DE2902292A1 - Verfahren zur herstellung von 4-aminobuttersaeure und deren derivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 4-aminobuttersaeure und deren derivatenInfo
- Publication number
- DE2902292A1 DE2902292A1 DE19792902292 DE2902292A DE2902292A1 DE 2902292 A1 DE2902292 A1 DE 2902292A1 DE 19792902292 DE19792902292 DE 19792902292 DE 2902292 A DE2902292 A DE 2902292A DE 2902292 A1 DE2902292 A1 DE 2902292A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- general formula
- acid
- amino
- alkanecarboxylic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobuttersäure und deren Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 4-Aminobuttersäure und deren Derivaten aus 3-Carboxamidopropionsäure oder deren Derivaten. Es handelt
sich bei dem erfxndungsgemäßen Verfahren um eine neuartige chemische Reaktion, die von der Anmelaerin
bei ihren Untersuchungen der chemischen Umwandlung einer primären Carboxamidogruppe in eine Nitrilgruppe
entdeckt worden ist.
9 09830/0793
Eingesandte Modelle werden nach 2 Monaten, (alls nicht zurückgefordert, vernichtet. Mündliche Abreden, insbesondere durch Fernsprecher bedürfen schriftlicher
Beseitigung — Die In Rechnung gestellten Kosten sind mit Rechnungsdatum ohne Abzug fällig. — Bei verspäteter Zahlung werden Bankzinsen berechne).
Gerichtsstand und Erfüllungsort Bremen
Bremer Bank, Bremen, Nr. 2310028 · Die Sparkasse in Bremen. Nr. 104 5855 ■ Postscheckkonto: Hamburg 33°52-207
19.01.79
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Umwandlung
einer primären Carboxamidogruppe (H0N-C-) in eine
^ Il
Nitrilgruppe bekannt, einschließlich der Methode der
Behandlung einer Carboxamidogruppe mit Bicyclohexylcarbodiimid (B.Liberek et al., "Tetrahedron"_22, 2303
(1966)); weitere bekannte Methoden zur Umwandlung der Carboxamidogruppe sind die Behandlung mit Thionylchlorid
(C.Ressler et al., "Journal of Organic Chemistry" 36, 3960 (1971)), die Behandlung mit Tosylchlorid
(M.Zaoral et al., "Coll. Czech. Chem. Comm."^, 1993
(1952)) und die Behandlung mit Trifluoressigsäureanhydrid
(F.Campagne et al., "Tetrahedron Letters" No. 21, 1913 (1977))· Alle diese bekannten Verfahren haben
jedoch Nachteile, vor allem den, daß die benutzten Reagentien kostspielig sind, daß die Reaktionsbedingungen
für die Umwandlung sehr schwer sind und/oder daß die Notwendigkeit besteht, Ausgangsmaterialien zu
verwenden, in denen die Carboxylgruppe und/oder Aminogruppe durch entsprechende Schutzgruppen geschützt
werden muß, um unerwünschte Nebenreaktionen während der Umsetzung auszuschalten.
Erfindungsgemäß wird jetzt ein neuer und wirtschaftlicher Weg aufgezeigt, auf welchem 4-Aminobuttersäure
und deren Derivate in einfacher Weise aus Propionsäurederivaten, die eine primäre Carboxamidogruppe als Substituenten
am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Moleküls enthalten, hergestellt werden können. Bei den im Rahmen
der vorliegenden Erfindung durchgeführten Untersuchungen hat sich gezeigt, daß die Carboxamidogruppe, die in dem
als Ausgangsmaterial benutzten Propionsäurederivat vorhanden
ist, leicht mit hohem Wirkungsgrad selbst bei Umgebungstemperatur in eine Nitrilgruppe umgewandelt werden
kann, wenn man die Umsetzungen mit einem Alkancarbonsäure-
909830/0793
-Jf- 19.O1.79
anhydrid wie Essigsäureanhydrid oder mit einem Alkancarbonsäurehalogenid,
insbesondere einem Säurechlorid wie Acetylehlorid vornimmt und als Reaktionsmedium
ein flüssiges tertiäres Amin wie Pyridin, Picolin»
Piperidin oder ein Trialkylamind mit 1-4 Kohlenstoffatomen, z.B. Trimethylamin, Triethylamin, Tripropylamin
oder Tributylamin verwendet. Es war bisher nicht bekannt, daß sich die Carboxamidogruppe mit
einem Älkancarbonsäureanhydrid oder -halogenid in eine Nitrilgruppe umwandeln läßt; die Umsetzung muß
infolgedessen als eine neue chemische Reaktion angesehen werden.
Bei der Untersuchung dieser neuartigen chemischen Reaktion hat sich weiterhin gezeigt, daß die für die
Umsetzung verwendete Ausgangsverbindung neben der Carboxamidogruppe unbedingt auch eine freie Carboxylgruppe
im Molekül enthalten muß, damit die gewünschte Umwandlung der Carboxamidogruppe in eine Nitrilgruppe
erreicht wird. Außerdem ist der intermolekulare Abstand zwischen der Carboxylgruppe und der Carboxamidogruppe
in der Ausgangsverbindung sehr wichtig, wenn die gewünschte Umwandlung mit Erfolg durchgeführt
werden soll; das bedeutet, daß die Carboxamidogruppe in einem solchen Abstand von der Carboxylgruppe.in
dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Propionsäurederlvat angeordnet sein muß, daß beide
funktioneile Gruppen kombiniert werden können, so daß sie einen Isoimldoring, vorzugsweise einen fünfgliedrigen
oder sechs-gliedrigen Isoimidoring bilden.
Diese neue chemische Reaktion hat viele Vorteile.
So lassen sich billige und leicht zur Verfügung stehende Reagentien verwenden, das als Ausgangsmaterial
eingesetzte Propionsäurederivat kann einen Hydroxylsubstituenten enthalten, ohne daß die Notwendigkeit
909830/0793
19.01.79
besteht, diese Hydroxylgruppe zu schützen, daß die Umsetzung des als Ausgangsmaterial eingesetzten
Propionsäurederivates mit einem Alkancarbonsäureanhydrid oder Alkancarbonsäurehalogenid rasch selbst
bei Umgebungstemperatur abläuft und daß die Carboxamidogruppe des Ausgangsmateriales mit hohem Wirkungsgrad
in eine Nitrilgruppe umgewandelt werden kann, was das erfindungsgemäße Verfahren vom wirtschaftlichen
Standpunkt aus günstig erscheinen läßt.
Gegenstand der Erfindung ist infolgedessen ein Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobuttersäure oder
deren Derivaten der allgemeinen Formel I
R1 R3
I t
H9NH9C - C - C - COOH (I)
C- tL , ,
R2 R4
in welcher R1, R2, R3 und R4 Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen,
geschützte oder ungeschützte Aminogruppen oder niedere Alkylgruppen darstellen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Propionsäurederivat der allgemeinen Formel II
R1 R3
I I
H2NOC - C - C - COOH (II)
t t
R2 R4
R2 R4
in welcher R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III
909830/0793
- sr- 19.01.79
R5CO
R6CO
(III)
in welcher R1- und Rg niedere Alkylgruppen bedeuten,
oder mit einem Alkancarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV
R5COX (IV)
in welcher Rc eine niedere Alkylgruppe und X ein
Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom darstellen, in einem Reaktionsmedium, welches im
wesentlichen aus einem flüssigen tertiären Amin besteht, umsetzt, so daß die Carboxamidogruppe in eine
Nitrilgruppe umgewandelt wird und eine Nitrilverbindung der allgemeinen Formel V
R1 R3
I t
N= C-C-C- COOH (V)
I I
R2 R4
in welcher R.., R2, R* und R. die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, entsteht. Die so erhaltene Verbindung V wird dann reduziert, um die Nitrilgruppe
in eine Aminomethylgruppe umzuwandeln, wodurch die 4-Aminobuttersäure oder ein Derivat derselben
der allgemeinen Formel I entsteht. Gegebenenfalls kann anschließend noch die verbliebene Aminoschutzgruppe
aus dem entstandenen 4-Aminobuttersäurederivat entfernt werden.
9 09830/0793
-j6r- 19.01.79
Erfindungsgemäß wird unter dem Ausdruck "niedere Alkylgruppe" eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen
verstanden.
In ihrer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 4~Amino-2-hydroxybuttersäure
oder 2,4-Diaminobuttersäure der
allgemeinen Formel I'
H2N-CH2-CH2-CH-COOH
(I') R
in welcher R eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, welchesdadurch
gekennzeichnet ist, daß man ein Propionsäurederivat der allgemeinen Formel II'
H0NOC-CH9-CH-COOH
2 2 , (H')
2 2 , (H')
in welcher R1 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte
Aminogruppe bedeutet, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid der Formel III
R6CO--
in welcher R5 und R6 Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen
bedeuten, oder mit einem Alkancarbonsäurechlorid oder -bromid der allgemeinen Formel IV
R5COCl oder R5COBr (IV)
in welcher R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat,
in einem Reaktionsmedium, welches im wesentlichen aus einem flüssigen tertiären Amin, insbesondere Pyridin,
909830/0793
19.01.79
besteht, umsetzt, um die Carboxamidogruppe in eine
Nitrilgruppe umzuwandeln, so daß eine Nitrilverbindung der allgemeinen Formel V
NS. C-CH2-CH-COOH (y, j
R1
in welcher R1 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat, entsteht, worauf die gewonnene
Nitrilverbindung V mit Wasserstoff reduziert wird,
um die Nitrilgruppe in eine Aminomethylgruppe umzuwandeln, so daß ein 4-Aminobuttersäurederivat der
allgemeinen Formel I"
H2N-CH2-CH2-CH-COOH ^n j
R'
in welcher R1 wiederum die angegebene Bedeutung hat,
entsteht und schließlich, falls erwünscht, die restliche Schutzgruppe aus dem entstandenen 4-Aminobuttersäurederivat
I" entfernt wird.
In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird im allgemeinen das als Ausgangsmaterial eingesetzte
Propionsäurederivat II oder II1 mit einem
Alkancarbonsäureanhydrid III oder mit einem Alkancarbonsäurehalogenid
IV in einem Reaktionsmedium umgesetzt, welches im wesentlichen aus einem flüssigen
tertiären Amin besteht; letzteres soll vorzugsweise trocken sein und ein Lösungsmittel für die Ausgangsverbindung
II oder II1 und das Alkancarbonsäureanhydrid III oder das Alkancarbonsäurehalogenid IV sein.
Geeignete Beispiele für flüssige tertiäre Amine dieser Art sind Pyridin, Picolin, Piperidin und Trialkylamine
mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Alkyl-
909830/0793
-Sr- 19.01.79
gruppe wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-propylamin,
Tri-iso-propylamin, Tri-n-butylamin, Tri-isobutylamin.
Vorzugsweise wird für die erfindungsgemäße Umsetzung trockenes Pyridin als Reaktionsmedium verwendet.
In der ersten Verfahrensstufe kann die Umsetzung bei
Umgebungstemperatur durchgeführt werden. Gegebenenfalls ist es jedoch auch möglich, die Umsetzung bei
höherer Temperatur, die bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels reichen kann, durchzuführen.
Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen etwa ein bis drei Stunden.
Geeignete Beispiele für das als Ausgangsmaterial zu verwendende Propionsäurederivat II oder II1 sind:
4-Carboxamido-propionsäure, 2-Amino-4-carboxamidopropionsäure
(bekannt als L-Asparagin) einschließlich der amino-geschützten Derivate sowie 2-Hydroxy-4-carboxamido-propionsäure
(bekannt als L-Malamidinsäure). Wenn das als Ausgangsmaterial eingesetzte
Propionsäurederivat II oder II1 einen Aminosubstituenten
außer der Aminogruppe, die in der Carboxamidogruppe enthalten ist, besitzt, so muß diese Aminogruppe
zuvor durch eine Aminoschutzgruppe geschützt werdea. Andererseits, wenn das als Ausgangsmaterial
eingesetzte Propionsäurederivat II oder II1 einen Hydroxylsubstituenten enthält, so braucht diese
Hydroxylgruppe vor der Umsetzung nicht geschützt zu werden. Alle bekannten Aminoschutzgruppen einschließlich
der Aralkyloxycarbonylgruppen wie Carbobenzoxyl und Alkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butoxycarbonyl können
verwendet werden. Die Aminoschutzgruppe soll vorzugsweise so gewählt werden, daß sie aus der bei der
erfindungsgemäßen Umsetzung gewonnenen Nitrilverbin-
909830/0793
19.01.79
dung während der anschließenden Reduktionsstufe leicht
entfernbar ist. Beispielsweise eignet sich die Carbobenzoxylgruppe besonders gut als Aminoschutzgruppe,
weil sie sich bei der hydrierenden Reduktion in der zweiten Verfahrensstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens,
der das Nitril V oder V unterworfen wird, gleichzeitig abspalten läßt.
Wenn das als Ausgangsmaterial eingesetzte Propionsäurederivat II eine Aminogruppe als einen der Substituenten
R^, Rp» R* oder R^ enthält, die mit einer
Aminoschutzgruppe geschützt werden soll, so kann das
Derivat mit der geschützten Aminogruppe hergestellt werden, indem man die Ausgangsverbindung mit der
etwa äquimolekularen Menge eines bekannten Reagenzes zur Einführung einer Aminoschutzgruppe, welches üblicherweise
in der Synthese von Peptiden verwendet wird, umsetzt. Als Reagenz zur Einführung der Aminoschutzgruppe
können folgende verwendet werden: Chloroformiate der Formel
Cl-CO-OR7,
in welcher Ry eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen
wie Methyl, Äthyl, t-Butyl oder t-Amyl, eine
Gycloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, eine Aralkylgruppe,
insbesondere eine Phenylalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie Benzyl oder p-Nitrobenzyl,
eine Arylgruppe wie Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe wie Furfuryl ist;
p-Nitrophenylcarbonat der Formel
P-NO2-C6H5-O-CO-OR7 ;
909830/07 93
- yz - 19.01.79
N-Hydroxysuccinirnidester der Formel
N-O-CO-OR7
oder
Azidoformiate der Formel
N3-CO-OR7,
in welcher R7 die vorstehend bereits angegebene Bedeutung
hat.
Die genannten Reagentien können mit dem als Ausgangsmaterial eingesetzten Derivat II, welches die freie
Aminogruppe enthält, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Äthanol, Aceton oder Mischungen derselben
unter neutralen oder basischen Bedingungen in der aus der Peptidsynthese bekannten Weise umgesetzt
werden.
Als Säureanhydrid der Formel III eignet sich insbesondere Essigsäureanhydrid; Propionsäureanhydrid und
Buttersäureanhydrid können jedoch auch verwendet werden. SäureChloride und Säurebromide eignen sich insbesondere
als Säurehalogenide der Formel IV für die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens; am
besten ist Acetylchlorid geeignet. Aber Acetylbromid, Propionylchlorid oder -bromid, Butyrylchlorid oder
-bromid können ebenfalls für den genannten Zweck verwendet werden.
909830/0793
- yi - 19.01.79
Das Säureanhydrid III und das Säurehalogenid IV werden vorzugsweise in einer Menge von 1 Mol oder mehr pro
Mol Ausgangsverbindung II verwendet.
Nach Beendigung der Umsetzung wird die entstandene Reaktionslösung
erhitzt, um das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abzudestillieren. Die eingeengte Lösung
wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt, was im allgemeinen zur Ausfällung des Nitrilproduktes der
Formel V führt. Die Reduktion der Nitrilverbindung V in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens
kann in üblicher bekannter Weise durch Hydrierung erreicht werden, wobei die Nitrilgruppe in eine Aminomethylgruppe
umgewandelt wird. Vorzugsweise wird die Nitrilverbindung V katalytisch mit Wasserstoff reduziert,
wobei Platinoxid, metallisches Platin oder metallisches Palladium als Katalysator eingesetzt wird.
Die Entfernung der verbleibenden Aminoschutzgruppe aus
dem gewonnenen 4-Aminobuttersäurederivat kann in üblicher bekannter Weise durchgeführt werden. Beispielsweise
läßt sich die Aminoschutzgruppe durch schwach saure Hydrolyse oder gleichzeitig mit der vorstehend
beschriebenen katalytischen Hydrierung in der zweiten Verfahrensstufe entfernen.
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens können biochemisch wertvolle Verbindungen, nämlich L-2,4-Diaminobuttersäure
und L(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure in einfacher Weise hergestellt werden. Insbesondere die
L(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure ist ein wichtiges Reagenz zur Herstellung verschiedener Derivate von
aminoglycosidischen Antibiotika. Es hat sich nämlich in neuerer Zeit gezeigt, daß die L(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure
insbesondere mit Kanamycin A, B und C
909830/0793
19.01.79
oder Ribostamycin umgesetzt werden kann, wobei man therapeutisch wertvolle, halbsynthetische Antibiotika
erhält, die hochaktiv gegen eine große Zahl verschiedener,
gegen übliche aminoglykosidische Antibiotika resistenter Bakterien sind. (Vgl. US-PS 4 008 362)
Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beispielsweise N-Carbobenzoxy-!,-asparagin, d.h. die Verbindung
der Formel II, in welcher R1, R2 und R, Wasserstoff
atome und R^ die Gruppe -NHCOOCH2-C6H^ bedeuten,
mit Essigsäureanhydrid in Pyridin eine Stunde bei Raumtemperatur behandelt. Das Pyridin wird anschließend
unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und die verbleibende konzentrierte
Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure behandelt,
um das gebildete N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin zur Kristallisation zu bringen. Dieses intermediäre
Nitrilderivat wird anschließend mit Wasserstoff reduziert, und zwar in Gegenwart von Platinoxid
als Katalysator. Es können übliche Hydrierungsmethoden angewandt werden, um die Cyangruppe des intermediären
Produktes in die Aminomethylgruppe umzuwandeln und gleichzeitig die Carbobenzoxygruppe (d.h. die Aminoschutzgruppe)
zu entfernen. Das schließlich vorliegende, auch von der Schutzgruppe befreite Produkt wird
in geeigneter Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren gereinigt. Auf diese Weise läßt sich die
L-2,4-Diaminobuttersäure leicht in einer Ausbeute von 75 96 aus L-Asparagin gewinnen. Die L(-)-4-Amino-2-hydroxy-buttersäure
läßt sich aus L-2,4~Diaminobuttersäure (Agr. Biol.Chem. 4jß, 8, 1649-1650 (1976)) gewinnen.
909830/0793
19.01.79
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auch mit L-Malamidinsäure
als Ausgangsmaterial durchführen, d.h. mit einer Verbindung, die der Formel II entspricht,
wenn R,., Rp und R, Wasserstoff atome und R1^ eine Hydroxylgruppe
bedeuten. In diesem Fall gewinnt man L-(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure in 6i%iger Ausbeute,
ohne daß dabei die Notwendigkeit besteht, das intermediäre Nitrilprodukt zu isolieren. Letzteres
wird mit Wasserstoff reduziert und dann gereinigt.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt einen neuen vorteilhaften Weg dar, weil alle eingesetzten Reagentien
billig sind, die Umsetzungen der einzelnen Verfahrensstufen unter milden Bedingungen durchgeführt werden
können, keine unerwünschten Isomerisationsreaktionen auftreten und keine optische Auftrennung des Endproduktes
erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt infolgedessen eine wertvolle Bereicherung der
Praxis dar.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
(1) Synthese von N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin (Verb.1)
2j 66 g (10 mMol) N-Carbobenzoxy-L-asparagin (Journal
of Organic Chemistry J26, 3356-3360 (1961)) wurden mit
30 ml trockenem Pyridin und 1,2 ml (12 mMol) Essigsäur eanhydr id vermischt. Die entstandene Mischung
wurde bei einer- Temperatur von "20 - 250C eine Stunde gerührt. Danach wurde di© Reaktionslösung zu einem
Sirup eing@@agtp indem man das Pjridia tm.t®p wer-aia=
d®rt©ia Bxnaelc aMestilli@Ft©o Der Sirup traifd© in 50 ml
19.01.79
1n Chlorwasserstoffsäure gelöst, worauf die Lösung
abgekühlt wurde. Das Produkt schied sich in Form farbloser Nadeln ab, die abfiltriert, mit kaltem Wasser
gewaschen und getrocknet wurden. Man erhielt so 2,05 g der im Titel genannten Verbindung 1. Ausbeute 83 %.
Dieses Produkt wies folgende Eigenschaften auf:
(<x){p -18,7° (c= 1,27; Methanol)
F.: 129-131,5°C
(2) Herstellung von L(+)-2,4-Diaminobuttersäure
1,24 g (5mMol) des wie vorstehend beschrieben gewonnenen N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanins wurden in einer
Mischung aus 80 ml Äthanol und 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoff
säure versetzt. Die danach vorliegende Lösung wurde mit 100 mg Platinoxid vermischt. Die Mischung wurde
dann mit Wasserstoff von 3 atm bei Raumtemperatur im Verlauf von 5 Stunden reduziert. Auf diese Weise wurde
die Aminoschutzgruppe (die Carbobenzoxygruppe) gleichzeitig
mit der katalytischen Reduktion der Cyanogruppe zu der Aminomethylgruppe entfernt. Das Reaktionsgemisch
wurde dann filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer wurden mit dem
Filtrat vereinigt und die Gesamtflüssigkeitsmenge wurde
durch Zugabe einer wässrigen Lösung von 1n Natriumhydroxid
neutralisiert. Die neutralisierte Lösung wurde anschließend über eine Kolonne gegeben, die eine einem
Volumen von 40 ml entsprechenden Menge eines Kationenaustauscherharzes enthielt, an welchem das gewünschte
Produkt adsorbiert wurde. Die Kolonne wurde dann mit 120 ml Wasser gewaschen und mit 0,3n wässrigem Ammoniak
eluiert. Das Eluat wurde in 10 ml-Fraktionen aufgefangene
Die Fraktionen 1-13 wurden vereinigt und zur Trockne
7 © 3
- 3» - 19.01.79
eingeengt. Auf diese Weise erhielt man Ι*(+)-·2,4-ϋίβπι1-nobuttersäure.
Ausbeute 95 %»
Diese Substanz wurde in 10 ml 1n Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Die Mischung wurde mit Äthanol versetzt,
wobei das gewünschte Produkt in Form von farblosen Kristallen ausfiel. Das kristalline Produkt wies folgende
Eigenschaften auf:
F..j 193° - 194°C
(cc)|5 +13,4° (c-1,25; Wasser).
(1) Synthese von N-Carbobenzoxy-ß-cyano-L-alanin
(Verb. 2)
596 mg (2,AmMoI) N-Carbobenzoyl-L-asparagin wurden mit
6 ml trockenem Pyridin vermischt. Die entstandene Mischung wurde tropfenweise mit 0,17 ml (1,1 mMol)
Acetylchlorid versetzt. Die entstandene Mischung wurde bei einer Temperatur von 20 - 25°C 45 Minuten gerührt,
damit die Reaktion stattfinden konnte. Die Reaktionslösung wurde anschließend durch Abdestillieren des Pyri-
dins unter vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt. Dieser Sirup wurde mit 10ml 1n Chlorwasserstoffsäure
vermischt, damit das gewünschte Produkt auskristallisieren konnte. Der entstandene kristalline Niederschlag
wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 401 mg der Verbindung
2 in Form von farblosen Nadeln. Ausbeute 73 %.
Dieses Produkt wies folgende Eigenschaften auf:
(oc)jp -16,3° (c=1,3; Methanol)
F.: 130° - 1320C
909830/0793
XO
(2) Die gewonnene Verbindung 2 wurde mit Wasserstoff
reduziert, und zwar in derselben Weise, wie das in Beispiel 1 (2) beschrieben ist, jedoch mit der Abweichung, daß der Platinoxid-Katalysator durch 0,1 g
Palladium ersetzt wurde. Die Reaktionslösung wurde anschließend in der in Beispiel 1 (2) beschriebenen
Weise aufgearbeitet. Man erhielt so 255 mg L-(+}-2»4-Diamlnohuttersaure
als farblose Nadeln- Ausbeute 90 %.
Herstellung von L(-}-4-Amino-2-hydroxybuttersäure (Verb. 3)
532 mg (4 mMol) L-Malamidinsäure (NH2CO-CH2-CH(OH)-COOHi
wurden mit 15 ml trockenem Pyridin und 1,5 ml Essigsäu
reanhydrid vermischt. Die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung durch Abdestillieren des Pyridine unter
vermindertem Druck zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup wurde in einer Mischung aus 20 ml Äthanol und 5 ml
Wasser gelöst, die direkt zu dem Sirup gegeben wurde.
Die entstandene Lösung (welche die gebildete 3-Cyano-2-hydroxypropionsäure enthielt) wurde mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 50 mg Platinoxid
versetzt, anschließend mit Wasserstoff von 3 atm bei Raumtemperatur über Nacht reduziert. Danach wurde das
Reaktionegemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und mit Wasser gewaschen. Die Waschwässer wurden mit dem Filtrat vereinigt und die vereinigte Lösung
wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der verbleibende feste Rückstand wurde, in 10 ml Wasser
aufgenommen. Die Lösung wurde über eine Kolonne gegeben, die eine einem Volumen von 20 ml entsprechende Menge
eines Kationenaustauscherharzes in der H+-Form enthielt,
an welchem das gewünschte Produkt adsorbiert wurde.
909830/0793
- ff - 19.01.79 IA
Die Kolonne wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und mit
0,5n wässrigem Ammoniak eluiert. Das Eluat wurde in 5 ml-Fraktionen aufgefangen und die Fraktionen Nr. 15
bis 20 wurden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Man erhielt auf diese Weise 291 mg L-(-)-4-Amino-2-hydroxybuttersäure
(Verbindung 3). Ausbeute 61 %. Dieses Produkt wurde zur Reinigung aus Wasser/Methanol umkristallisiert.
Das kristalline Produkt wies folgende Eigenschaften auf:
F.: 197° - 198,5° C
(oc){55 -28,2° (c=1,2; Wasser).
909830/0793
- 22 - 19.01.79 Zusammenfas sting
A-Aminobuttersäure oder deren Derivate können leicht mit
Hilfe eines neuen Verfahrens hergestellt werden, welches in der Umsetzung eines Propionsäurederivates, welches
einen Carboxamido-Substituenten (-CONHp) am 3-Kohlenstoffatom
sowie gegebenenfalls einen oder mehrere Hydroxylsubstituenten, geschützte oder ungeschützte Amino
substituenten und niedere Alkylsubstituenten am 2-
und/oder 3-KohlenstoXfatom des Moleküls enthält, mit
einem Alkancarbonsäureanhydrid oder Alkancarbonsäurehalogenid in einem flüssigen tertiären Amin wie Pyridin
besteht. Bei der beschriebenen Reaktion wird die Carboxamidogruppe in eine Nitrilgruppe umgewandelt,
die anschließend mit Wasserstoff zu einer Aminomethylgruppe reduziert wird. Die verbliebenen Aminoschutzgruppen
können gegebenenfalls aus dem entstandenen 4-Aminobuttersäurederivat
auch noch entffternt werden.
909830/0793
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung von 4-Aminobuttersäure
oder deren Derivaten der allgemeinen Formel I R1 R3
H0NH0C - C - C - COOH (I)
R2 R4
in welcher R1, Rp, R, und R. Wasserstoffatome,
Hydroxylgruppen, geschützte oder ungeschützte Aminogruppen oder niedere Alkylgruppen darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Propionsäurederivat der allgemeinen Formel II
R1 R,
H0NOC -C-C-- COOH (II)
^ ι r
R2 R4
in welcher R1, R2, R, und R4 die vorstehend angege
bene Bedeutung haben, mit einem Alkancarbonsäureanhydrid der allgemeinen Formel III
R5CO,
R6C
(III)
in welcher R-und Rg niedere Alkylgruppen bedeuten,
oder mit einem Alkancarbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV
R5COX (IV)
0 9 8 3 Q / 0 7 9 3
- ><- 19.01.79
in welcher Rc- eine niedere Alkylgruppe und X ein
Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom darstellen, in einem Reaktionsmedium, welches im
wesentlichen aus einem flüssigen tertiären Amin besteht, umsetzt, so daß die Carboxamidogruppe in
eine Nilrilgruppe umgewandelt wird, und eine NitrLI-verbindung
der allgemeinen Formel V
R1 ?3
N=C - C - C - COOH (V)
N=C - C - C - COOH (V)
R2 R4
in welcher Rv., R2, R^, und R4 die vorstehend angegebene
Bedeutung haben, entsteht, daß man die so erhaltene Verbindung V reduziert, um die Nitrilgruppe in eine Aminomethylgruppe umzuwandeln,
so daß 4-Aminobuttersäure oder ein Derivat derselben der allgemeinen Formel I entsteht,
und
daß man gegebenenfalls anschließend noch die verbliebene Aminoschutzgruppe aus dem gewonnenen 4-Aminobuttersäurederivat
entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Amino-2-hydroxybuttersäure oder 2,4-Diaminobuttersäure
der allgemeinen Formel If
H2N-CH2-CH2-CH-COOH (I·)
R
in welcher R eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe bedeutet, dadurch
gekennzeichnet. daß man ein Propionsäurederivat der allgemeinen Formel II'
909830/0793
BAD ORIGINAL
-AXJ- 19.01.79
HoN0C-CH^-CH-C00H
2 * , (ΙΙ,)
2 * , (ΙΙ,)
R'
in welcher R1 eine Hydroxylgruppe oder eine geschützte
Aminogruppe bedeutet, mit einem Alkancar bonsäureanhydrid der Formel III
R5CO
3,0 (III)
R6C0
in welcher R5 und Rg Alkylgruppen mit 1-6 Kohlen-
stoffatomen bedeuten, oder mit einem Alkancarbon-
säurechlorid oder -bromid der allgemeinen Formel
IV
IV
R5COCl oder R5COBr (IV)
in welcher R5 die vorstehend angegebene Bedeutung
hat, in einem Reaktionsmedium, welches im wesentlichen aus einem flüssigen tertiären Amin, insbesondere Pyridin, besteht, umsetzt, um die Carboxamidogruppe in eine Nitrilgruppe umzuwandeln, so
daß eine Nitrilverbindung der allgemeinen Formel
V
NSC - CH2 -CH- COOH (V)
in welcher R' die vorstehend angegebene Bedeutung
hat, entsteht,
daß man die gewonnene Nitrilverbindung V mit
Wasserstoff reduziert, um die Nitrilgruppe in eine Aminomethylgruppe umzuwandeln, so daß ein 4-AminobutterSäurederivat der allgemeinen Formel I"
909830/0793
19.01.79
H2-N-CH2-CH2-CH-COOH
in welcher R1 wiederum die angegebene Bedeutung
hat, entstehtr und
daß man schließlich gegebenenfalls die verbliebene Schutzgruppe aus dem entstandenen 4-Aminobuttersäurederivat
I" entfernt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das als Ausgangsmaterial eingesetzte
Propionsäurederivat II oder II1 aus N-Carbobenzoxy-L-asparagin oder L-Malamidinsäure besteht.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkancarbonsäureanhydrid
III Essigsäureanhydrid verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkancarbonsäurehalogenid
IV Essigsäurechlorid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des als Ausgangsmaterial eingesetzten Propionsäurederivates II mit dem
Alkancarbonsäureanhydrid III oder dem Alkancarbon
säurehalogenid IV in Pyridin als Reaktionsmedium
durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2., dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Nitrilverbindung V
durch Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines
bekannten Hydrierungskatalysators durchgeführt wird.
909830/0793
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP614278A JPS54100316A (en) | 1978-01-25 | 1978-01-25 | Preparation of derivative of aminobutyric acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2902292A1 true DE2902292A1 (de) | 1979-07-26 |
| DE2902292C2 DE2902292C2 (de) | 1982-08-05 |
Family
ID=11630256
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2902292A Expired DE2902292C2 (de) | 1978-01-25 | 1979-01-22 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diaminobuttersäure oder 4-Amino-2-hydroxybuttersäure |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4290972A (de) |
| JP (1) | JPS54100316A (de) |
| BE (1) | BE873659A (de) |
| CA (1) | CA1119614A (de) |
| CH (1) | CH644095A5 (de) |
| DE (1) | DE2902292C2 (de) |
| DK (1) | DK149607C (de) |
| ES (1) | ES477120A1 (de) |
| FR (1) | FR2415623A1 (de) |
| GR (1) | GR64399B (de) |
| HU (1) | HU180506B (de) |
| IE (1) | IE47709B1 (de) |
| IT (1) | IT1120732B (de) |
| NL (1) | NL7900336A (de) |
| PT (1) | PT69122A (de) |
| SE (1) | SE451326B (de) |
| SU (1) | SU902662A3 (de) |
| YU (1) | YU41142B (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4892961A (en) * | 1985-07-31 | 1990-01-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Amino acid derivatives, and their production |
| US5132451A (en) * | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
| US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2417749A (en) * | 1943-12-23 | 1947-03-18 | Eastman Kodak Co | Preparation of olefinic nitriles by dehydration with acetic anhydride |
| US2839547A (en) * | 1955-07-30 | 1958-06-17 | Inventa Ag | Process for the production of aminocarboxylic acids |
| US3031490A (en) * | 1958-02-28 | 1962-04-24 | Fmc Corp | Process for the preparation of alpha-amino acids |
| US3062869A (en) * | 1958-11-07 | 1962-11-06 | Fmc Corp | Reduction of nitriles |
| DE1085165B (de) * | 1959-03-18 | 1960-07-14 | Basf Ag | Verfahren zum Hydrieren von Nitro-, Nitroso-, Isonitroso-, Cyan- und/oder aromatischgebundene Aminogruppen enthaltenden Kohlenstoffverbindungen |
| US3217027A (en) * | 1961-11-02 | 1965-11-09 | Dow Chemical Co | Purification of cyanoaliphatic acids |
| US3354203A (en) * | 1963-11-04 | 1967-11-21 | Dow Chemical Co | Preparation of omega-amino acids |
| US3928445A (en) * | 1973-12-26 | 1975-12-23 | Allied Chem | Synthesis of 2-halo-5-cyano alkyl valerate |
-
1978
- 1978-01-25 JP JP614278A patent/JPS54100316A/ja active Granted
-
1979
- 1979-01-04 IE IE19/79A patent/IE47709B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-01-15 GR GR58092A patent/GR64399B/el unknown
- 1979-01-16 NL NL7900336A patent/NL7900336A/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-01-19 SE SE7900518A patent/SE451326B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-01-22 DE DE2902292A patent/DE2902292C2/de not_active Expired
- 1979-01-22 IT IT09322/79A patent/IT1120732B/it active
- 1979-01-23 BE BE193043A patent/BE873659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 CH CH71479A patent/CH644095A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-24 ES ES477120A patent/ES477120A1/es not_active Expired
- 1979-01-24 SU SU792714801A patent/SU902662A3/ru active
- 1979-01-24 FR FR7902579A patent/FR2415623A1/fr active Granted
- 1979-01-24 PT PT7969122A patent/PT69122A/pt unknown
- 1979-01-24 CA CA000320226A patent/CA1119614A/en not_active Expired
- 1979-01-24 DK DK30679A patent/DK149607C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 HU HU79ME2243A patent/HU180506B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-01-25 YU YU168/79A patent/YU41142B/xx unknown
- 1979-11-09 US US06/092,940 patent/US4290972A/en not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| GB-Tetrahedron Letters, Bd. 1977, S. 1813-1816 * |
| JA-Bulletin Chemical Society Japan, Bd. 50, 1977, S. 2956-2960 * |
| US-Chem. Abstracts, Bd. 81, 1974, Referat 25012 * |
| US-Chem. Abstracts, Bd. 84, 1976, Ref. 179834 * |
| US-J. Organic Chemistry, Bd. 28, 1963, S. 2012-2015 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU41142B (en) | 1986-12-31 |
| FR2415623B1 (de) | 1982-09-17 |
| DK149607B (da) | 1986-08-11 |
| BE873659A (fr) | 1979-05-16 |
| YU16879A (en) | 1982-10-31 |
| PT69122A (en) | 1979-02-01 |
| CH644095A5 (de) | 1984-07-13 |
| IE47709B1 (en) | 1984-05-30 |
| CA1119614A (en) | 1982-03-09 |
| IE790019L (en) | 1979-07-25 |
| GR64399B (en) | 1980-03-21 |
| JPS6146469B2 (de) | 1986-10-14 |
| SE451326B (sv) | 1987-09-28 |
| HU180506B (en) | 1983-03-28 |
| DE2902292C2 (de) | 1982-08-05 |
| IT1120732B (it) | 1986-03-26 |
| NL7900336A (nl) | 1979-07-27 |
| IT7909322A0 (it) | 1979-01-22 |
| JPS54100316A (en) | 1979-08-08 |
| DK149607C (da) | 1987-03-16 |
| SU902662A3 (ru) | 1982-01-30 |
| DK30679A (da) | 1979-07-26 |
| ES477120A1 (es) | 1979-10-16 |
| SE7900518L (sv) | 1979-07-26 |
| FR2415623A1 (fr) | 1979-08-24 |
| US4290972A (en) | 1981-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH633264A5 (de) | N-alkylpiperidin-derivate. | |
| DE2432644A1 (de) | Derivate von desoxystreptamin enthaltenden aminoglykosid-antibiotikumderivaten und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2515629C3 (de) | 2"-N-substituierte Paromomycine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2708008C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, zur 1-N-Substitution eingesetzte cyclische Urethane und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2502296A1 (de) | Diaminocyclitol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2056569A1 (de) | Pyrimidindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung Ausscheidung aus 2003859 | |
| DE2533985C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3'-Desoxyneamin, kanamycin B, ribostamycin, -6'-N-methylkanamycin B und paromamin | |
| DE1670600A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit | |
| DE2229223C3 (de) | 2-Nitro-S-imidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1962757C3 (de) | Evomonosid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE19900172A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von L-p-Boronophenylalanin und Zwischenprodukt zur Herstellung desselben | |
| DE2902292A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-aminobuttersaeure und deren derivaten | |
| DE2322576A1 (de) | Antibiotische derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2553626A1 (de) | Antibakterielle mittel | |
| DE2757057A1 (de) | Daunomycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE3106463C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Kanamycin A | |
| DE1815396A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Penicilloinsaeurederivaten | |
| AT226888B (de) | Verfahren zur Herstellung von Nordihydrotoxiferin und dessen Quaternisierungsprodukten | |
| DE2527901A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen benzodiazepinderivaten | |
| DE2208631C3 (de) | N-Isobornyloxycarbonylcephalosporin C, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Cephalosporin C | |
| DE1470196C (de) | 1 Hydroxymethyl colchicindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE3040968C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3`-Desoxykanamycin A und hierbei eingesetztes Zwischenprodukt | |
| CH535236A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer reaktionsträger Lysergsäurederivate | |
| DE2121435A1 (de) | Kasugamycinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OAP | Request for examination filed | ||
| OD | Request for examination | ||
| D2 | Grant after examination | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |