DE2553626A1

DE2553626A1 - Antibakterielle mittel

Info

Publication number: DE2553626A1
Application number: DE19752553626
Authority: DE
Inventors: Takayuki Naito; Susumu Nakagawa; Soichiro Toda
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1974-11-29
Filing date: 1975-11-28
Publication date: 1976-08-12
Also published as: CH619717A5; AU8658475A; LU73880A1; JPS5182241A; CA1050536A; DK539575A; GB1531016A; NL7513793A; US3960833A; FR2292483A1; IE42285B1; SE7513450L; YU295575A; SE426948B; FR2292483B1; IE42285L

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

D-BOOO MÜNCHEN 4O. BAUtRSTRASHE 22 ■ FERNRUF (OBOi 3T OO S3 ■ TELEX BSIB2O· ISAR POSTANSCHRIFT D SOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 7·Ο

München, 28. Nov. 1975 M/16

BRISTOL-MYERS COMPANY

345 Park Avenue

New York, N . Y.10022/USA

Antibakterielle Mittel

Die Erfindung betrifft ein halbsynthetisches Derivat von Butyrosin A, wobei diese Verbindung als 3'-Desoxybutyrosiη Α bezeichnet wird und der Formel:

- 1 609823/0945

M/16 292

NH₂

entspricht,

oder ein nicht-toxisches, pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon.

Bei der vorliegenden Erfindung bedeutet der Begriff "nichttoxisches , pharmazeutisch vertrag!i ches Säureaddi tionssalz" ein Mono-, Di-, Tri- oder Tetrasalz, das durch Reaktion von 1 Mol Verbindung 11 mit 1 bis 4 Mol einer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säure gebildet ist. Zu diesen Säuren gehören Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Ascorbinsäure, Äpfelsäure und Zitronensäure, sowie alle anderen Säuren, die üblicherweise zur Herstellung Amin-enthaltender Pharmazeutika verwendet werden.

Bei der Erfindung bedeutet der Begriff (niedrig)Alkyl ,

(niedrig)Alkoxy oder (niedrig)Alkanol einen Rest, der 1 bis

Kohlenstoffatome enthält.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst, indem erfindungsgemäß das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel

6O9823~/0945

M/16 292

.CH₂NH₂

HO

·' fs

11

CH₂ ΝΗ_Λ

aus Butyrosin A geschaffen wird, wobei dieses Verfahren durch die Stufe gekennzeichnet ist, daß man die Verbindung der Formel

CH₂NH

-Z

OT,

NH-Z

609823/09

M/16 Z%Z

worin Z einen Rest der Formel

bedeutet, "wuTri η B und' R gleich oder verschieden sind und für ( niedrfcjj'ÄI kyl oder ( ni eäri g) Al koxy mit 1 bis 3 Kohlenstoff a to (η grit -γ Cl , Br, F, Hydroxy.^ Nitroi.;eFo oder SO₃H stehen und X di e^B-edeutungen Acyl t hf 0, Br i oder J besitzt, in Gegenwart von |!äHey-Nickel mit Wa^sersitoff behandelt, wobei die Verbindung der Formel ■

CH₂NH-Z.

NH-Z

gebildet wird, in der Z die vorstehende Bedeutung besitzt, und anschließend nach an sich bekannten Methoden die Blockierungsgruppen entfernt, wobei das gewünschte Produkt gebildet wird. ■ ;

Eine weitere bevorzugte AusfUhrungsform ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel:

6098 2 3/0 945

M/16 292

χ S

CsO

aus Butyrosin A

wobei das Verfahren durch die Stufengekennzeichnet ist, daß man

A) die Verbindung der Formel:

CH,

NH-Z

- 5 -609823/0945

M/16 292

worin Z einen Rest der Formel

\ ?
darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CFg oder SO₃H darstellen und X für Acylthio, Br oder J steht, in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff behandelt, wobei die Verbindung der Formel

CH₀NH-Z

Λ* o.

NH-Z

CH.

entsteht, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt;

B) die Verbindung 9a mit Ammoniak, gelöst in einem (niedrig)-Alkanol behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels, wobei die Verbindung 9b der Formel

60 9 823/0945

M/16 292

-1-

es

CH₂NH-Z

nh-z

gebildet wird, worin, Z. die vorstehenden Bedeutungen besitzt; , ..·■....'" _y ■■■

C) die Verb.induntp'Sb mit wässriger Essigsäure behandelt, gefolgt von Entfernen des ixösungsmi ttels, wobei die Verbindung 10 der Formel > CH₂NH-Z

609 8 23/0945

M/16 292

gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; und

D) die Verbindung 10 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metal 1katalysators in einem Lösungsmittel hydriert, wobei die Verbindung 11 gebildet wird.

Eine bevorzugteste Ausführungsform ist das Verfahren zur Herstellung der Verbindung 11, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man in aufeinanderfolgenden Stufen

A) die Verbindung der Formel

,NH-Z

OB,·

CH₃

NH-Z

worin Z einen Rest der Formel

O Il -C-O

60 9 823/0945

M/16 292

~ T*

1 2
darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (niedrig)Alky1 oder (niedrig)Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CF-, oder SO-,Η bedeuten, und X für Br oder J steht, mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem Lösungsmittelsystem, das ausgewählt ist unter Dioxan, Tetrahydrofuran, ( niedri g)Al*kanol en oder Mischungen davon mit Wasser, behandelt, wobei die Verbindung der Formel

CH₂NH-Z

CH--

0-C-CH,

SL".

entsteht, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt;

B) die Verbindung 9a mit mindestens 5 % Ammoniak, gelöst in einem (niedrig)Alkanol während mindestens 30 Minuten bei Raumtemperatur behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, wobei Verbindung 9b der Formel

6 Ü '18 2 3/0 ^[J h 5

M/16 292

CHgNH-Z

NH-Z

-NH-Z

gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt;

C) die Verbindung 9b mit mindestens 30 %-iger wässriger Essigsäure mittels Hitze mindestens 1 Stunde behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, wobei die Verbindung 10 der Formel

CH₂NH-Z

NH

- 10 -

09823/094

M/16 292

gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; und

D) die Verbindung 10 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metal 1katalysators, der ausgewählt ist unter Platin, Palladium, Pal 1adium-auf-Aktivkohle, Nickel und Ruthenium, in einem Lösungsmittelsystem, das ausgewählt ist unter ι Wasser, Tetrahydrofuran, Dioxan, einem (niedrig)Alkanol , ^; oder Mischungen davon, gegebenenfalls in Anwesenheit einer \ kleinen Menge eines Amins, das ausgewählt ist unter Triäthylamin, Pyridin, Dicyclohexylamin, Diisopropylamin, Dimethylanilin und N-Methylpiperidiη, hydriert, wobei die Verbindung 11 gebildet wird.

Die Erfindung betrifft auch die neuen Zwischenprodukte, die zur Herstellung von 3¹-Desoxybutyrosin A verwendet werden, so beispielsweise die Verbindungen der Formel:

KH-Z

CH₃

- 11 -

609823/094S

M/16 292

worin Z einen Rest der Formel

12 darstellt, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Nitro, CF₃, SO₃H, (niedrig)Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder (niedrig)Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen und X Jod oder Brom bedeutet.

Eine bevorzugteste Ausführungsform ist die Verbindung 9, worin Z für >

steht und X die Bedeutung Jod besitzt.

Die Verbindung 11, das 3'-Desoxybutyrosin A (BB-K186) besitzt eine gute antibakterielle Aktivität, die in vielerlei Hinsicht dem Butyrosin A selbst überlegen ist und in mancher Hinsicht dem 4'-Desoxybutyrosiη A, das nach dem Stand der Technik auch als BU-1975CJ bekannt ist, überlegen ist. Nachstehend ist eine Tabelle erläutert, die die "minimalen Hemmkonzentrationen (MiC) von Butyrosin A, 4'-Desoxybutyrosiη Α und Verbindung 11 (BB—K186) gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Bakterien, die durch die Steers Agar-Verdünnungsmethode auf Müller-Hinton-Medium erhalten wurden, zeigt.

- 12 -609823/0345

M/	16 292	coil NIHJ	A21006	.aeruginosa A9930	TABELLE I	MIC (mcg/ml)	BU-1709A, "Butyro sin A"
		P01495	.vulgaris A9436	A20635		BU-1975C, "4¹-Desoxy- butyrosin A"	1,6
		ML163O	.morganii A20031	#130	BB-K 186 "3'-Desoxy- butyrosin A"	1,6	1,6
Organismen	NR79/W677	.mirabilis A9554	A20601	1·,6	1,6	3,1
E.	JR35/C6OO	Prov.stuartii A20894	A20896	1,6	3,1	>100
Il	A20107	Ps	GN-315	3,1	>100	0,8
Il	JR66/W677	Il	Pseudomonas sp.A20621	>100	0,8	50
t"	R5	Il		0,8	3,1	100
Il	A20895	Il	3,1	6,3	3,1
I Il	A20732	M	3,1	3,1	3,1
Il	pneumoniae DIl	Il	3,1	3,1	1,6
Il	22-3038	" 3,1	1,6	0,8 :
Il	Ent.cloacae. A20364	1,6	0,8	>100
.11	Il	0,8	6,3	1,6
K.	Pr	3,1	3,1	>100
Il	Pr	1,6	6,3	0,4
Pr	3,1	0,8	1,6
0,4	3,1	1,6
3,1	1,6	>100
1,6	>100	6,3
25	1,6	>100
0,8	>100	25
25	25	50
12,5	25	>100
12,5	50	MOO
50	>100	100
>100	>100
100

- 13 -

6098 23/0945

255362G

M/16 292

TABELLE I (Fortsetzung)

	Organismen	• .aureus Smith	BB-K 186 "3'-Desoxy- butyresin A"	MIC (mcg/ml)	BU-1709A, "Butyro sin A"
	er.marcescens A20019	D193	6,3	BU-1975C, "4'-Desoxy- butyrosin A"	6,3
.S	A21247	D133	3,1	6,3	6,3
' ..	D137	0,8	6,3	0,8
S	A20239	1,6	1,6	3,1
Il		3,1	3,1	6,3
Il	12,5	6,3	25
H	3,1	25	25
Il	6,3

- 14 -

609823/0945

255362b

Μ/16 292

Die obigen Daten zeigen, daß die Verbindung 11 (BB-K186) dein Butyrosin A und dem 4¹ -Desoxybutyrosin A hinsichtlich ι ihrer Aktivität gegen eine Vielzahl von krankheitserregenden Organismen überlegen ist. Sie ist insbesondere hinsichtlich ihrer Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa verbessert. In den meisten Fällen ist sie 2- bis 4-mal so aktiv wie Butyrosin A und in manchen Fällen 8- bis 30-mal so ■ aktiv. !

Verbindung 11 ist wertvoll als antibakterielles Mittel, als Beifuttermittel bei Tierfutter, als therapeutisches Mittel für Geflügel und Tiere, einschließlich des Menschen, und sie ist besonders wertvoll bei der Behandlung von infektiösen Erkrankungen, die durch gram-positive und gramnegative Bakterien verursacht sind.

Bei oraler Verabreichung ist Verbindung 11 brauchbar als Zusatzbehandlung zur präoperativen Sterilisation des Darms. Sowohl die aerobe als auch die anaerobe Flora, die gegenüber diesem Pharmakon empfindlich sind, werden im Dickdarm vermindert. In Verbindung mit geeigneter mechanischer Reinigung ist sie bei der Vorbereitung von Dickdarmoperationen brauchbar.

Das erfindungsgemäß geschaffene neue Medikament kann in Form pharmazeutischer Mittel formuliert werden, die zusätzlich zum aktiven Bestandteil einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Verbindung kann oral und parenteral verabreicht werden. Die pharmazeutische Präparation kann in fester Form, wie Kapseln, Tabletten oder Dragees, oder in flüssiger Form, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen kann die

- 15 -. /094

M/16 292 '"" *

erfindungsgemäße Verbindung parenteral in einer wirksamen Menge von ungefähr 250 mg bis ungefähr 3000 mg pro Tag in aufgeteilten Dosen drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Im allgemeinen ist die Verbindung wirksam, wenn sie in einer Dosis von ungefähr 5,0 bis 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 12 Stunden verabreicht wird. Somit wird sie beim Menschen in Dosiseinheiten veVabreicht, die beispielsweise 125, 250 oder 500 mg aktiven Bestandteil mit geeigneten, physiologisch verträglichen Trägern oder Bindemitteln enthalten.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen Beispiel 1

Tetra-N-benzyIoxycarbonyl butyrosin A (2) .

Zu einer gerührten Mischung von 19,5 g (35 mMol) Butyrosin A Cl) und 8,20 g (77,3 mMol) Na₂CO₃ in 440 ml 20 %-igem wässr.i-j gern Aceton gibt man tropfenweise 26,2 g (153 mMol) Benzylchlorformiat unter Kühlen. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, wobei man einen öligen Niederschlag erhält, der vom überstehenden durch Dekantieren getrennt, mit Wasser gründlich gewaschen und mit Äther verrieben wird, wobei man 34,23 g (89 %) Verbindung 2 erhält.

* T.B.Culbertson, D.R.Watoson und T.H.Haskel1, J.Antibiot. 2J5, 790 (1973).

Be i s ρ i el 2

Tetra-N'benzyloxycarbonyl-3',4',3",5"-di-0-isopropylidenbutyrosin A (4)

Eine Lösung von 14,3 g (13,1 mMol) Verbindung 2, 30 ml

- 16 -60982 3/0 945

M/16 292 ft '

2,2-Dimethoxypropan und 60 mg p-Toluolsulfonsäure in 250 ml DMF (Dimethylformamid) wird bei Raumtemperatur 2 Tage stehengelassen und anschließend im Vakuum eingedampft, um das gebildeteMeOH zu entfernen. Dann behandelt man das Konzentrat mit weiteren 10 ml 2,2-Dimethoxypropan, hält zwei Stunden bei 6O⁰C, behandelt mit ungefähr 1 ml At₃N und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Man chromatographiert den öligen Rückstand auf einer Si 1ikagelsäule (180 g) und eluiert mit CHCK-MeOH, wobei man 5,5 g (36 %) des Diäcetonids 4 und 8,45 g (57 %) des Monoacetonids 3 erhält. Wiederholte Isopropylidenierung von Verbindung 3 ergibt eine zusätzliche Menge an Verbindung 4. Die Gesamtausbeute an Verbindung beträgt 11,0 g (72 %). Das Monoacetonid (3) besitzt einen Schmelzpunkt von 123 bis 125⁰C;

Analyse C₅₅H₆₉N₅O₂₀·1/2 H₂O

ber.: C 58,93; H 6,18; N 6,14 % gef.: C 58,98; H 5,99; N 6,09 %

Diacetonid (4), Schmelzpunkt 121 bis 123⁰C: Analyse C₅₉H₇₃N₅O₂₀

ber.: C 60,54; H 6,28; N 5,97 % gef.: C 60,44; H 6,26; N 5,79 %.

Struktur von 3 (Monoacetonid)

- 17 -

609823/0945

M/16 292

HO HO

CHgNHCbZ

NHCbZ

NH Cbz

OH

=0 HO-CH CH₂

₂ CH₂

-NHCbZ

Beispiel 3

2" ,e.oc-Tri-O-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonyl-S' ,4' ,3" ,5"-d1-O-isoppopyTidenbutyrosin A (5)

Zu einer Lösung von 226 mg (0,193 mMol) Verbindung 4 in 10 ml trockenem Pyridin gibt man 1,5 ml Ac₂O- Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und gießt auf Eis-Wasser. Die Mischung wird mit CHCl₃ extrahiert. Die CHCl₃-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 248 mg (99 %) Verbindung 5 erhält. Durch Chromatographie auf Silikagel erhält man eine analytische Probe mit Schmelzpunkt 108 bis HO⁰C.

Analyse C₆₅H₇₉N₅O₂₃

berechnet: gefunden:

C 60,13; C 60,09;

H 6,13;
H 6,09;

N 5,39 % N 5,44 %

- 18 -

6 0 9 8 2 3/0945

M/16 292

B e i spiel

2" ,6 ,oi-Tr-i-O-acetyl-tetra-N-benzyloxycarbonylbutyrosin A (6)

Eine Lösung von 2,0 g (1,54 mMol) Verbindung 5 in 15 ml 80 %-iger wässriger Essigsäure und 15 ml Aceton wird 3 Stunden auf 8O⁰C erhitzt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand auf einer Silikagelsäule (62 g) mit CHCl₃-MeOH als Eluiermittel , wobei man 1,55 g (81 %) Verbindung 6 mit Schmelzpunkt 105 bis 106⁰C erhält.

Analyse ^C5g^H7i^N5°23

berechnet: C 58,17; H 5,87; N 5,73 % gefunden: C 58,49; H 6,18; N 5,80 %

Beispiel

2" ,e.rt-Tri-O-acetyVtetra-H-benzyioxycarbonyl-S" ,5"-0-isopropylidenbutyrosin A (7)

Zu einer Lösung von 1,82 g (1,49 mMol) Verbindung 6 in 24 ml trockenem DMF gibt man 24 ml 2,2-Dimethoxypropan und 8 mg p-Toluolsulfonsäure. Man laßt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und behandelt dann mit 0,1 ml At₃N und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird auf einer Si 1ikagelsäule (30 g) mit CHCi₃-MeOH gereinigt, wobei man 1,79 g (96 %) Verbindung 7 mit Schmelzpunkt 105 bis 107⁰C erhält. ■

Analyse C₅₂H₇₅N₅O₂₃ ]'

berechnet: C 59,18; H 6,01; N 5,57 % gefunden: C 59,37; H 5,98; N 5,41 %.

. έ 19 60982 3/0,945

M/ 16 292

B e i s ρ i e 1

2", 6 ,o<-T r i-0-acetyl-te tra-N-benzyl oxy carbonyl-3" ,5"-0-i sopropyl iden-3 ' -0-tosyi butyrosin A (8)

Zu einer gerührten Lösung von 1,2 g (0,955 mMol) 2" ,6 ,oc-Tri-O-acety 1-tetra-N-benzyloxy carbonyl-3",5"-O-i sopropylidenbutyrosin A (7) in 15 ml trockenem Pyridin gibt man 900 mg (4,72 niMol) Tosylchlorid unterhalb -10⁰C zu. Dann rührt man die Reaktionsmischung 2 Tage bei Raumtemperatur und dampft nach der Zugabe von 10 ml Wasser im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,297 g rohe Verbindung 8 erhält, die auf einer Si 1ikagelsäule (210 g) mit dem System CHCl₃-MeOH gereinigt wird, wobei man 641 mg (48 %) Verbindung 8 mit Schmelzpunkt 105 bis 106⁰C erhält. IR (KBr) :V<-_n 1175 cm"¹.

SO₂

Analyse

berechnet: C 58,67; H 5,78; N 4,96; S 2,27 % gefunden: C 58,83; H 5,68; N 4,77; S 2,25 %

Beispiel

3'-Desoxyb-utyrosTn A, BB-Kl86 (11)

7A: Eine Mischung von 282 mg (0,2 mMol) Verbindung 8, 520 rag NaJ und 10 ml trockenem Aceton in einem verschlossenen Glasrohr wird 2 Tage auf 120 bis 130⁰C erhitzt; während dieser Zeit fallen Kristalle von Natriumtosyl at aus. -Nachdem die Reaktionsmischung fiItriert wurde, wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft,, wobei ein öliger Rückstand zurück- j bleibt, der mit Wasser gewaschen und getrocknet wird, wo- | durch man das 4'-Jodderivat (9) erhält, das in seinem IR-Spek-i trum keine V^ cn -Bande zeigt. JM3: Eine Lösung des Jodderivats

- 20 609823/0945

M/16 292 λ

in 10 ml Dioxan wird mit 5 ml Raney-Niekel (eine dicke

2 Suspension in Dioxan) und Wasserstoff bei 2,95 kg/cm (42 psi) 2 Tage in einer Parr-Hydriervorrichtung hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren und hydriert das Filtrat wiederholt Über Nacht mit 5 ml Raney-Niekel. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum getrocknet. Der«gelbliehe Rückstand (152 mg) wird in 10 ml 10 %-igem NH₃ in MeOH gelöst, 1,5 Stunden bei Raum- ■ temperatur stehengelassen und dann im Vakuum getrocknet. Man löst das desacylierte Produkt in 10 ml 50 5£-igem wässri- , gem AcOH, erhitzt 2 Stunden auf 8O⁰C und dampft im Vakuum ' j zur Trockne ein, wobei man 103 mg Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxybutyrosin (10) erhält. TJ^: Eine Lösung von Verbindung 10 in 15 ml 50 %-igem ÄtOH wird über Nacht mit 100 mg 20 % Pd-C und 0,1 ml ÄtoN in einer Parr-Vorrichtung unter

2
2,95 kg/cm (42 psi) hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man auf einer CG-50-Säule (NH₄ ⁺-Form, 10 ml) mit 200 ml 0,1 η NH₄OH, 200 ml 0,2 η NH₄OH und 200 ml 0,5 η NH₄OH als Eluiermittel. j Man sammelt jeweils 10 ml-Fraktionen. Die Fraktionen, die bei TLC (Dünnschichtchromatographie; zweimal mit einem

#1
S-110 System entwickelt) einen Rf von 0,35 zeigen, werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingedampft und lyophilisiert, wobei man 12 mg (11 % aus Verbindung 8) Verbindung 11 erhält.

*^l CHCl₃-Me0H-28% NH₄OH-H₂O (1:4:2:1)

Amberlite CG-50 ist die Handelsbezeichnung für die chromatographische Qualität eines schwach-sauren, kationischen Austauscherharzes eines Carbonsäure-Polymethacryl-Typs.

- 21 -

609823/0945

M/16 292

Beispiel Alternative Herstellung von 3'-Desoxybutyrosin A, BB-K186 (11

Stufe A: \

Zu einer Lösung von 144 mg 2" ,6 ,«--Tri-O-acetyl - tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",5"-0-isopropyl iden-3'-0-tosy I butyrosin Ai (8) in 10 ml trockenem Aceton gibt man 230 mg Kaliumthiol- j acetat und erhitzt die Mischung in einem verschlossenen Rohr über Nachtauf 120⁰C. Man kühlt das verschlossene Rohr auf . Raumtemperatur und öffnet. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man verreibt'den öligen Rückstand mit Wasser, wobei man 121 mg des 3'-Acetylthioderivats (12) erhält, das über eine Säule aus Silikagel (10 g) gereinigt wird.

Stufe B:

Eine Lösung des 3'-Acetylthioderivats in 5 ml Dioxan wird ■ mit 3 ml Raney-Nickel (einer dicken Suspension in Dioxan) behandelt und die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Man filtriert die Reaktionsmischung und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 30 ml 10 %-igem Ammoniak in Methanol gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockne ein und erhitzt den Rückstand 1 Stunde mit 25 ml einer Mischung aus 20 %-iger wässriger Essigsäure und Aceton (1:1) auf 8O⁰C, um das Tetra-N-benzyloxycarbonyl-3'-desoxybutyrosin (10) herzustellen, das mit der durch Jodierung von Verbindung 8, gefolgt von Hydrieren mit Raney-Nickel hergestellten, authentischen Probe identisch ist.

- 22 -

609823/0945

M/16 292 '

Stufe C:

Eine Lösung von Verbindung IO in 10 ml 60 fc-igem wässrigem Äthanol-wird in Gegenwart von 100 mg 20 % Pd-C hydriert, wobei man 5 mg BB-K186 (11) erhält, das mit der authentischen Probe* aus Beispiel 7 identisch ist.

- 23 -609823/0945

Claims

M/16 292

Patentansprüche

IJ Verbindung der Formel:

NH.

NH,

oder ein pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon.
2. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem Träger.
3. Verbindung der Formel

- 24 -

609823/0

M/16 292

NH-Z

worin Z einen Rest der Formel

It

-C-O-

darsteilt, worin R und R gleich oder verschieden sind und jeweils für Wasserstoff» Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Nitro, CF₃, Stf^m (niefrigjAlkyl »ft t bh 3 KöhleWstoffatofteft ocfef (niedrig?) Alk oxy kit I his 3 'KoihlenstoffatOHiert stehen und X die Bedeutungen Jod» BroW oder Acylthiö besitzt.
4. Verbindung gemäß Anspruch 3 worin Z für

-C-O-

steht und X die Bedeutung. Jod besitzt.

- 25 -

6Ό 9^

M/16 292
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

dadurch gekennzeichnet, daß man die VerbihduVg der Formel

;. f

■; -V :

>- W ■ I

M/16 292

worin Z für einen Rest der Formel

steht, in der R und R gleich oder verschieden sind und für (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cl, Br, F, Hydroxy, Nitro, CF₃ oder SO3H stehen und X die Bedeutungen Acylthio, Br oder J besitzt, mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel behandelt, wobei die Verbindung der Formel

NH-Z

NH C=O CHy^C-° CH₃C-O-CH

cn«, ι ^z

NH-Z

gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen be- i sitzt, und nach an sich bekannten Methoden die Blockie- : rungsgruppen entfernt, um die Verbindung der Formel zu bilden und, gewünschtenfalls, die Verbindung der For-; mel 11 in ein entsprechendes, pharmazeutisch verträgliches, nicht-toxisches Salz davon überführt.

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6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Entfernen der Blockierungsgruppen vornimmt, indem man die Verbindung 9a mit Ammoniak, gelöst in einem (niedrig)Alkanol behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels, wobei die Verbindung 9b der Formel

KH-Z

gebildet wird, worin Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt;

Verbindung 9b mit wässriger Essigsäure behandelt, gefolgt von Entfernen des Lösungsmittels, wobei die Verbindung 10 der Formel

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CH₂NH-Z

NH-Z

* OH

gebildet wird, in der Z die vorstehenden Bedeutungen besitzt; und

Verbindung 10 mit Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem Lösungsmittel hydriert, wobei die Verbindung 11 gebildet wird.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Blockierungsgruppe Z für Benzyloxycarbonyl steht und X die Bedeutung Jod besitzt.

V.

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