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Verfahren zur Herstellung von Nordihydrotoxiferin und dessen Quaternisierungsprodukten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nordihydrotoxiferin und dessen Quaternisierungsprodukten. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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Caracurin V bzw.
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welche an einem der Stickstoffatome N-3 und N-3'oder an beiden quaternisiert sein kann, mit Halogenwasserstoff behandelt, das entstandene neue Zwischenprodukt der allgemeinen Formel
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in welcher X ein Halogen bezeichnet und eines der Stickstoffatome in 3-und 3'-Stellung oder beide quaternisiert sein können, anschliessend mit Zink und Eisessig der Hydrogenolyse unterwirft und erhaltene Produkte gegebenenfalls in üblicher Weise quaternisiert.
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(Formel II) C-Toxiferindichlorid verwenden.
Es ist zweckmässig, als Halogenwasserstoff Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff zu verwenden und die Reaktion in einem Lösungsmittel, z. B. in Eisessig, durchzuführen. Vorteilhaft arbeitet man unter Ausschluss von Licht und Feuchtigkeit sowie bei Raumtemperatur. Die Hydrogenolyse wird vorteilhaft mit Zinkstaub und Eisessig bewirkt. Als Quaternisierungsmittel sind z. B. organische Halogenide oder Sulfate geeignet, z. B. Alkyl- oder Alkenylhalogenid, wie Methyljodid, Methylbromid, Allylbromid oder Dimethylsulfat. Die Quaternisierungsreaktion erfolgt zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol. Zur Bildung von Säureadditionssalzen kann man anorganische oder organische Säuren verwenden,
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Die Verfahrensendstoffe sind grösstenteils kristalline Verbindungen, die sich durch ihre ausgeprägten
Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen ; ein Teil derselben, insbesondere die bisquartären Salze, haben eine curarisierende Wirksamkeit. Sie sollen als Heilmittel verwendet werden.
Aus Helv. Chim. Acta 41 [1958], S. 2293-2308, ist es bekannt, dass sich die allylständige Hydro - xylgruppe des sogenannten Wieland-Gumlich-Glykols (VII) mittels Bromwasserstoff in Eisessig durch ein
Bromatom ersetzen und letzteres sich hydrogenolytisch entfernen lässt, wobei ein Alkohol (VI) mit einer Äthyliden-anstelle der ursprünglichen Hydroxyäthylidenseitenkette erhalten wird. Es ist aus der gleichen Literaturstelle ferner bekannt (S. 2306), dass sich Wieland-Gumlich-Aldehyd (V) mittels Bromwasserstoff/
Eisessig/Phosphor gefolgt von Reduktion mit Zinkstaub/Eisessig in sogenannten 18-Desoxy-Wieland-Gum- lich-Aldehyd (III) überführen lässt.
Von diesen vorbekannten Arbeitsweisen unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren insbeson- dere dadurch, dass nicht monomere Verbindungen vom Typ des Wieland -Gumlich-Aldehyds oder -Glykols der Einwirkung von Halogenwasserstoff unterworfen werden, sondern dimere Alkaloide, wie Caracurin V oder C-Toxiferin. Es war nun keineswegs zu erwarten, dass sich die beschriebene Reaktion erfolgreich auf dimere Verbindungen übertragen lassen würde, da damit gerechnet werden musste, dass letztere unter der
Einwirkung des sauren Reaktionsmediums in ihre monomeren (Hemi-) Verbindungen aufgespalten würden.
Dass solche Spaltungsreaktionen unter Säureeinwirkung leicht eintreten, ist aus derselben Literaturstelle (vgl. z. B. S. 2294-2295) bekannt. Ebenso überraschend ist es im übrigen, dass bei der erfindungsgemässen
Reaktionsfolge keine cis-trans-Isomerisierung der seitenständigen Doppelbindungen erfolgt, wie dies bei der Überführung des Wieland-Gumlich-Aldehyds in sein 18-Desoxy-Derivat der Fall ist (S. 2300-2302).
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Man tropft unter Rühren eine Lösung von 96 mg Caracurin V in 1 ml Eisessig inner- halb von 10 min in 30 ml Bromwasserstoff/Eisessig (bei 00 gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt). Die gel- be Lösung wird 62 h unter Licht- und Feuchtigkeitsausschluss bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschlie- ssend dampft man die Reaktionsmischung, aus welcher sich ein geringfügiger Niederschlag ausgeschieden hat, im Vakuum bei 400 ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Eisessig und 5 g Zinkstaub 90 min, und nach
Zugabe von 10 ml absolutem Methanol noch weitere 30 min geschüttelt. Hierauf wird filtriert und der
Rückstand mit viel Methanol gewaschen. Man dampft das Filtrat im Vakuum ein, löst den Rückstand in
Wasser, gibt der Lösung wässeriges Ammoniak zu und schüttelt hierauf mit Chloroform erschöpfend aus.
Der Chloroformextrakt wird in benzolischer Lösung an 15 g Aluminiumoxyd (Brockmann, 12% Wasser) chromatographiert, wobei die Eluate papierchromatographisch verfolgt werden und aus den Nordihydro- toxiferin enthaltenden Fraktionen dieses isoliert wird. Das erhaltene Nordihydrotoxiferin (vgl. Formel III mit X = Wasserstoff) wird durch Behandeln mit Methyljodid in Benzol in Dihydrotoxiferin-dijodid (For- mel III mit X = Wasserstoff ; N-Atome in 3- und 3'-Stellung methyliert ; positive Ladung des bisquarter- nären Kations neutralisiert durch 2 Jodanionen) übergeführt, letzteres aus Aceton/Wasser umkristallisiert und an Amberlite IRA 400 (Chloridform) in das Dihydrotoxiferin-dichlorid umgewandelt, welches zwei-
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tene Dihydrotoxiferin-dichlorid kann auf übliche Weise in Dihydrotoxiferin-dipikrat übergeführt werden, welches man einmal aus Aceton/Wasser umkristallisiert.
Schmelzpunkt 180-185 .
Beispiel 2 : 100 mg Caracurin Va werden in 1 ml Eisessig gelöst und mit 30 ml Bromwasserstoff/ Eisessig (bei 00 gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt) versetzt. Nach 60 h dampft man im Vakuum ein und arbeitet nach den Angaben des Beispiels 1 weiter. Das erhaltene Nordihydrotoxiferin wird quaternisiert und als Dihydrotoxiferin-dichlorid wie im Beispiel 1 identifiziert.
Beispiel 3 : 100 mg C-Toxiferin-dichlorid löst man in 1 ml Eisessig und fügt 50 ml Bromwasserstoff/Eisessig (bei 00 gesättigte Lösung, 3 : 100 verdünnt) hinzu. Nach 60 h dampft man im Vakuum ein. Den Rückstand schüttelt man mit 100 ml Eisessig und überschüssigem Zinkstaub während 90 min, worauf man 20 ml absolutes Methanol zusetzt und noch 30 min weiterschüttelt. Anschliessend filtriert man und wäscht den Rückstand mit absolutem Methanol nach. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Aus der wässerigen Lösung fällt man das Alkaloidgemisch mit wässeriger Pikrinsäurelösung, worauf die Pikrate durch Ionenaustausch in die entsprechenden Chloride übergeführt werden. Das Dihydrotoxiferin-dichlorid wird durch Kristallisation abgetrennt und durch Umlösen aus Methanol/Äther gereinigt.
In ähnlicher Arbeitsweise lässt sich auch Caracurin-V-dimethochlorid in Dihydrotoxiferin-dichlorid überführen.