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Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R. für Wasserstoff oder Phenyl, R2 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und X für Wasserstoff oder Halogen stehen.
Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allgemeinen Formel gelangen, indem man entweder a) Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel V, worin R2 obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HHal, worin Hal obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R1, R2 und X obige Bedeutung besitzen, mit einer Halogenwasserstoffsäure der allgemeinen Formel HHal, in Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel V behandelt.
Das unter a) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel II bei Temperaturen zwischen 60 und 1500 C, vorzugsweise zwischen 80 und 100 C, mit einer Säure und/oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel V bzw.
einem Gemisch mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure entweder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan oder in einem Überschuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel V und in Gegenwart von mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch 2, 5-3 Mol der Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure pro Mol an Verbindungen der allgemeinen Formel II, während einiger Minuten bis 3 h umsetzt. Die zugesetzte Menge an Halogenwasserstoffsäure soll so gross sein, dass eine Probe der Lösung noch bei zehnfache Verdünnung mit Wasser einen pH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise jedoch von 0, 5 bis 1, 5, besitzt.
Gegebenenfalls kann die Halogenwasserstoffsäure, von der gewisse Anteile bei der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Halogeniden von Verbindungen der allgemeinen Formel V auch in situ entstehen können, zusammen mit einer andern Mineralsäure wie Schwefelsäure, verwendet werden.
Als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel V kann beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden.
Das unter b) angegebene Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann vorzugsweise so durchgeführt werden, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel III mit der Halogenwasserstoffsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, gegebenenfalls zusammen mit einer andern Mineralsäure wie Schwefelsäure, in Gegenwart einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel V bzw.
eines Gemisches mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure bei Temperaturen zwischen 60 und 150 C, vorzugsweise zwischen 80 und 110 C, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Dioxan oder vorzugsweise in einem Überschuss einer Säure und/oder eines reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivates einer Säure der allgemeinen Formel V, behandelt.
Hiebei soll die Halogenwasserstoffsäure in einem Verhältnis von mindestens 2 Mol, vorzugsweise jedoch von 2, 5 bis 3 Mol an Verbindungen der allgemeinen Formel III, angewandt werden und das Reaktionsgemisch so sauer sein, dass eine Probe der Lösung noch bei zehnfache Verdünnung mit Wasser einen pH-Wert von höchstens 2, vorzugsweise von 0, 5 bis 1, 5, besitzt.
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Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Ausfällen auf Eis oder beim Verdünnen mit Wasser und Abfiltrieren, isoliert und auf an sich bekannte Weise, beispielsweise Umkristallisation, gereinigt. Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Öl anfallen, können sie durch Extraktion, beispielsweise mit Hilfe von Benzol, und anschliessendes Verdampfen des Lösungsmittels, isoliert werden.
Die Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I aus Verbindungen der allgemeinen Formel II, entsprechend dem unter a) angegebenen Verfahren, ist überraschend. Es war bisher bekannt, dass x-Oximinoketone in saurem Medium eine sogenannte Beckmannsche Umlagerung zweiter Ordnung erleiden, wobei die Kohlenstoffbindung zwischen dem Keton und dem Oximino-Kohlenstoffatom aufgespalten wird. Überraschenderweise erhält man erfindungsgemäss neben einem gewissen Anteil an Nebenprodukten, die durch die oben erwähnte Aufspaltung der Kohlenstoffbindung entstanden sind, hauptsächlich Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einer Säure und/ oder einem reaktionsfähigen, funktionellen Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel V bzw. einem Gemisch mehrerer reaktionsfähiger, funktioneller Säurederivate der gleichen Säure, gegebenenfalls zusammen mit der Säure umsetzt. Als reaktionsfähiges, funktionelles Säurederivat einer Säure der allgemeinen Formel V kann beispielsweise deren Säureanhydrid oder Säurehalogenid, vorzugsweise deren Säurechlorid, verwendet werden.
Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R. i und X obige Bedeutung besitzen, nitrosiert. Die Nitrosierung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Diäthyl- äther, mit Hilfe eines niederen Alkylnitrits, beispielsweise Äthylnitrit, Butylnitrit oder Amylnitrit, bei Temperaturen von 20 C und darunter, in Gegenwart einer starken, wasserfreien Base wie Natriummethoxid oder einer starken, wasserfreien Säure wie einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff durchgeführt werden.
Die ebenfalls als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind entweder bekannt oder können aus bekannten Verbindungen auf an sich bekannte Weise dargestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch günstige pharmakodynamische Eigenschaften aus. Im besonderen zeigen sie beruhigende und entzündungshemmende Wirkungen.
Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeinen Formel I soll sich zwischen 5 und 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht bewegen, die vorzugsweise in kleineren Dosen zwei bis viermal täglich oder in Retardform verabreicht werden soll.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw., für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a., für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
Jede der oben erwähnten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen kann z. B. für orale Verabreichung in Form einer Tablette mit folgender Zusammensetzung gebracht werden :
1-3% Bindemittel (z. B. Tragacanth), 3-10% Stärke, 2-10% Talk, 0, 25-1% Magnesiumstearat, entsprechende Menge an Wirksubstanzen und ad 100% Füllsubstanz, z. B. Lactose.
In den allgemeinen Formeln I, II, III und IV kann der Substituent X an allen freien Stellen des Phenylringes stehen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
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