstoff stehen und die beiden Ringe A und B durch die Formel Z7 wiedergegeben werden, worin R6 für Wasserstoff steht, a) R5 für eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen stehen muss bzw.
IIa) falls W für Wasserstoff, R3 für eine Methylgruppe und R4 für Wasserstoff stehen und die beiden Ringe A und B durch die Formel Z8 wiedergegeben werden, a) R6 für eine 6x-Methylgruppe oder eine 7x-Methyl- gruppe stehen muss bzw.
III) falls R4 und R,; jeweils für Wasserstoff stehen, R3 eine Methylgruppe bedeutet und die beiden Ringe A und B durch die Formel Z4 wiedergegeben werden a) W für Methyl stehen muss oder b) falls W für Wasserstoff steht, auch R Wasserstoff bedeuten muss.
IV) falls R4 und R6 jeweils für Wasserstoff stehen, W Wasserstoff bedeutet und die Ringe A und B durch die Formel Z1 wiedergegeben werden, a) R3 eine Alkylgruppe mit 2 oder Kohlenstoffatomen bedeuten muss.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der Formel I gelangen, indem man Verbindungen der Formel IV, worin Y für Methyl oder eine unter basischen Bedingungen stabile Schutzgruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel unter strengen basischen Bedingungen isomerisiert, gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Formel V, worin Y' für eine unter basischen Bedingungen stabile Schutzgruppe steht, einer Abspaltung der Schutzgruppe der 179-OH-Gruppe zu Verbindungen der Formel I, worin W für Wasserstoff steht, unterwirft und gegebenenfalls anschliessend jede geschützte Z-Struktur der Verbindungen der Formel I in die entsprechende ungeschützte Z-Struktur überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann wie nachfolgend beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel IV werden zur Isomerisierung der Einwirkung von starken basischen Agentien, beispielsweise einer Lösung von Kaliumhydroxid in Äthanol oder Butanol, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Äthanol, Butanol und bevorzugt Dimethylsulfoxid, bei Temperaturen bis ca. 1800C, vorzugsweise zwischen 50 und 1500C, insbesondere 70 C, ausgesetzt. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Abwesenheit von Wasser durchgeführt. Hierbei muss jedoch darauf geachtet werden, dass durch die basischen Agentien das Steroid-Molekül nicht zerstört wird.
Vorzugsweise wird deshalb für die Isomerisierung eine Lösung von Natriumhydroxid in Dimethylsulfoxid verwendet, die man erhält, indem man eine berechnete Menge Wasser zu einer Lösung von Natrium-methylsulfonyl in Dimethylsulfoxid [J. Am. Chem. Soc. 84, 866(1962)1 zufügt.
Die Abspaltung der Schutzgruppen, vorzugsweise der Tetrahydropyranylgruppe in Stellung 17 von Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit Säuren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäurehydrat in Methanol, Äthanol oder Benzol, bei Raumtemperatur.
Die nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation, Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie, isoliert und gereinigt werden.
Zu den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel IV kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen VI, die man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem aktiven Metall, vorzugsweise Magnesium, Zink, Lithium oder Aluminium, erhält, unter wasserfreien Bedingungen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 0" und 100 C, vorzugsweise zwischen 20 und 50"C, miteinander umsetzt.
Die hierbei gebildeten Umsetzungsprodukte werden anschliessend vorzugsweise ohne Isolierung unter praktisch neutralen Bedingungen, beispielsweise mit Hilfe einer verdünnten, wässrigen Natriumhydroxidlösung, zu Verbindungen der Formel VII, hydrolysiert. Die Verbindungen der Formel VII werden anschliessend zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin Y für Methyl steht, in flüssigem Ammoniak mit Lithiumamid behandelt und das erhaltene Reaktionsprodukt anschliessend mit einem Methylhalogenid umgesetzt oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin Y für eine unter basischen Bedingungen stabile Schutzgruppe steht, mit entsprechenden, die gewünschten Schutzgruppen liefernden Verbindungen, beispielsweise mit Dihydropyran, in Gegenwart von POCI,, falls eine 17sS-Te- trahydropyranylgruppe als Schutzgruppe gewünscht wird,
umgesetzt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formeln II und VIII sind bekannt.
Einige der durch die Formel I umfassten Strukturen, die durch Z wiedergegeben werden, können unter den Bedingungen der durchgeführten Reaktionen verändert werden.
Dies betrifft sowohl die Herstellung der Ausgangsverbindungen als auch die letzten Umsetzungsstufen.
Die Z-Strukturen der Verbindungen der Formel I, die unter den Reaktionsbedingungen verändert werden, sind diejenigen, die durch die Formeln Z4, Z5, Z6 und Z9 und, falls R5 für Wasserstoff steht, auch diejenigen, die durch die Formeln Z1, Z2, Z3 und Z7 wiedergegeben werden.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z4 wiedergegeben wird, wobei R7 für Wasserstoff steht, und R6 obige Bedeutung besitzt, dann wird die geschützte Gruppe durch die allg. Formeln P2 oder P,, worin jeweils R6 obige Bedeutung besitzt und Rlo für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise jedoch für Methyl steht, beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z4 wiedergegeben wird, wobei R, für Methyl steht, und R6 obige Bedeutung besitzt, dann wird die geschützte Gruppe durch die Formel P4, worin Ra obige Bedeutung besitzt, beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z5, worin R7 für Methyl steht und R8 obige Bedeutung besitzt, wiedergegeben wird, dann wird die geschützte Gruppe durch die Formel P5,worin R8 obige Bedeutung besitzt und R9 für eine niedere Alkanoylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen oder eine Cy cloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatomen steht, beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z6, worin R6 obige Bedeutung besitzt, wiedergegeben wird, wird die geschützte Gruppe durch die Formeln P oder Ps beschrieben.
Falls die gewünschte Z-Struktur durch die Formel Z9, worin R6 obige Bedeutung besitzt, wiedergegeben wird, wird die geschützte Gruppe durch die Formeln P6, worin R6 und R9 obige Bedeutung besitzen oder P7, worin R6 obige Bedeutung besitzt, beschrieben.
Die Strukturen der Formeln Zl, Z2, Z3 und Z7, worin R5 für Wasserstoff steht, können durch die Tetrahydropyranylgruppe oder Äthylendioxygruppe geschützt werden.
Die verfahrensgemäss angewandten Verfahren zum Schutz von Carbonyl und Hydroxygruppen sind aus der Literatur bekannt (z.B. The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups von J.F.W. Keana, Kapitel 1 des Buches Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists) > von C. Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963).
Nach beendeter Umsetzung werden die geschützten Verbindungen der Formel I, soferne dies nicht bereits bei der erfindungsgemässen Reaktion erfolgt ist, einer Abspaltung dieser Schutzgruppen auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Behandlung mit Oxalsäure in Methanol oder 11 N Salzsäure in Methanol, unterworfen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind die jenigen, worin die Ringe A und B die Strukturen der Formeln Z1, Z4, Z6 oder Z7 besitzen, mit der Einschränkung, dass R6 nicht für Wasserstoff steht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Wirkung aus; insbesondere können sie zur Fruchtbarkeitskontrolle verwendet werden. Verbindungen der Formel I besitzen in den von Elton et al. in Experientia 22, 437 (1966) und in den in Endocnnology 63 (1958), Seite 464, beschriebenen Tests eine progestationale Wirkung. Die Verbindungen der Formel I, worin Z die Strukturen der Formeln Z1-Z3 besitzt, zeichnen sich durch östrogene Wirkung bei der Ratte aus, wie dies den Resultaten der in Endocrinologv 65 (1959) und Am. J. Physiol. 189 (1957), 355, beschriebenen Untersuchungsmethoden zu entnehmen ist. Die letztgenannten Verbindungen besitzen eine signifikante, progestationale Wirkung.
Durch Auswahl geeigneter Z-Strukturen ist es möglich, zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, die nur proge stationale Wirkung mit hoher Absorptionsrate besitzen. Diese Verbindungen können entweder, falls progestationale
Behandlung notwendig ist, allein oder zusammen mit kleinen
Mengen östrogenwirksamen Substanzen verwendet werden.
Ebenfalls ist es möglich, durch Auswahl geeigneter Z-Strukturen zu Verbindungen der Formel I zu gelangen, die eine Decidua-Wirkung (gemischte progestationale und östrogene Wirkung) mit hoher Absorptionsrate besitzen. Diese Verbin dungen können aufgrund ihrer Wirkung ohne weitere Zu sätze als Ovulationshemmer verwendet werden.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I, die noch von der jeweils verwendeten Verbindung sowie der Verabreichungsform abhängt, soll zwischen 0,05 mg und 10 mg betragen. Diese Menge kann in einer oder in kleineren Dosen zweimal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Die geeigneten Dosen betragen zwischen 0,025 mg und 10 mg im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Trägerstoff.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees:
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw.
für Sirupe:
Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u.a.
für Injektionspräparate:
Wasser, Alkohole, Glycerin, pfanzliche Öle und dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservie rungs-,Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süssund Farbstoffe, Aromatien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z.B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden:
1-3% Bindemittel (z.B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 2-10% Talk, 0,25-10/0 Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z.B. Lactose.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen überdies eine anabolische Wirkung bei Tieren. Sie können deshalb in der Veterinärmedizin verwendet werden und können oral oder parenteral, d.i. in Futter, Trinkwasser, Bolus oder auf eine andere Art verabreicht werden. Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I, die noch von der jeweils verwendeten Verbindung sowie der Verabreichungsform abhängt, soll in der Veterinärmedizin zwischen 0,1 und 50 mg betragen. Diese Menge kann in einer oder aber in kleineren Dosen zweimal täglich oder in Retardform verabreicht werden. Eine geeignete Dosis soll aus 0,05 bis 50 mg an Verbindungen der Formel I, vermischt mit einem flüssigen oder festen Träger, bestehen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert. Die [alD wurden bei
EMI2.1
<tb> <SEP> 250Cgemessen. <SEP> R
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Beispiel I 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-17ss-methoxy-7α,-methylöstra- -5(10)-en-3-on a) 17α-(1'-Butin-3'-yl)-3-methoxy-7α
;-methylöstra-2,5(10)- dien-17ss-ol
Zu einer gerührten Suspension von 5,7 g granuliertem Zink in 5,0 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 C langsam eine Lösung von 11,6 2 3-Brom-l-butin in 60 ml
Tetrahydrofuran gegeben. Dem so erhaltenen Zinkreagens wird eine Lösung von 5,0 g 3-Methoxy-7a-me thylöstra-2,5(10 > dien- 17-on in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben, und das Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach vorsichtiger Zersetzung mit 100 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung, Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat (5 X 100 ml), sowie Ein dampfen der gewaschenen (3 > < 20 ml Wasser) und über Na- triumsulfat getrockneten Äthylacetatextrakte erhält man 17a-(1 '-Butin-3'yl)-3 -methoxy-7a-methylöstra-2,5(1 O)-dien- -17ffis-ol.
b) L7a-(I'-Butin -3'-yl)-3,I 7P-dimethoxy-7cc-methylöstra- -2,5(10)-dien
Zu einer Lithiumamidsuspension (hergestellt aus 0,7 g Lithiummetall, 150 ml flüssigem Ammoniak und einer katalytischen Menge von Ferrinitrat) werden 3,54 g 17a-(l'-Bu- tin-3'-yl)-3-methoxy-7cmethylöstra-2,5(10)-dien-17-ol, ge- löst in 150 ml Tetrahydrofuran, gegeben. Nach 2 Stunden bei 350 werden 14,2 g Methyljodid hinzugefügt und nach weiteren 3 Stunden bei -35 der Ammoniak verdampft.
0,01 g di-tert.Butylcresol und 200 ml Wasser werden vorsichtig zugesetzt, das Gemisch im Vakuum (30 mm, 150) eingedampft und das hierbei als fester Niederschlag ausgefallene 17α-(1'-Butìn-3'-yl)-3,17ss-dimethoxy-7α-methylöstra- -2,5(10)-dien durch Filtrieren isoliert.
c) 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-3,17ss-dimethoxy-7α-methyl- östra-2,5(JO)-dien
Das im Abschnitt b) des Beispiels 1 erhaltene 171X-(l'-Bu- tin-3'-yl)-3,171p-dimethoxy-7,a-methylöstra-2,5(10)-dien wird durch 18-stündiges Erhitzen auf 70 in einer Natrium hydroxid-Dimethylsulfoxidlösung (hergestellt durch Lösen von 12 g Natriumhydrid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70 und Hinzufügen von 8,55 g Wasser unter Kühlung) isomerisiert. Das Gemisch wird auf 500 g Eis geschüttet, mit 5 X 50 ml Benzol extrahiert und die getrocknete Benzollösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 170c-(Buta- -1 ',2'-dien-3'-yl)-3,17p-dimethoxy-70c-methylöstra-2,5(10)- -dien.
d) 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-17ss-methoxy-7α-methylöstra- -5(10)-en-3-on
Das im Abschnitt c) des Beispiels 1 erhaltene 17x-(Buta- -1',2'-dien-3'-yl)-3,17ss-dimethoxy-7α-methylöstra-2,5(10)- -dien wird mit einer Lösung von 5 g Oxalsäure in 100 ml 90%igem Methanol reagieren gelassen. Nach 1,2 Stunden bei 30 C wird Wasser hinzugefügt und das Produkt fünfmal mit je 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der vereinigten, gewaschenen und getrockneten Methylenchloridphasen erhält man 17a-(Buta-l ',2'-dien-3'-yl)-1 7B-meth- oxy-7α-methylöstra-5(10)-en-3-on.
Beispiel 2 17a-(Hexa-1',2' -dien-3'-yl)-6a-methyl-androst-4-en-l 7p- -ol-3-on a) 17a-(1'-Hexin-3'-yl)-6a-methyl-3-äthylendioxy-androst-5 en47frol
Zu einer gerührten Suspension von 5,7 g granuliertem Zink in 5,0 ml Tetrahydrofuran wird bei 10 C langsam eine Lösung von 12 g 3-Brom-l-hexin in 60 ml Tetrahydrofuran gegeben. Dem so erhaltenen Zinkreagens wird eine Lösung von 5,0 g 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vorsichtiger Zersetzung mit 100 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung.
Extrahieren des Reaktionsgemisches mit Äthylacetat (5 X 100 ml) sowie Eindampfen der gewaschenen (3 X 20 ml Wasser) und über Natriumsulfat getrockneten Äthylacetatextrakte erhält man 17a-(1 '-Hexin-3'-yl)-6a-me- thyl-3-äthylendioxy-androst-5-en- 17ss-ol.
b) 1 7a-(J'-Hexin-3'-yl)-6a-methyl-3-äthylendioxy47$-tefra- hydropyranyloxy-androst-5-en
Das im Abschnitt a) des Beispiels 2 erhaltene 170C-(1'- -Hexin-3'-yl)-6 < ;c-methyl-3-äthylendioxy-androst-5-en-17is-ol wird zu einem Gemisch, hergestellt aus 200 ml Tetrahydrofuran, 45 ml Dihydropyran und 0,3 ml Phosphoroxychlorid, gegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch in 200 ml eiskalte 2 N wässrige Natriumhydroxidlösung geschüttet. Nach fünfmaliger Extraktion mit je 50 ml Methylenchlorid und Eindampfen der Extrakte erhält man das 17,0c-(l'-Hexin-3'-yl)-6,oc-methyl-3-äthylendioxy-17,8-tetra- hydropyranoyloxy-androst-5-en.
c) 17α-(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl-3-äthylendioxy-17ss- -te trahydropyranyloxy -an drost-5-en
Das im Aschnitt b) des Beispiels 2 enthaltene 17OÇ-1(I- -Hexin-3'-yl)-6x-methyl-3-äthylendioxy-17g-tetrahydropyra- nyloxy-androst-5-en wird durch 183stündiges Erhitzen auf 70 in einer Natriumhydroxid-Diinethylsulfoxidlösung (hergestellt durch Lösen von 12 g Natriumhydroxid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70 und Hinzufügen von 8,55 g Wasser unter Kühlung) isonierisiert. Das Gemisch wird auf 500 g Eis geschüttet, mit 5 X 50 ml Benzol extrahiert und die getrocknete Benzollösung zur Trockne eingedampft.
Man erhält 17α-(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl- -3-äthylendioxy-170-tetrahydropyranyloxy-androst-5-en.
d) 17α-(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl-androst-4-en-17ss- -ol-3-on
Das im Abschnitt c) des Beispiels 2 hergestellte 17 < c- -(Hexa-1',2'-dien-3'-yl)-6α-methyl-3-äthylendioxy-17ss-tetra- hydropyranyloxy-androst-5-en wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur in einer Lösung von 5 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 150 ml Methanol stehen gelassen. Das Gemisch wird anschliessend mit Wasser versetzt und dann 5 X mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert.
Nach Eindampfen der organischen Phase zur Trockne erhält man 17x-(Hexa-1',2'- -dien-3'-yl)-6cc-methyl-androst-4-en-17u-ol-3-on. Die Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie auf 60 g Silicagel, wobei Benzol/Chloroform (1:4) als Eluiermittel verwendet wird und die Umkristallisation aus Aceton/Methanol erfolgt.
Beispiel 3 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-östra-4,9-dien-17ss-ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on und 3-Brom-l-hexin- durch eine äquivalente Menge 3-Äthylen dioxyöstra-5(l 0), 9(11)-dien-17-on und 3-Brom-l-butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17a-(1 > - -Butin-3 '-yl)-3-äthylendioxy- 1 7tetrahydropyranyloxy-östra- -5(10), 9(11)-dien, nach dessen Isomerisierung zum 174C-(Bu- ta-1',2'-dien-3'-yl)-3-äthylendioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy- östra-5(10),
9(11)-dien und nach Abspaltung der Schutzgruppe daraus zum 170c-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-östra-4,9-dien- -17ss-ol-3-on.
Beispiel 4 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss- -ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on und 3 -Brom-l-hexin durch eine äquivalente Menge 6-Fluorandrosta-4,6-dien-3,17-dion-3-enoläthyläther und 3-Brom-l-butin nach entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17α-(1'-Butin-3'-yl)-6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss-tetrahydro- pyranyloxy-3-enoläthyläther, nach dessen Isomerisierung zum 17α
;-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss-tetra- hydropyranyloxy-3-enoläthyläther und nach Abspaltung der Schutzgruppen daraus zum 17a-(Buta-1',2'-dien-3'-yi)t6- -fluorandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-on.
Beispiel 5 17α-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-chlorandrosta-4,6-dien-17ss- -ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androsta-5-en-17-on und 3-Brom-l-hexin durch eine äquivalente Menge 6-Chloran drosta-4,6-dien-3,1 7-dion.3-enoläthyläther und 3-Brom-l -butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 170c-(l'-Butin-3'-yl)-6-chlorandrosta-4,6-dien-178-tetra- hydropyranyloxy-3-enoläthyläther,
nach dessen Isomerisierung zum 17a-(Buta-l ',2'-dien-3'-yl)-6-chlorandrosta-4,6- -dien-17ss-tetrahydropyranoyloxy-3-enoläthyläther und nach Abspaltung der Schutzgruppen zum 17ia-(Buta-1,'2,-dien-3'- -yl)-6-chlorandrosta-4,6-dien- 1 7p-ol-3-on.
Beispiel 6 17a-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-methylandrosta-4,6-dien-17fi- -ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), bj, c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufe a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-on und 3-Brom -l-hexin durch eine äquivalente Menge 6-Methylandrosta -5,7-dien-3,1 7-dion-3-enoläthyläther und 3-Brom-l-butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17G- -(1 '-Butin-3 '-yl)-6-methylandrosta-5,7-dien- 170-tetrahydro- pyranyloxy-3-enoläthyläther, nach dessen Isomerisierung zum 17α
;-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-6-methylandrosta-5,7-dien- -17ss-tetrahydropyranyloxy-3-enoläthyläther und nach Abspaltung der Schutzgruppen daraus zum 17a-(Buta-l',2'-dien- -3'-yl)-6-methylandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-on.
Beispiel 7
7a-(Buta-1',2'-dien-3'-yl)-67c-methylöstra-4-en-l 73-ol-3-on
Analog den im Beispiel 2 a), b), c) und d) beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des in Stufa a) verwendeten 3-Äthylendioxy-6a-methyl-androst-5-en-17-on und 3-Brom-l-hexin durch eine äquivalente Menge 3-Äthylen dioxy-6a-methylöstra-5(1 O)-en-17-on und 3-Brom-l-butin und entsprechendem Schutz der freien OH-Gruppe zum 17cc-(1'- -Butin-3'-yl)-3-äthylendioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy-6α
;- -methylöstra-5(10)-en, nach dessen Isomerisierung zum 17a -(Buta-1'2"-dien-3 '-yl)-3-äthylendioxy- 1 73-tetrahydropyra- nyloxy-6a-methylöstra-5(10)-en und nach Abspaltung der Schutzgruppen zum 17a-(Buta-l ',2'-dien-3'-yl)-6cc-methyl- östra-4-en-17l8-ol-3-on.
Beispiel 8 17a-(20s3w-Butadien-2s-yl)-östra-4-en-17l3-ol-3-on a) 17a-(3'-Butin-l'-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17J3-ol
Zu einer gerührten auf 10 C abgekühlten Suspension von 5,7 gran. Zink in 5 ml Tetrahydrofuran werden langsam 11,6 g 3-Brom-l-butin gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Zu dem so gebildeten Zink-Reagenz wird eine Lösung von 5 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 80 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur (250C) während 18 Stunden gerührt.
Danach wird der gebildete Komplex durch vorsichtige Zugabe von 100 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung zersetzt und das erhaltene 17,x-(3'-Butin-l'-yl)-3-methoxy- östra-2,5(10)-dien-17p-ol Extraktion mit Äthylacetat (5 X 100 ml), Waschen des Äthylacetat-Extraktes mit Wasser (3 X 20 ml) Trocknen des Äthylacetat-Extraktes und Verdampfen isoliert.
b) 17a-(3'-Butin-l '-yl)-3-methoxy-1 7fi-tetrahyd;opyranyl- oxyöstra-2,5(10)-dien
Das im Verfahren des Abschnittes a) erhaltene 17a-(3- -Butin-l'-yl)-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-170-ol wird einem Gemisch bestehend aus 200 ml Tetrahydrofuran, 45 ml Dihydropyran und 0,3 ml Phosphoroxychlorid zugesetzt. Danach wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend das Gemisch in 200 ml einer eiskalten 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung eingetragen.
Nach Extraktion mit 5 X 50 ml Methylenchlorid, Vereinigung der Extrakte und Verdampfen der Extrakte erhält man das 1 7a-(3 '-Butin- 1 '-yl)-3-methoxy- 17,,B-tetrahydropyranyloxy- östra-2,5(10)-dien.
c) 1 7a-(2',3'-Butadien-2-yl)-3-methoxy-1 7-tetrahydropyra- nyloxy-östra-2,5(I0)-dien
Das im Verfahren des Abschnittes b) erhaltene 17oc-(3'- -Butin- l '-yl)-3 -methoxy- 17fi-tetrahydropyranyloxy-östra-2,5- (10)-dien wird einer Natriumhydroxid-Dimethylsulfoxid -Lösung (erhalten durch Auflösen von 12 g Natriumhydrid in 200 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei 70 C und nachfolgende Zugabe von 8,55 g Wasser unter Kühlung) durch Erhitzen auf 70 C während 18 Stunden isomerisiert.
Das erhaltene Gemisch wird auf 500 g Eis geschüttet, danach wird 5 mal mit jeweils 50 ml Benzol extrahiert, die Extrakte vereinigt, getrocknet, und zur Trockne verdampft: Hierbei erhält man das 17α-(2',3'-Butadien-2-yl)-3-methoxy-17ss- -tetrahydropyranyloxyöstra-2,5(10)-dien.
d) 17α-(2',3'-Butadien-2'-yl)-östra-4-en-17ss-ol-3-on
Das nach dem Verfahren des Abschnittes c) erhaltene 17a-(2',3'-Butadien-2-yl)-3-methoxy-171p-tetrahydropyranyl- oxy-östra-2,5(10)-dien wird in eine Lösung von 5 g p-Toluolsulfonsäure in 150 ml Methanol eingetragen und das erhaltene Gemisch während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird mit 40 ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Eindampfen der Methylenchlorid-Lösung erhält man ein Öl, welches auf einer Silicagel-Säule chromatographiert wird. Die Fraktion mit einer selektiven UV-Absorption bei 241 ma wird zur weiteren Reinigung auf vorbereitete Dünnschichtplatten mit Silicagel H als Träger gegeben.
Nach Eluieren mit Chloroform-Methanol 98:2 von einem Bad (mit einem Rf-Wert von 0,25) und Umkristallisieren aus Äther erhält man 17a- -(2',3'-Butadien-2'-yl)-östra-4-en-171,8-ol-3-on vom Smp. 122 125"C.
The present invention relates to a process for the preparation of new allenyl carbinols of the formula I, in which Rl and R3 are identical or different and each stand for an alkyl group with 1-3 carbon atoms, W is hydrogen or a methyl group and R4 is hydrogen, a hydroxy group or an alkanoyloxy group with- 2-4 carbon atoms and Z includes the rings A and B and the substituents attached to them, which are represented by the formulas of the formulas Zl -Z9, where R5 represents hydrogen, an alkyl group with 1-3 carbon atoms, a cycloalkyl group with 5-7 Carbon atoms or an alkanoyl group with 2-4 carbon atoms,
R6 hydrogen,
denotes a 60s-methyl group or a 7-methyl group,
R7 represents hydrogen or a methyl group and
R8 represents hydrogen, fluorine, chlorine or a methyl group, 1) if the rings A and B are represented by the formula Zl, in which R "represents hydrogen and R5 represents hydrogen or an alkanoyl group with 2-4 carbon atoms, a) R4 must stand for hydrogen or b) W for a methyl group or
II) if W is hydrogen, R3 is a methyl group and R4 is hydrogen and the two rings A and B are represented by the formula Z7, where R6 is hydrogen, a) R5 is an alkyl group with 1-3 carbon atoms or a cycloalkyl group with 5-7 carbon atoms or
IIa) if W stands for hydrogen, R3 for a methyl group and R4 for hydrogen and the two rings A and B are represented by the formula Z8, a) R6 must stand for a 6x-methyl group or a 7x-methyl group or
III) if R4 and R ,; each stand for hydrogen, R3 stands for a methyl group and the two rings A and B are represented by the formula Z4 a) W must stand for methyl or b) if W stands for hydrogen, R must also stand for hydrogen.
IV) if R4 and R6 each represent hydrogen, W denotes hydrogen and the rings A and B are represented by the formula Z1, a) R3 must denote an alkyl group with 2 or carbon atoms.
According to the invention, compounds of the formula I can be obtained by isomerizing compounds of the formula IV in which Y is methyl or a protective group stable under basic conditions in an organic solvent inert under the reaction conditions under strict basic conditions, any compounds of the formula V obtained , where Y 'stands for a protective group which is stable under basic conditions, a cleavage of the protective group of the 179-OH group to compounds of the formula I, in which W stands for hydrogen, and, if appropriate, then each protected Z structure of the compounds of the formula I in the corresponding unprotected Z structure is transferred.
The process according to the invention can be carried out as described below.
Compounds of the formula IV are used to isomerize the action of strong basic agents, for example a solution of potassium hydroxide in ethanol or butanol, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example dimethylacetamide, ethanol, butanol and preferably dimethyl sulfoxide, at temperatures up to about 1800C, preferably between 50 and 1500C, especially 70C. This reaction is preferably carried out in the absence of water. Care must be taken here, however, that the basic agents do not destroy the steroid molecule.
A solution of sodium hydroxide in dimethyl sulfoxide is therefore preferably used for the isomerization, which solution is obtained by adding a calculated amount of water to a solution of sodium methylsulfonyl in dimethyl sulfoxide [J. At the. Chem. Soc. 84, 866 (1962) 1 adds.
The protective groups, preferably the tetrahydropyranyl group in position 17, of compounds of the formula V are preferably removed by treatment with acids in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, for example with the aid of p-toluenesulfonic acid hydrate in methanol, ethanol or benzene, at room temperature.
The compounds of the formula I obtained by the above processes can be isolated and purified by processes known per se, for example by crystallization, column or thin layer chromatography.
The compounds of the formula IV used as starting compounds can be obtained by mixing compounds of the formula II with compounds VI, which are obtained by reacting compounds of the formula VIII in which X is chlorine, bromine or iodine, with an active metal, preferably magnesium , Zinc, lithium or aluminum, are reacted with one another under anhydrous conditions in an organic solvent which is inert under the reaction conditions at temperatures between 0 "and 100 ° C., preferably between 20 and 50" C.
The reaction products formed in this way are then hydrolyzed, preferably without isolation, under practically neutral conditions, for example with the aid of a dilute, aqueous sodium hydroxide solution, to give compounds of the formula VII. The compounds of the formula VII are then for the preparation of compounds of the formula IV, in which Y is methyl, treated in liquid ammonia with lithium amide and the reaction product obtained is then reacted with a methyl halide or for the preparation of compounds of the formula IV in which Y is one of protective group stable under basic conditions, with corresponding compounds which provide the desired protective groups, for example with dihydropyran, in the presence of POCI, if a 17sS-tetrahydropyranyl group is desired as a protective group,
implemented.
The compounds of the formulas II and VIII used as starting compounds are known.
Some of the structures encompassed by formula I represented by Z can be changed under the conditions of the reactions carried out.
This applies to both the production of the starting compounds and the final conversion stages.
The Z structures of the compounds of the formula I that are changed under the reaction conditions are those represented by the formulas Z4, Z5, Z6 and Z9 and, if R5 is hydrogen, also those represented by the formulas Z1, Z2, Z3 and Z7 are reproduced.
If the desired Z structure is represented by the formula Z4, where R7 stands for hydrogen and R6 has the above meaning, then the protected group is represented by the general formulas P2 or P1, in which R6 has the above meaning and Rlo is a Alkyl group having 1-4 carbon atoms, but is preferably methyl, described.
If the desired Z structure is represented by the formula Z4, where R 1 is methyl, and R6 has the above meaning, then the protected group is described by the formula P4, in which Ra has the above meaning.
If the desired Z structure is represented by the formula Z5, in which R7 is methyl and R8 has the above meaning, then the protected group is represented by the formula P5, in which R8 has the above meaning and R9 is a lower alkanoyl group with 2-4 Carbon atoms or an alkyl group having 1-3 carbon atoms or a cycloalkyl group having 5-7 carbon atoms.
If the desired Z structure is represented by the formula Z6, in which R6 has the above meaning, the protected group is described by the formulas P or Ps.
If the desired Z structure is represented by the formula Z9, in which R6 has the above meaning, the protected group is described by the formulas P6, in which R6 and R9 have the above meaning or P7, in which R6 has the above meaning.
The structures of the formulas Z1, Z2, Z3 and Z7, in which R5 is hydrogen, can be protected by the tetrahydropyranyl group or the ethylenedioxy group.
The processes used according to the process for protecting carbonyl and hydroxyl groups are known from the literature (e.g. The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups by JFW Keana, Chapter 1 of the book Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists)> by C. Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963).
After the reaction has ended, the protected compounds of the formula I, unless this has already taken place in the reaction according to the invention, are subjected to cleavage of these protective groups in a manner known per se, for example by treatment with oxalic acid in methanol or 11N hydrochloric acid in methanol.
The preferred compounds of the formula I are those in which the rings A and B have the structures of the formulas Z1, Z4, Z6 or Z7, with the restriction that R6 does not represent hydrogen.
The compounds prepared according to the invention are distinguished by a favorable pharmacodynamic effect; in particular, they can be used for fertility control. Compounds of the formula I have in the by Elton et al. in Experientia 22, 437 (1966) and in the tests described in Endocnnology 63 (1958), p. 464, a progestational effect. The compounds of the formula I in which Z has the structures of the formulas Z1-Z3 are distinguished by an estrogenic effect in the rat, as is shown by the results of the in Endocrinologv 65 (1959) and Am. J. Physiol. 189 (1957), 355, described examination methods can be found. The latter compounds have a significant, progestational effect.
By selecting suitable Z structures, it is possible to obtain compounds of the formula I which only have a steady-state effect with a high absorption rate. These compounds can either be if progestational
Treatment is necessary alone or with small ones
Amounts of estrogenic substances are used.
It is likewise possible, by selecting suitable Z-structures, to obtain compounds of the formula I which have a Decidua effect (mixed progestational and estrogenic effect) with a high absorption rate. These connec tions can be used as ovulation inhibitors due to their effect without further additives.
The amount of compounds of the formula I to be administered daily, which also depends on the particular compound used and the form of administration, should be between 0.05 mg and 10 mg. This amount can be administered in one or in smaller doses twice a day or in sustained release form. Suitable doses are between 0.025 mg and 10 mg mixed with a solid or liquid carrier.
The compounds prepared according to the invention can be used as medicaments alone or in corresponding medicament forms for oral or parenteral administration. In order to produce suitable dosage forms, these are processed with inorganic or organic, pharmacologically indifferent auxiliaries.
The auxiliary materials used are e.g.
for tablets and dragees:
Lactose, starch, talc, stearic acid, etc.
for syrups:
Cane sugar, invert sugar, glucose solutions, etc.
for injection preparations:
Water, alcohols, glycerine, vegetable oils and the like.
In addition, the preparations can contain suitable preservatives, stabilizers, wetting agents, solubilizers, sweeteners, colorings, aromatics, etc.
Each of the above-mentioned pharmacologically active compounds can e.g. for oral administration in the form of a tablet with the following composition:
1-3% binding agent (e.g. tragacanth), 3-10% starch, 2-10% talc, 0.25-10 / 0 magnesium stearate, corresponding amount of active substances and ad 100% filling substance, e.g. Lactose.
The compounds prepared according to the invention also have an anabolic effect in animals. They can therefore be used in veterinary medicine and can be used orally or parenterally, i.e. be administered in food, drinking water, bolus or in some other way. The amount of compounds of the formula I to be administered daily, which still depends on the particular compound used and the form of administration, should be between 0.1 and 50 mg in veterinary medicine. This amount can be administered in one or in smaller doses twice a day or in sustained release form. A suitable dose should consist of 0.05 to 50 mg of compounds of the formula I mixed with a liquid or solid carrier.
In the following examples, which illustrate the implementation of the process but are not intended to restrict the invention in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and have been corrected. The [alD were at
EMI2.1
<tb> <SEP> 250C measured. <SEP> R
<tb> cw <SEP> I <SEP> R
<tb> <SEP> I
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<tb> <SEP> lir
<tb> <SEP> r
<tb> <SEP> # M
<tb> <SEP> e.g.
<tb>
EMI3.1
EMI3.2
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Example I 17α- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -17ss-methoxy-7α, -methylestra- -5 (10) -en-3-one a) 17α- (1 '-Butin-3'-yl) -3-methoxy-7?
; -methylöstra-2,5 (10) -dien-17ss-ol
A solution of 11.6 2 3-bromo-1-butyne in 60 ml is slowly added at 10 ° C. to a stirred suspension of 5.7 g of granulated zinc in 5.0 ml of tetrahydrofuran
Given tetrahydrofuran. A solution of 5.0 g of 3-methoxy-7a-methylöstra-2,5 (10> dien-17-one in 50 ml of tetrahydrofuran is added to the zinc reagent thus obtained, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours.
After careful decomposition with 100 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution, extraction of the reaction mixture with ethyl acetate (5 × 100 ml) and evaporation of the washed (3 × 20 ml of water) and dried over sodium sulfate ethyl acetate extracts, 17a (1 ' -Butyn-3'yl) -3-methoxy-7a-methylestra-2,5 (1 O) -dien- -17ffis-ol.
b) L7a- (I'-butyn -3'-yl) -3, I 7P-dimethoxy-7cc-methylestra- -2,5 (10) -diene
To a lithium amide suspension (made from 0.7 g of lithium metal, 150 ml of liquid ammonia and a catalytic amount of ferric nitrate), 3.54 g of 17a- (l'-butin-3'-yl) -3-methoxy-7cmethylöstra- 2,5 (10) -dien-17-ol, dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran, was added. After 2 hours at 350, 14.2 g of methyl iodide are added and after a further 3 hours at -35 the ammonia is evaporated.
0.01 g of di-tert-butylcresol and 200 ml of water are carefully added, the mixture is evaporated in vacuo (30 mm, 150 mm) and the 17α- (1'-butin-3'-yl) - which has precipitated out as a solid precipitate 3,17ss-dimethoxy-7α-methylestra-2,5 (10) -diene isolated by filtration.
c) 17α- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -3,17ss-dimethoxy-7α-methyl-oestra-2,5 (JO) -diene
The 171X- (l'-butin-3'-yl) -3,171p-dimethoxy-7, a-methylestra-2,5 (10) -diene obtained in section b) of Example 1 is heated for 18 hours isomerized to 70 in a sodium hydroxide dimethyl sulfoxide solution (prepared by dissolving 12 g of sodium hydride in 200 ml of dry dimethyl sulfoxide at 70 and adding 8.55 g of water with cooling). The mixture is poured onto 500 g of ice, extracted with 5 × 50 ml of benzene and the dried benzene solution is evaporated to dryness. 170c- (buta- -1 ', 2'-dien-3'-yl) -3,17p-dimethoxy-70c-methylestra-2,5 (10) - -diene is obtained.
d) 17α- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -17ss-methoxy-7α-methylestra--5 (10) -en-3-one
The 17x- (buta- -1 ', 2'-dien-3'-yl) -3,17ss-dimethoxy-7α-methylestra-2,5 (10) - -diene obtained in section c) of Example 1 becomes allowed to react with a solution of 5 g of oxalic acid in 100 ml of 90% methanol. After 1.2 hours at 30 ° C., water is added and the product is extracted five times with 20 ml of methylene chloride each time. After evaporating the combined, washed and dried methylene chloride phases, 17a- (buta-l ', 2'-dien-3'-yl) -1 7B-methoxy-7α-methylestra-5 (10) -en-3 is obtained -on.
Example 2 17a- (hexa-1 ', 2' -dien-3'-yl) -6a-methyl-androst-4-en-l 7p- -ol-3-one a) 17a- (1'-hexyne- 3'-yl) -6a-methyl-3-ethylenedioxy-androst-5 en47frol
A solution of 12 g of 3-bromo-1-hexyne in 60 ml of tetrahydrofuran is slowly added at 10 ° C. to a stirred suspension of 5.7 g of granulated zinc in 5.0 ml of tetrahydrofuran. A solution of 5.0 g of 3-ethylenedioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-one in 50 ml of tetrahydrofuran is added to the zinc reagent thus obtained, and the mixture is stirred at room temperature for 18 hours. After careful decomposition with 100 ml of 2 N aqueous sodium hydroxide solution.
Extraction of the reaction mixture with ethyl acetate (5 × 100 ml) and evaporation of the washed (3 × 20 ml of water) and dried over sodium sulfate ethyl acetate extracts give 17a- (1'-hexin-3'-yl) -6a-methyl-3 ethylenedioxy-androst-5-en-17ss-ol.
b) 17a- (J'-Hexin-3'-yl) -6a-methyl-3-ethylenedioxy47 $ -tefra- hydropyranyloxy-androst-5-en
The 170C- (1'- -hexin-3'-yl) -6 <; c-methyl-3-ethylenedioxy-androst-5-en-17is-ol obtained in section a) of Example 2 is prepared into a mixture from 200 ml of tetrahydrofuran, 45 ml of dihydropyran and 0.3 ml of phosphorus oxychloride added. After 5 hours at room temperature, the mixture is poured into 200 ml of ice-cold 2N aqueous sodium hydroxide solution. After five extractions with 50 ml of methylene chloride each time and evaporation of the extracts, 17.0c- (l'-hexyn-3'-yl) -6, oc-methyl-3-ethylenedioxy-17,8-tetrahydropyranoyloxy-androst is obtained -5-en.
c) 17α- (Hexa-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6α-methyl-3-ethylenedioxy-17ss- -te trahydropyranyloxy-an drost-5-ene
The 17OÇ-1 (I- -hexin-3'-yl) -6x-methyl-3-ethylenedioxy-17g-tetrahydropyranyloxy-androst-5-en contained in section b) of Example 2 is heated to 70 in for 183 hours a sodium hydroxide-diinethyl sulfoxide solution (prepared by dissolving 12 g of sodium hydroxide in 200 ml of dry dimethyl sulfoxide at 70 and adding 8.55 g of water with cooling) isonierized. The mixture is poured onto 500 g of ice, extracted with 5 × 50 ml of benzene and the dried benzene solution is evaporated to dryness.
17α- (Hexa-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6α-methyl--3-ethylenedioxy-170-tetrahydropyranyloxy-androst-5-ene are obtained.
d) 17α- (Hexa-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6α-methyl-androst-4-en-17ss-ol-3-one
The 17 <c- - (hexa-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6α-methyl-3-ethylenedioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy-androst-5- prepared in section c) of Example 2 en is left to stand for 24 hours at room temperature in a solution of 5 g of p-toluenesulfonic acid hydrate in 150 ml of methanol. The mixture is then mixed with water and then extracted 5 times with 50 ml of ethyl acetate each time.
After evaporating the organic phase to dryness, 17x- (hexa-1 ', 2'- -dien-3'-yl) -6cc-methyl-androst-4-en-17u-ol-3-one is obtained. The purification is carried out by column chromatography on 60 g of silica gel, benzene / chloroform (1: 4) being used as the eluant and recrystallization from acetone / methanol.
Example 3 17α- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -estra-4,9-dien-17ss-ol-3-one
Analogous to the process described in Example 2 a), b), c) and d), the 3-ethylenedioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-one and 3-bromine used in step a) are replaced -l-hexyne- with an equivalent amount of 3-ethylene dioxyöstra-5 (l 0), 9 (11) -dien-17-one and 3-bromo-l-butyne and appropriate protection of the free OH group to 17a- ( 1> - -Butyn-3 '-yl) -3-äthylendioxy- 1 7tetrahydropyranyloxy-östra- -5 (10), 9 (11) -diene, after its isomerization to 174C- (Buta-1', 2 ' -dien-3'-yl) -3-ethylenedioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy-östra-5 (10),
9 (11) -diene and after splitting off the protective group therefrom to 170c- (buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -östra-4,9-dien- -17ss-ol-3-one.
Example 4 17α- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6-fluorandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-one
Analogously to the process described in Example 2 a), b), c) and d), the 3-ethylenedioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-one and 3-bromine used in step a) are replaced -l-hexyne by an equivalent amount of 6-fluorandrosta-4,6-diene-3,17-dione-3-enolethyl ether and 3-bromo-l-butyne after appropriate protection of the free OH group to form 17α- (1 ' -Butin-3'-yl) -6-fluorandrosta-4,6-diene-17ss-tetrahydropyranyloxy-3-enolethyl ether, after its isomerization to 17?
;-( buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6-fluorandrosta-4,6-diene-17ss-tetrahydropyranyloxy-3-enolethyl ether and after splitting off the protective groups from it to 17a- (buta- 1 ', 2'-dien-3'-yi) t6- -fluorandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-one.
Example 5 17α- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6-chlorandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-one
Analogously to the process described in Example 2 a), b), c) and d), the 3-ethylenedioxy-6α-methyl-androsta-5-en-17-one and 3-bromine used in step a) are replaced -l-hexyne by an equivalent amount of 6-chloro-drosta-4,6-diene-3,1 7-dione. 3-enolethyl ether and 3-bromo-1-butyne and appropriate protection of the free OH group to 170c- (l '-Butin-3'-yl) -6-chlorandrosta-4,6-diene-178-tetrahydropyranyloxy-3-enolethyl ether,
after isomerization to 17a- (buta-l ', 2'-dien-3'-yl) -6-chlorandrosta-4,6- -diene-17ss-tetrahydropyranoyloxy-3-enolethyl ether and after cleavage of the protective groups to 17ia- ( Buta-1, '2, -dien-3'-yl) -6-chlorandrosta-4,6-dien-17p-ol-3-one.
Example 6 17a- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6-methylandrosta-4,6-dien-17fi- -ol-3-one
Analogously to the process described in Example 2 a), bj, c) and d), if the 3-ethylenedioxy-6α-methyl-androst-5-en-17-one and 3-bromine used in step a) are replaced l-hexyne by an equivalent amount of 6-methylandrosta -5,7-diene-3,1 7-dione-3-enolethyl ether and 3-bromo-l-butyne and appropriate protection of the free OH group to 17G- (1 ' -Butyn-3 '-yl) -6-methylandrosta-5,7-diene-170-tetrahydropyranyloxy-3-enolethyl ether, after isomerization to 17?
;-( Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6-methylandrosta-5,7-diene- -17ss-tetrahydropyranyloxy-3-enolethyl ether and after splitting off the protective groups therefrom to 17a- (buta-l ', 2'-dien- -3'-yl) -6-methylandrosta-4,6-dien-17ss-ol-3-one.
Example 7
7a- (Buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -67c-methylestra-4-en-l 73-ol-3-one
Analogous to the method described in Example 2 a), b), c) and d), if the 3-ethylenedioxy-6a-methyl-androst-5-en-17-one and 3-bromine used in step a) are replaced l-hexyne by an equivalent amount of 3-ethylene dioxy-6a-methylöstra-5 (1 O) -en-17-one and 3-bromo-l-butyne and appropriate protection of the free OH group to 17cc- (1'- -Butin-3'-yl) -3-ethylenedioxy-17ss-tetrahydropyranyloxy-6?
; - -methylöstra-5 (10) -ene, after its isomerization to 17a - (buta-1'2 "-dien-3'-yl) -3-ethylenedioxy-1 73-tetrahydropyranyloxy-6a-methylöstra-5 (10) -ene and after cleavage of the protective groups to 17a- (buta-1 ', 2'-dien-3'-yl) -6cc-methyl-oestra-4-en-1718-ol-3-one.
Example 8 17a- (20s3w-Butadien-2s-yl) -estra-4-en-17l3-ol-3-one a) 17a- (3'-Butyn-l'-yl) -3-methoxyestra-2,5 (10) -dien-17J3-ol
To a stirred suspension, cooled to 10 C, of 5.7 gran. Zinc in 5 ml of tetrahydrofuran are slowly added to 11.6 g of 3-bromo-1-butyne, dissolved in 60 ml of tetrahydrofuran. A solution of 5 g of 3-methoxyestra-2,5 (10) -dien-17-one in 80 ml of tetrahydrofuran is added to the zinc reagent thus formed and the resulting mixture is stirred at room temperature (250 ° C.) for 18 hours.
Thereafter, the complex formed is decomposed by carefully adding 100 ml of a 2N aqueous sodium hydroxide solution and the 17, x- (3'-butyn-l'-yl) -3-methoxy- oestra-2,5 (10) - dien-17p-ol extraction with ethyl acetate (5 × 100 ml), washing of the ethyl acetate extract with water (3 × 20 ml), drying of the ethyl acetate extract and evaporation isolated.
b) 17a- (3'-butyn-l'-yl) -3-methoxy-17fi-tetrahyd; opyranyl-oxyöstra-2,5 (10) -diene
The 17a- (3- butyn-1'-yl) -3-methoxyestra-2,5 (10) -dien-170-ol obtained in the process of section a) is a mixture consisting of 200 ml of tetrahydrofuran and 45 ml of dihydropyran and 0.3 ml of phosphorus oxychloride added. It is then left to stand for 5 hours at room temperature and then the mixture is introduced into 200 ml of an ice-cold 2N aqueous sodium hydroxide solution.
After extraction with 5 × 50 ml of methylene chloride, combination of the extracts and evaporation of the extracts, 1 7a- (3'-butyn-1'-yl) -3-methoxy-17,, B-tetrahydropyranyloxy-oestr-2,5 is obtained (10) -serve.
c) 17a- (2 ', 3'-butadien-2-yl) -3-methoxy-17-tetrahydropyranyloxy-oestra-2,5 (10) -diene
The 17oc- (3'- butyn- l'-yl) -3-methoxy- 17fi-tetrahydropyranyloxy-oestra-2,5- (10) -diene obtained in the process of section b) is added to a sodium hydroxide-dimethylsulfoxide solution ( obtained by dissolving 12 g of sodium hydride in 200 ml of dry dimethyl sulfoxide at 70 ° C. and subsequent addition of 8.55 g of water with cooling) isomerized by heating to 70 ° C. for 18 hours.
The resulting mixture is poured onto 500 g of ice, then extracted 5 times with 50 ml of benzene each time, the extracts are combined, dried and evaporated to dryness: This gives the 17α-( 2 ', 3'-butadiene-2- yl) -3-methoxy-17ss- tetrahydropyranyloxyestra-2,5 (10) -diene.
d) 17α- (2 ', 3'-butadien-2'-yl) -estra-4-en-17ss-ol-3-one
The 17a- (2 ', 3'-butadien-2-yl) -3-methoxy-171p-tetrahydropyranyl-oxy-oestra-2,5 (10) -diene obtained by the process of section c) is dissolved in a solution of 5 g of p-toluenesulfonic acid are added to 150 ml of methanol and the mixture obtained is left to stand at room temperature for 24 hours. It is then diluted with 40 ml of water and extracted with methylene chloride. Evaporation of the methylene chloride solution gives an oil which is chromatographed on a silica gel column. The fraction with selective UV absorption at 241 ma is placed on prepared thin-layer plates with silica gel H as a carrier for further purification.
After eluting with chloroform-methanol 98: 2 from a bath (with an Rf value of 0.25) and recrystallization from ether, 17a- (2 ', 3'-butadien-2'-yl) -östra-4 is obtained -en-171,8-ol-3-one of m.p. 122-125 "C.