DE2708008C3 - Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, zur 1-N-Substitution eingesetzte cyclische Urethane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, zur 1-N-Substitution eingesetzte cyclische Urethane und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinen, die antibakterielle
Wirksamkeit aufweisen sowie Zwischenprodukte zur Verwendung bei diesem Verfahren. Insbesondere
betrifft sie ein neues Verfahren zur Herstellung von 1 -N-(2-Hydroxy-0)-amino-alkyl)-substiiuierten Kanamycinen
und neue cyclische Urethanzwischenprodukte zur Verwendung bei ihrer Herstellung. Beispiele solcher
1-N-substituierter Kanamycine sind in der GB-PS 14 64 401 bzw. der entsprechenden deutschen Patentanmeldung
P 25 47 738.7 beschrieben.
Vorbekannte Arbeitsweisen zur Einführung eines 2-Hydroxy-amino-alkyl-substituenten in die 1-Aminogruppe
von isunamycinen erforderten vielstufige
Verfahren. Beispielsweise wird bei der in der zuvor genannten GB-PS 14 64 401 beschriebenen Verfahrens-
HO
HO
(HD
weise die Gruppe durch Acylierung mit einem oc-Hydroxy-üj-amino-carbonsäurederivat, das eine geschützte
Aminogruppe aufweist, eingeführt Die Aminoschutzgruppe
wird entfernt und die entstandene Amidbindung wird zur Herstellung des gewünschten
Produktes reduziert Weitere Methoden sind in der BE-PS 8 18 431 beschrieben.
Aufgabe der Erfindung ist ein vorteilhaftes Verfahren
zur Einführung eines 2-Hydroxy-a>-amino-alkyl-substituenten
in die 1-Aminogruppe von Kanamycinen, wobei das Verfahren den weiteren Vorteil besitzt, daß die
Stereochemie des Substituenten in einfacher Weise gesteuert verden kann.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von l-N-substituiertcn Kanamycinen dsr
Formel
NH-CH2 OH
-CH-(CH2)T-NH2
ISl
H3N
in der
R ein Wasserstoffatom oder eine Ci- bis Ct-Alkylgrup-
R2 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und π 1 oder 2
R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und π 1 oder 2
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in
an sich bekannter Weise
A) das entsprechende Kanamycin (II), in dem sämtliche Aminogruppen außer der I-Aminogruppe
geschützt sind, mit einem cyclischen Urethan der allgemeinen Formel (III)
R7
in der R7 ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei
Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist,
umsetzt,
B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Aldimin
reduziert,
C) das gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene, an der 1 -Aminogruppe durch
60
65
CHX
substituierte und an den übrigen Aminogruppen Schutzgruppen aufweisende Kanamycin mit einer
Base hydrolysiert und
D) die Aminoschutzgruppen, falls R7 Benzyl ist auch
die Benzylgruppe, abspaltet, sofern diese nicht bereits durch die Hydrolysestufe C abgespalten
wurden.
Der zeitweilige Schutz von freien Aminogruppen im Verlauf des erfindungsgemäOen Verfahrens kann durch
Reaktion mit einem für primäre Aminogruppen selektiven und von diesen leicht nachfolgend nach
konventioiiellen Arbeitsweisen, z. B. durch Hydrolyse
oder Hydrogenolyse (Wasserstoffspallung) entfernbaren Reagens erreicht werden. Beispiele von geeigneten
Schutzgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-,
Methoxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Benzyl-
und Benzyloxycarbonylgruppen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I umfaßt als erste Stufe
eine Reaktion zwischen der 1 -Aminogruppe des Kanamycins II und der Aldehydfunktion ( —CHX) des
cyclischen Urethans der Formel III, wobei das letztere vorzugsweise in einem geringen Überschuß angewandt
wird, und wobei die anfänglich gebildete Schiffsche Base gleichzeitig oder in einer stufenweisen Verfahrensdurchführung reduziert wird. Die Reduktion kann
geeigneterweise unter Anwendung von Natriumborhydrid oder vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid als
Reduktionsmittel herbeigeführt werden, und geeigneterweise wird sie durch Zugabe der letztgenannten
Verbindung zu dem Reaktionsgemisch bei einem pH-Wert im allgemeinen zwischen 4 und 7 durchgeführt,
so daß die Reaktion in wirksamer Weise in einer einzigen Stufe durchgeführt werden kann. Alternativ
kann das Gemisch des Kanamycins II und des cyclischen Urethans der Formel III einer konventionellen,
katalytischen Hydrierung, z. B. unter Anwendung eines Katalysators aus Platin oder Palladium auf Aktivkohle
unterzogen werden.
Die gesamte Reaktion kann vorteilhafterweise mit den in einem gegenüber der Reaktion inerten
Lösungsmittel, z. B. Wasser, wäßrigem Dioxan oder wäßrigem Methanol, aufgelösten Reaktionsteilnehmern
bei einer Temperatur zwischen 00C und der Rückflußtemperatur
des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Zeitspanne, innerhalb der die Reaktion praktisch bis
zum Abschluß abläuft, hängt natürlich von der Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer, des verwendeten
Lösungsmittels und der angewandten Temperatur ab, jedoch wurde gefunden, daß die Reaktion zwischen dem
Kanamycin (II) und dem cyclischen Urethan der Formel III in Anwesenheit eines schwachen Überschusses von
Natriumcyanoborhyarid bei einem pH-Wert zwischen 4 und 7 im allgemeinen innerhalb von 3 bis 4 Tagen bei der
Durchführung in wäßrigem Dioxan oder wäßrigem Methanol bei einer Temperatur von 40 bis 500C
abgeschlossen ist. Das Produkt kann nach der Neutralisation des Reaktionsgemisches nach konventionellen
Arbeitsweisen, τ. B. durch Eindampfen und anschließende Extraktion und Kristallisation oder durch
lonenaustauscherchromatografie isoliert werden. Alternativ kann das rohe Reaktionsgemisch direkt in der
nächsten Stufe des Verfahrens eingesetzt werden,
Die Reaktion kann auch stufenweise durchgeführt Werden) indem die Bildung der Schiffschen Base bis
praktisch zum Abschluß ablaufen gelassen wird, bevor die Reduktionsstufe, wie sie zuvor beschrieben wurde,
durchgeführt wird.
Die zweite Stufe des Verfahrens, bei welchem der Ring des cyclischen 'sJrethans geöffnet wird, wird durch
eine Hydrolysereaktion erreicht, in welcher das an der 1-Aminogruppe durch das cyclische Urethan substituierte
Kanamycin (II) mit einer Base behandelt wird Die Reaktion wird geeigneterweise mit der in einem
ι gegenüber der Reaktion inerten Losungsmittel, z. B.
Wasser oder wäßrigem Methanol oder wäßrigem Dioxan, aufgelösten Verbindung durchgeführt, und rie
kann beispielsweise unter Anwendung von Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid durchgeführt werden.
κι Die Reaktion kann bei einer Temperatur von O0C bis
zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden, und sie kann bis zu 5 Tage in Abhängigkeit
von der besonderen Art der verwendeten Reaktionsteilnehmer und der angewandten Temperatur erfordern. Es
Γ) wurde gefunden, daß die Reaktion, wenn sie unter
Verwendung von normaler Natriumhydroxidlösung zur Herbeiführung der Hydrolyse durchgeführt wird,
praktisch innerhalb von 48 Stunden bei Zimmertemperatur abgeschlossen ist Das Produkt kann geeigneteren
weise durch Nautralisation der Lösung und Eindampfen isoliert werden. Das Rohproduk s.ann dann gegebenenfalls
durch konventionelle Mittel gereinigt werden, beispielsweise durch lonenaustauscherchromatografie.
Das cyclische Urethanderivat der Formel III kann mn
Das cyclische Urethanderivat der Formel III kann mn
>■") jedem beliebigen Kanamycin (II), das eine freie
1-Aminogruppe aufweist, umgesetzt werden. Falls
andere freie Aminogruppen in dem Molekül vorliegen, würden diese natürlich ebenfalls in Reaktion treten,
wenn jedoch nur ein schwacher Überschuß des
so cyclischen Urethans eingesetzt wird, kann das gewünschte
Produkt im allgemeinen in einfacher Weise von den anderen Positionsisomeren und von mit mehr
als an einer Aminogruppe substituierten Produkten, welche in dem Reaktionsgemisch vorliegen, getrennt
r> werden, z. B. durch konventionelle Chromatografie.
Jedoch ist es vorteilhaft, einige oder vorzugsweise alle
der anderen freien Aminogruppen, welche in dem Kanamycin (II) vorliegen, vor der P.eaktion zu schützen,
um die abschließende Isolierung der Verbindung der Formel I zu erleichtern. Insbesondere ist es erwünscht,
wenigstens die reaktionsfähigere 6'-Aminogruppe zu schützen. So kann es als Endstufe bei der Herstellung
von Verbindungen der Formel I erforderlich sein, irgendwelche Aminoschutzgruppen, die vorliegen, entweder
an dem Stickstoffatom des Amino-alkyl-substituenten oder an anderen Aminogruppen zu entfernen. Es
gibt verschiedene Bedingungen zur vollständigen Entfernung von Aminoschutzgruppen, wobei diese von
der Art der verwendeten, schützenden Gruppe und der Umgebung des geschützten Amins abhängen. Das
verwendete Medium kann wasserfrei oder wäßrig sein, und in besonderen Fällen kann es in verschiedenen
Stärken sauer oder hasisch sein.
Fine besonders bevorzugte Schutzgruppe für die Kanamycine ist die Formylgruppe, wobei sie besonders
vorteilhaft is:, da sie in der zweifjn Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens während der Hydrolysestufe
entfernt werden kann. Ebenfalls geeignet ist die tert.-Butylorycarbonylgruppe, welche unter sauren
Bedingungen entfernt werden kann, z. B. durch Behandlung rr,it wasserfreier Trif!uoressigsäure bei Zimmertemperatur
für bis zu 30 Minuten, sowie die Benzyloxycarbonylgruppe, weiche durch katalyiische Hydrierung
entfernt werden kann, z. B. durch Hydrieren in wäßriger Essigsäurelösung in Anwesenheit eines Katalysators aus
Palladium auf AKtivkohle bei 30°C und einem Druck von 3,5 kp/cm2. Die Hydrogenolyse ist normalerweise
unter diesen Bedingungen in weniger als 12 Stunden
abgeschlossen. Eine bevorzugte SubstiUientengruppe R7 für das Stickstoffatom des cyclischen Urethans in der
Verbindung der Formel 111 ist die Bcnzylgruppe.
Diese kann ebenfalls durch katalylische Hydrierung entfernt werden, z. B. indem das in einem geeigneten
Lösungsmitlei, z. B. ein Gemisch aus Wasser, Methanol
und Essigsäure, aufgelöste Produkt einer katalytischen Hydrierung bei 4,2 kp/cm2 für mehrere Stunden bei
60"C unterzogen wird. Nach der Entfernung aller Schulzgruppen wird das Produkt abschließend in
konventioneller Weise aufgearbeitet, z. B. durch Filtrieren und Eindampfen der Lösungsmittel, und das
Rohprodukt kann dann gegebenenfalls in der üblichen Weise gereinigt werden, z. B. durch Umkrisiallisalion
aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatografie.
Besonders bevorzugte, geschützte Kanamycine Il zur Anwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren
sind: 3,3".6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A und 2\3.3",6'-Tetra-N-formyl-kanamycin-B.
Die Verbindungen der Formel I wie auch die Kanamycine Il und substituierten Kanamycin-Zwischenstufen
können in verschiedenen Konformationsformen vorliegen, und die Erfindung ist nicht auf
irgendeine dieser Formen hiervon beschränkt. Im allgemeinen liegen die Ringe jeweils in der »Sessel«-
Form vor, und jeder der Substituenten ist im Hinblick auf den Ring äquatorial angeordnet. Darüber hinaus ist
die Glycosidbindung zwischen dem Hexopyranosylring und dem 2-Deoxystreptaminring häufiger eine «-Bindung,
bezogen auf ersteren. Zusätzlich besitzt der 2-Hydroxy-ö)-amino-aIky!-substituent an der 1-Aminogruppe
ein oder mehrere, optisch aktive Zentren, und jedes hiervon kann in der R- oder der S-Konfiguration
vorliegen oder kann als Gemisch von optischen Isomeren vorhanden sein.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinderivaten
der Formel I vorteilhaft, in denen R ein Wasserstoffatom und RJ eine Hydroxylgruppe sind.
Besonders ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 1-N-substituierten Kanamycinderivaten
vorteilhaft, wie sie in den deutschen Patentanmeldungen P 25 47 738.7 und P 26 44 911.6 genannt sind,
besonders zur Herstellung von I-N-[(S)-4-Amino-2-hydfoxy-butyl]-kanamycin-A.
Bei dieser Anwendung sind ti — 2 und R7 ein Wassefstoffatofrt oder eine Benzyl-Ί
gruppe, weiche bei der nachfolgenden Hydrierung entfernt wird, el. h. 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyI-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on
ist in diesem Fall das bevorzugte cyclische Urethan der Formel III.
Die cyclischen Urethanzwischenprodukte der Formel
in III sind selbst neue Verbindungen gemäß der Erfindung.
Sie können in mehreren Stufen aus leicht zugänglichen Aldopentose- oder Aldohexosezuckern oder 2-Deoxyzuckern
nach einem Verfahren hergestellt werden, welches zuerst die reduktive Aminierung des Zuckers
mit Ammoniak oder Benzylamin, als zweites die Bildung eines Ringes eines cyclischen Urethans, z. B. durch
Reaktion mit einem Chlorformiat und gegebenenfalls anschließend durch Behandlung mit einer Base, und
abschließend die Oxidation zur Bildung der Aldehydfunktion -CHX umfaßt.
In der Praxis wurde gefunden, daß die Aldehydfunktion im allgemeinen in ihrer hydratisierten Form isoliert
wird, worin X = (OH)j bedeutet, obwohl festgestellt
werden muß. daß dies ein funktionelles Äquivalent einer freien Aldehydgruppe, in welcher X = O darstellt, ist,
und die Erfindung umfaßt diese Alternative. Es ist ein Merkma1 der Erfindung, daß die Stereochemie des
cyclischer Urethans leicht dadurch festgelegt werden kann, daß von einem Zucker der geeigneten Konfiguration
ausgegangen wird, wodurch es möglich wird, die Stereochemie des l-N-2-Hydroxy-o>-amino-alkyI-substituenten
in den Verbindungen der Formel I in einfacher Weise zu steuern.
R7 ist vorzugsweise eine Benzylgruppe, wobei diese
selektiv in einer späteren Stufe, falls dies gewünscht wird, durch Hydrieren entfernt werden kann.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel III wird anhand der Herstellung von 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyI-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on
IX aus 2-De-
4ö öxy-D-ribose beispielhaft dargestellt.
Die Herstellung kann, wie dies im folgenden Reaktionsschema I gezeigt ist. wiedergegeben werden,
wobei hier R7 eine Benzylgruppe darstellt.
Rcaklionsschcniii
HOCH,
HOCH,
N'-Oll
HO
(V)
HO lS'| NUR'
PhOGOCI
starke Base
IiO
Ν—ΙΓ
ι
ι
CO2PIi
(VIII)
LOH
[O]
O (IX)
So wird als erste Stufe bei dieser Herstellung
2-Deoxy-D-ribose V mit einem schwachen; Überschuß von Benzylamin in Anwesenheit* eines;'Reduktionsmit-IeIs,
z. B. von Natriürncyanoborhydrid bei pH = 5, oder
alternativ unter gleichzeitiger, katalytischer Hydrierung in konventioneller Weise umgesetzt Natriumcyanoborhydrid
ist ein bevorzugtes Reagens, und in diesem Fall kann die Reaktion in einfacher Weise mit den in einem
gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, aufgelösten Reaktionsteilnehmern durchgeführt
werden, und sie ist im allgemeinen innerhalb von 24 Stunden bei Zimmertemperatur abgeschlossen.
Alternativ kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung bei 500C und 3,5 kp/cm2 Druck in Anwesenheit
eines Platinoxidkatalysators durchgeführt werden. .
Das Produkt VI kann nach konventionellen Arbeitsweisen gegebenenfalls isoliert werden, jedoch wird es
vorteilhafterweise direkt in der zweiten Stufe des Verfahrens eingesetzt, wobei das Reaktionsgemisch
so direkt mit einem schwachen Oberschuß eines Arylchlorformiates,
vorzugsweise von Phenylchlorformiat,· behandelt wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise unter
Kühlen, z. B. bei einer Temperatur zwischen O0C und
10°C durchgeführt und sie ist im allgemeinen innerhalb von mehreren Stunden abgeschlossen. Das Produkt VII
kann nach konventionellen Arbeitsweisen isoliert werden, z. B. durch Extraktion mit einem organischen
Lösungsmittel, z.B. mit Äthylacetat Das nach der Entfernung des Lösungsmittels erhaltene Produkt ist im
allgemeinen ausreichend rein für die Verwendung in der nächsten Stufe des Verfahrens, jedoch kann es
gegebenenfalls weiter gereinigt werden, z. B. durch UmkristalHsation oder durch Chromatografie. Die
Cyclisierung wird durch Behandlung der in einem geeigneten Lösungsmittel aufgelösten Verbindung der
Formel VTT mit einer starken Base abgeschlossen. Beispielsweise kann die Cyclisierungsreaktion mit
Kaiium-t-butoxid in t-Butanol oder vorzugsweise mit
Ii
Natriumhydroxid in Wasser oder wäßrigem Äthanol oder alternativ mit Natriumhydrid in einem Gemisch
aus t-Öiitanol und Dioxan durchgeführt werden. Die
Reaktion wird vorteilhafterweise bei Zimmertemperatur
durchgeführt, und im allgemeinen ist sie innerhalb ί von 24 Stunden abgeschlossen. Die Lösung wird
neutralisiert, und das Produkt VIII kann dann durch Eindampfen isoliert und gereinigt werden. Die zweite
Stufe des Verfahrens und die Cyclisierungsrcaktion können ebenfalls mit p^Nitrophenylchlorformiat er- in
reicht werden, Wobei in diesem Fäll der Ringschluß gleichzeitig ohne Notwendigkeit für eine getrennte
Stufe einer Basenbehandlung stattfindet. Die Bildung ties Rings des cyclischen Urethans kann ebenfalls unter
Verwendung von Äthylchlorformial oder Diäthylcarbo* ΐΐ
nat erreicht werden. Die Endstufe des Verfahrens iimfaßt die oxidative Spaltung des in der Verbindung der
Formel VIII vorhandenen Diolsubstituentcn, um die Aldehydfunktion zu bilden, und dies kann nach
VcFSCnicuciicn mcinOucii, üie üefi'i Fäcnfnänn aiii dein in
Gebiet an sich bekannt sind, erreicht werden.
In der Praxis wurde gefunden, daß die Oxidation Vorteilhafterweise unter Verwendung einer wäßrigen
Lösung von Natriummetaperjodat erreicht werden kann. Diese Reiktion ist im allgemeinen innerhalb
weniger Minuten bei Zimmertemperatur abgeschlossen, und das Produkt IX, welches in diesem Fall aus der
Lösung in praktisch reiner Form ausfällt, kann durch Filtration gesammelt und getrocknet werden.
Wenn dieses Zwischenprodukt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel I eingesetzt wird, entsteht natürlich eine Verbindung, in welcher R7 Benzyl und η = 2 sind und
das asymmetrische Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist. Bei der nachfolgenden Hydrierung liefert
dies ein l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-aminoglyco^
sidderivat.
Das Verfahren zur Herstellung der cyclischen Urethänzwischenpfodukle kann in analoger Weise
unter Anwendung von Ammoniak, wobei in diesem Falle R7 ein Wasserstoffatom ist, durchgeführt werden-Die
Cyclisierungsreaktion im Fall von Ribose kann ebenfalls mit der Z^Hydroxygruppe der Ribose stattfinden,
wobei eine Verbindung der Formel Mt erhalten wird, in welcher η = 1 ist, wie dies im folgenden
Reaktionsschema M dargestellt ist.
Reaktionsschema II
HOCH
HOCH
OH
NHR7
Oil OH
PhOCOCI
OH
OH OH
N —R7
CO2Ph
L-OH
[O]
(X)
CHOH)2
Wenn dieses Zwischenprodukt beim crfindungsgcmä-
Gen Verfahren eingesetzt wird, entsteht natürlich ein
Derivat der Formel I, in welchem η = 1 ist, d. h. ein l-N-^SJ^-Hydroxy-S-aminopropylj-aminoglycosidde-
rivat. ι
Falls R7 ein Wasserstoffatom ist, können die
Verbindungen der Formel III über den entsprechenden Aminozucker oder Deoxyaminozucker hergestellt werden.
Wenn beispielsweise die Cyclisierung unter Verwendung von 5-Amino-[S,S]-l,2,3-trihydroxy-penlan (hergestellt
aus 2-Deoxy-D-ribose durch reduktive Aminierung mit Ammoniak oder mit Benzylamin und
inschließender katalytischer Hydrierung) als Ausgangs- #iater;al durchgeführt wird, wird ein 1,3-Oxazinderiva? ι·3
gebildet, welches nach der Oxidation eine Verbindung 5er Formel III liefert, in welcher η = 2 und R7
Wasserstoff sind und das die Aldehydfunktion tragende Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist. Wenn
4ic5c Verbindung beim crfiridüngsgcrnäßcn Verfahren %t
tür Herstellung von Verbindungen der Formel I eingesetzt wird, ergibt sich eine Verbindung, in welcher
der 1-N-Substituent eine [S]-4-Amino-2-hydroxybutyltruppe
ist, und zwar direkt ohne Notwendigkeit einer nachfolgenden Stufe zur Entfernung von schützenden
Gruppen.
Wenn 1-Amino-l-deoxy-D-ribitol (abstammend aus
t>-Ribose) verwendet wird, wird in ähnlicher Weise ein t>erivat eines cyclischen Urethans der Formel III
trhalten. worin η = 1 und R7 Wasserstoff sind. Wenn
dieses Produkt bei dem eriindungsgemäßen Verfahren tür Herstellung von Verbindungen der Formel I
eingesetzt wird, ergibt es selbstverständlich direkt ein l-N-[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyI]-aminoglycosidde-
#ivat.
Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III kann auf Aldosen mit unterschiedlichen
Konfigurationen angewandt werden, um Verbindungen der Formel III mit jeder gewünschten Konfiguration zu
trhalten.
Die Kanamycine oder die geschützten Kanamycine II lind bekannte Verbindungen, welche bereits in der
Literatur beschrieben wurden. Beispielsweise ist 33",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A
in der BE-PS 8 17 546 beschrieben. Derivate, in denen die 6'-Aminogruppe geschützt ist, sind wohlbekannt und ihre Herstellung ist
bereits beschrieben, z. B. in der GB-PS 14 01 220 und in den DE-PS 23 11 524.23 50 169 und 25 12 587.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele Häher erläutert Die Beispiele 1 bis 4 sind Beispiele zur
Herstellung von neuen cyclischen Urethanzwischenprodukten
der Formel III gemäß der Erfindung. Die Beispiele 5 bis 8 erläutern das neue, erfindungsgemäße
Verfahren.
55
25
JO
33
40
45
50 wurden 1,7 g = 0,011 Mol Phenylchlorforrr iat in
15 ml Dioxan unter Rühren hinzugegeben. Nach 3 Stunden bei 00C wurde das Reaktionsgemisch sich
auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, der pH-Wert wurde auf 7 durch Zugabe von 5N Salzsäure
eingestellt, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt
wurde über Magnesiumsulfat getrocknet lind unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,1 g
l,2,3-[S,S]-Trihydroxy-5-[N-phenoxycarbonyl-r\ benzylamino]-pentan in Form eines Öles, das sich
langsam beim Stehenlassen verfestigte, erhalten wurden.
NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz):
<5 (CDCl, + D2O): 7,2 (1OH, m):4,5 (2H, s);
3,5(6H,m);1.8(2H,m) IR-Spektrum:
v„un (als Film): 3400,1705,1600 cm - <
v„un (als Film): 3400,1705,1600 cm - <
\ tz ~ j~_ rj J..I.* e*..f-, a c ik_i :.. „:
. I rJ g UC3 I IUUUMC3 ÜU9 OIUIC /"Y., QUIgClUdI II! CIIICIII
Gemisch aus 50 ml t-Butanol und 50 ml Dioxan, würde bei Zimmertemperatur gerührt und mit
0,34 g Natriumhydrid als 70%ige Dispersion in Öl behandelt. Nach 24 Stunden wurde der pH-Wert
auf 7 mit 5N Salzsäure eingestellt, und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Das Produkt
wurde mit Äthanol extrahiert, und der anorganische Rückstand wurde verworfen. Wiederholtes
Abdampfen und Extraktion in Äthanol ergab ein von anorganischem Material freies Produkt.
Der Rückstand wurde abschließend zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, und die wäßrige
Schicht wurde abgetrennt und es wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,3 g
3- Benzyl-6-[S]-( 1 ',2'-dihydroxyäthyl)-tetrahydrol,3-oxazin-2-on als Öl erhalten wurden.
NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz):
(5(D2O):
IR-Spektrum:
vmax (als Film):
vmax (als Film):
73(5H,s);4,4(2H.s):
4,2(1H,m);3,7(3H.m):
3,l(2H,m);l,9(2H,m)
3400,1660 cm-'.
A. Eine Lösung von 2,14 g (0,02 Mol) Benzylamin in 25 ml Wasser wurde auf pH = 5 mit 5N Salzsäure eo
eingestellt. Es wurden 134 g (0,01 Mol) 2-Deoxy-D-ribose
und 0,062 g (0,01 Mol) Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben, und die Lösung wurde 15
Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Der pH-Wert der Lösung wurde mit Natriumcar- 65 IR-Spektruro:
bonat auf 10 eingestellt, und das Gemisch wurde Vm31:
mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die
wäßrige Lösung wurde auf 00C abgekühlt, und es
C. 0,2 g des Produktes aus Stufe B. in \ 0 ml Wasser wurden mit einer wäßrigen Lösung von 0,2 g
Perjodsäure, auf pH = 5 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt, bei Zimmertemperatur behandelt. Nach
einigen Minuten bildete sich ein Niederschlag, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden stehengelassen.
Der feste Niederschlag wurde dann durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Wasse.
menge gewaschen und getrocknet wobei 0,15 g
3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-13-oxazin-2-on
mit F. 120° C erhalten wurden.
Elementaranalyse auf C12H15NO4:
gefunden: C = 60,0; H = 63; N = 5.8%
berechnet: C = 60,7; H = 63; N = 55%
NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz): δ (DMSO - D6): 73 (5H, s); 6.1 (2H, d,
austauschbar mit D2O);
4,9(lH,m);4,5(2K,s);
4,0(lH,m);3,2(2H.m):
2,0(2H,m)
3300,1670 cm-'
[aJD= +71,5=
(C = 1 in Methanol)
A. 100 g (0,746 Mol) 2-Deoxy-D-ribose und 96 g (0,897
Mol) Benzylamin wurden in 400 ml Methanol und 40 ml Wasser aufgelöst und bei 50° C und
3,52 kp/cm3 in Anwesenheit von 4,0 g Platinoxidkatalysator
hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme abgeschlossen war. Der Katalysator wurde abfiltriert,
und das Filtrat wurde in einem Eisbad gekühlt. Der entstandene, kristalline Niederschlag
wurde gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 100 g 5-(BenzyIamino)-1,2,3-[S,S]-trihydroxypentan
in einer Ausbeute von 593% erhalten wurden.
Eine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert und besaß folgende physikalische Kennzahlen:
F. 117-118,5° C.
NMR-Spektrum (kernmagnetische Resonanz):
(5(DMSO-d„):
7J(5H.s);3,9(3H.m. austauschbar mit D>O):
3.7(2H.s);3.4(4H,m); 2,6(2H,m);l,6(2H.m)
Vmj%: 3370.3310.3290 cm '.
Elementaranalyse auf CiiHiqNOi:
gefunden: C = 643: H = 8.5; N
berechnet: C = 64.0; H = 8.5; N
IR-Spektrum:
6,1% 6,2%
B. 95 g (0.422 Mol) des Produktes aus Stufe A. wurden in 570 ml Dimethylformamid, weiche 122 ml (0,844
MoI) Triäthylamin enthielten, suspendiert und auf -100C gekühlt 66,1 g = 0.422 Mol Phenylchlorformiat
wurden während 30 Minuten hinzugegeben, wobei die Temperatur im Bereich von —5° C
bis -100C gehalten wurde. Nach 2 Stunden bei dieser Temperatur und 2 Stunden bei Zimmertemperatur
wurde das Reaktionsgemisch durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt.
Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht
wurde mit Wasser erneut gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft, wobei 138 g 1,2,3-[S1S]-Trihydroxy-5-(N-phenoxycarbonyl-N-benzylamino)-pentan
als dickes Öl in einer Ausbeute von 95% erhalten wurden. Das Öl verfestigte sich langsam
beim Stehen.
Die Werte für die kernmagnetische Resonanz waren wie bei Beispiel 1 A.
Bei der massenspektroskopischen Untersuchung wurde für M* gefunden: m/e = 252.
Die Verbindung C^H^NO,-OC6H5 erfordert
m/e = 252.
30
50
55
C. HOg (0,32 Mol) des Produktes aus Stufe B. wurden
in 258 ml mit Methylalkohol vergälltem, technischem Äthylalkohol aufgelöst, und es wurde eine
Lösung von 25,8 g = 0.64 Mol Natriumhydroxid in 258 ml Wasser hinzugegeben. Die Lösung wurde
bei Zimmertemperatur während 2 Stunden gerührt, dann wurde sie mit verdünnter Salzsäure neutralisiert.
Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wurde durch Abdampfen entfernt und der
Wäßrige Rückstand wurde mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in technischem, mit Methylakohol vergälltem Äthylalkohol suspendiert,
zur Entfernung von anorganischem Material filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der
halbfeste Rückstand wurde mit Petroläther aufgeschlämmt,
filtriert und getrocknet, wobei 77 g 3-Benzyl-6-[S]-(l ,2-dihydroxyäthyl)-tetrahydro-1,3-oxazin-2-on
in einer Ausbeute von 96% erhalten wurden.
F. 1003-102^° C
F. 1003-102^° C
MT gefunden m/e = 251; die Verbindung
CuHi7NO4 erfordert m/e = 251.
Kernmagnetische Resonanz:
<5 (D2O): wie für Beispiel 1 B.
Kernmagnetische Resonanz:
<5 (D2O): wie für Beispiel 1 B.
Elementaranalyse auf CuHi7NO4:
gefunden: C = 62,0; H = 6,9; N = 5,5%
gefunden: C = 62,0; H = 6,9; N = 5,5%
berechnet: C = 62,1; H = 6,8; N = 5,6%.
D. 75 g (0,299 Mol) des Produktes aus Stufe C. wurden
in 1350 ml Wasser aufgelöst und auf 0 bis 5° C gekühlt. Eine geklärte Lösung von 63,55 g (0,299
Mol) Natriummetaperjodat in 400 ml Wasser wurde dann bei dieser Temperatur während 15
Minuten hinzugegeben. Nach einem weiteren Rühren von 30 Minuten bei 0 bis 5° C wurde der
ausgefällte Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 50° C im Vakuum getrocknet, wobei
52,3 g 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyI-tetrahydrol,3-oxazin-2-on in einer Ausbeute von 73,7%
erhalten wurde n.
F. = 118-1200C.
F. = 118-1200C.
Elementaranalyse auf CuHuNO4:
gefunden: C = 60.6; H = 63: N = 55%
gefunden: C = 60.6; H = 63: N = 55%
berechnet: C = 60.7; H = 6.3; N = 5.9%
Kernmagnetische Resonanz:
<5 (DMSO-dn): wie für Beispiel 1 C.
A. 2.1 g (0.014 Mol) 1 -Amino- 1-deoxy-D-ribit (hergestellt
aus D-Ribose wie von Walfron et al. in J. Org Chem. 23 (1958), S. 571 beschrieben) wurden ir
30 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 2,9 g (2£
mMol) Natriumcarbonat und eine Lösung von 3,2 g
(0.016 Mol) p-Nitrophenyl-chlorformiat in 10 ml Aceton bei 00C hinzugegeben. Die Lösung wurde
gerührt und bei Zimmertemperatur über Nachi stehengelassen. Die Lösung wurde mit 5N Salzsäure
angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetai extrahiert. Die wäßrige Phase wurde eingedampfl
und der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert Die Chromatografie auf Kieselerdegel untei
Elution mit einem Gradienten von Chloroform unc Äthanol ergab 0.7 g 5-[S]-(I',2',3'-Trihydroxypropyl)-l,3-oxazolidin-2-onin
Form eines Öles.
Elerneniaranalyse auf C6HnNOv
Elerneniaranalyse auf C6HnNOv
gefunden: C = 40.1; H = 6.4; N = 6.7%
berechnet: C = 40.7; H = 6.3: N = 7.9%
B. Das Produkt aus Stufe A. in 2 ml Wasser wurde mil
1.5 g Perjodsäure behandelt, der pH-Wert wurde
auf 5 mit 5N Natriumhydroxid eingestellt, und die Lösung würde bei Zimmertemperatur während 4f
Stunden stehengelassen. Die Lösung wurde eingedämpft, und das organische Material wurde mil
Äthanol extrahiert. Die Chromatografie auf Kieselerdegel ergab 0,4 g 5-[S|-DihydroxymcthylOxa·
zolidin-2-on in Form eines Öles.
Rf = 0,76 in Chloroform, Methanol I : 1.
230 216/364
m/e = 86; die Verbindung C4HtNO4-CH(OH)3
erfordert m/e = 86.
Kernmagnetische Resonanz:
Kernmagnetische Resonanz:
<5(D,0): 5,2 (1H, m);
4,6 (HOD und 1H, m);
3,5 (2H, m).
3,5 (2H, m).
A. Eine Lösung von 4,8 g (48 mMol) Benzylamin in 40 ml Wasser wurde auf pH = 5 mit 5N Salzsäure
angesäuert Es wurden 3,0 g (27,5 mMol) 2-Deoxy-D-ribose und 135 g(21,5 mMol) Natriumcyanoborhydrid
hinzugegeben, und die Lösung wurde gerührt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde auf pH = 10 mit
Natriumhydroxid basisch gemacht, mehrere Male mit Äthyiacetat zur Entfernung von überschüssigem
Benzylamin gewaschen und auf pH =4 mit Salzsäure angesäuert. Es wurden 60 ml Methanol
hinzugegeben, und das rohe Gemisch wurde bei 50" C und 3,52 kp/ern- in Anwesenheit eines
Katalysators aus 10% Palladium auf Aktivkohle hydriert, wobei frischer Katalysator nach 24
Stunden zugesetzt wurde. Nach weiteren 4 Tagen wurde die Lösung filtriert und eingedampft, wobei
das Produkt auf einem handelsüblichen Anionenaustauscherharz in der NH4+ -Form unter Elution
mit 0,1 N Ammoniumhydroxidlösung chromatografiert wurde. Hierbei fielen 1,6 g 5-Amino[S,S]-l,23-trihydroxypentan
in einer Ausbeute von 53% an.
m/e = 135; C5Hi0NO, erfordert m/e = 135.
m/e = 135; C5Hi0NO, erfordert m/e = 135.
B. 1 g des Produktes aus Stufe A. wurde in 20 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 2 g Natriumcarbonat
und eine Lösung von 3 g p-Nitrophenylchlorformiat in !OmI Aceton unter Rühren bei 00C
hinzugegeben Die Lösung wurde bei 3° C während 16 Stunden gehalten, dann mit 5N Salzsäure
angesäuert und mehrere Male mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde eingedampft,
und der Rückstand wurde mit Äthanol extrahiert und auf einer Kieselerdegelsäule unter
Elution mit einem Gradienten von Chloroform/-Äthanol chromatografie«, wobei 0.65 g 6-(S)-(I'.2'-Dihydroxyäthyl)-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on
in einer Ausbeute von 55% erhalten wurden.
C. 0.6 g (3.7 mMol) des Produktes aus Stufe B. wurden mit einer Lösung von 1,0 g (4.0 mMol) Perjodsäure
in 5 ml Wasser, die auf pH = 5 mit 5N Natriumhydroxidlösung
eingestellt war. behandelt. Nach 2 Stunden wurde die Lösung filtriert, das Lösungsmittel
abgedampft und die Extraktion mit Methanol ergab 0,35 g 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-1
J-oxazin-2-on als farbloses Öl mit einer Ausbeute
von 64%.
m/e = 100; CsHqNO1-CH(OH)2 erfordert m/e =
100.
U e i s ρ ι ·■ I 5
A. 112 mg (0,2 mMol) 3,3!',6;-Tri-N-formyl-kanamycin-A,
gelöst in 5 ml Dioxan und 5 ml Wasser, wurden mit 100 mg = 0,4 mMol S-Benzyl^-fSj-dl·
hydroxymethyl'tetrahydro-UOxazin^on und
25 mg (0,4 mMol) Natriumcyanoborhydrid behandelt, und der pH-Wert des Gemisches wurde auf 6
eingestellt. Das Gemisch wurde für 3 Tage bei 40°C stehengelassen. 10 ml IN Nalriumhydroxidlösung
wurden dann hinzugegeben, und das Gemisch wurde für weitere 2 Tage bei Zimmertemperatur
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf einer Säule eines Anionenaustauscherharzes in
-, der Ammoniumionenform chromatografie«, wobei mit einem Gradienten von Ammoniumhydroxidlösung
von 0,05 N bis 03 N eluiert wurde. Die das
gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 96 mg
πι l-N-[(S)-4-BenzyIamino-2-hydroxybutyl]-kanamy-
cin-A mit Rf = 036 erhalten wurden. Die Dünnschichtchromatografie wurde auf Kieselerdegelplatten
unter Anwendung eines Lösungsmittelsystems, bestehend aus einem 4:1:2-Gemisch aus
Γ» Methanol, Chloroform und 17%igem Ammoniumhydroxid
durchgeführt Die Flecken wurden nach dem Trocknen der Platten durch Besprühen mit
einer 5%igen Lösung von t-Butyl'i^pochlorit in
Cyclohexan, Trocknen der Platten bei 1000C für 10
jo Minuten in einem belüfteten Ofen, Abkühlen und Besprühen mit Stärke-Kaliumjodidlösung sichtbar
gemacht Kanamycin-A ergab einen Rf-Wert von 0,16.
B. 40 mg des Produktes von Beispiel 5 wurden in 30 ml
j-, eines Gemisches aus gleichen Teilen Methanol. Wasser und Eisessig aufgelöst und bei einem Druck
von 4,22 kp/cm-' bei 600C über einem Katalysator von 30% Palladium auf Aktivkohle hydriert. Nach 8
Stunden wurde die Lösung filtriert und einge-
jo dampft, und der Rückstand wurde auf einem
Anionenaustauscherharz. wie zuvor beschrieben, chromatografie«, wobei 19 mg l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A
erhalten wurden, die mit einer Referenzprobe identisch waren.
Eine Lösung von 85 mg 33".6'-Tri-N-formyl-kanamyein-A.
40 mg 5-[S]-DihydroxymethyI-1.3-oxazolidin-2-on und 20 mg Natnumcyanoborhydrid in 2 ml
50%igem wäßrigem Methanol wurden für 72 Stunden auf 500C gehalten. Die Lösung wurde dann mit
3N Salzsäure angesäuert, und nach 24 Stunden wurde
4-, sie auf einer Säule eines Anionenaustauscherharzes unter Elution mit einem Gradienten von wäßriger
Ammoniumhydroxidlösung mit zunehmender Konzentration chromatografie«. Das isolierte Produkt wurde
mit IN Natriumhydroxidlösung behandelt, und nach 24
Stunden bei Zimmertemperatur -vurde die Lösung neutralisiert und wie zuvor chromatografie«, wobei
mg l-N-[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyl]-kanamycin-A in einer Ausbeute von 79% erhalten wurden, die
sich bei der Dünnschichtchromatografie mit einer
v, Referenzprobe identisch erwiesen. Bei der Felddesorplion
ergab sich ein Wert von m/e für M+ 1 = 558; die Verbindung C;iH4iNsOi>
erfordert einen Wert M+ 1 = 558.
μ U e i s ρ i e I 7
In gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben
wurden 50 mg (Ausb. 33%) l-N"[(S)-3-Amino-2-hydroxypropyi]-kanamycin-B
hergestellt, wobei jedoch Von 150 mg 2'3,3")6'iTetra'N'fofmyl-kartamycin'B ausgegangen wurde. Es ergab sich ein Rf-Werl Von 0,53 in
3M Natriumchlondiösungi Kariamycin-B besaß einen
Wert von 0,85,
0,45 g (0,8 mMol) 3,3",6'-Tri-N-formyI-kanamycin-A
wurden in 5 ml Wasser aufgelöst, und es wurden 0,28 g
(2 mMol) 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-1,3-oxa- ι
ζίη-2-οη und 0,28 g = 4,5 mMol Natriumcyanoborhydrid hinzugegeben. Die Lösung wurde auf pH = 6
angesäuert und für 4 Tage auf 400C gehalten. Die Chromatografie auf einem Anionenaustauscherharz
unter Elution mit 0.02N Ammoniumhydroxidlösung in ergab 0,25 g l-N-(6-[S]-Methylen-l,3-oxazin-2-on)-3,3",6'-tri-N-formyI-kanamycin-A
in einer Ausbeute von 48%. Dieses Produkt wurde in 3 ml Methanol aufgelöst, und es wurden 3 ml 2N Natriumhydroxidlösung
hinzugegeben. Die Lösung wurde bei Zimmertemperatur für 48 Stunden aufbewahrt, neutralisiert und wie
zuvor chromatografiert, wobei 0,25 g (Ausbeute 55%) l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A erhalten
wurden, die mit einer Referenzprobe identisch waren.
Eine Lösung von 0,57 g (1 mMol) 3,3",6'-Tri-N-formyl-kanamycin-A
und 0,47 g (2 mMol) 3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on,
gelöst in einem Gemisch aus 11 ml Methanol und 3 ml Wasser,
wurde bei einem Druck von 3,52 kp/cm2 und 500C in
Anwesenheit von 0,1 g eines Gemisches von 10% Platinoxid auf Aktivkohle und 10% Palladiumoxid auf
Aktivkohle hydriert. Nach dem Abschluß der Wasserstoffaufnahme wurde die Lösung filtriert und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 14 ml 1N wäßriger Natriumhydroxidlösung aufgelöst, und die
is Losung wurde für 18 Stunden auf 600C erwärmt. Nach
dem Neutralisieren und dem Eindampfen bis auf ein kleines Volumen wurde das Produkt auf einem
Anionenaustauscherharz wie zuvor chromatografiert, wobei 60 mg (Ausbeute = 10%) l-N-[(S)-4-Benzylamino-2-hydroxybutyl]-kanamycin-A
erhalten wurden, die mit dem Produkt des Beispiels 5 identisch warer. Das
Produkt wurde in l-N-[(S)-4-Amino-2-hydroxyb:ityi]-kanamycin-A,
wie in Beispiel 5 (b) beschrieben, umgewandelt.
Claims (8)
- Pntentnnsprüche: I. Verfuhren zur Herstellung von l-N-substfluierten Kanamycinen eier FormelCHjNHR
.0HONH,HOH,NHOin derR ein Wasserstoffatom oder eine Ci- bis Ci-Alkylgruppe;R- eine Hydroxyl- oder Aminogruppe; R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppeund )oη 1 oder 2bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter WeiseA) das entsprechende Kanamycin (II), in dem ji sämtliche Aminogruppen außer der 1-Aminogruppe geschützt sind, mit einem cyclischen Urethan der allgemeinen Formel (III)(CH2),(III)40-IiCHXin der R' ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom die S-Konfiguration aufweist, umsetzt,B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene Aldimin reduziert,C) das gemäß Verfahrensstufe B) erhaltene, an der I-Aminogruppe durch— CHj6065substituierte und an den übrigen AminogruppenOHNH — CH,— CH — (CHj)—NH,(DSchutzgruppen aufweisende Kanamycin mit einer Base hydrolysiert undD) die Aminoschutzgruppen, falls R7 Benzyl ist auch die Benzylgruppe, abspaltet, sofern diese nicht bereits durch die Hydrolysestufe C abgespalten wurden. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man dieses mit den jeweiligen N-Formyl-geschützten Kanamycinen durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch J, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verfahrensstufe B) mit Natriumcyanoborhydrid durchführt.
- 4. Cyclische Urethane der allgemeinen Formel (III)(CH,L(Hl)CHX■n der R; ein Wusserstoffatom oder eine Benzylgruppe und X ein Sauerstoffatom oder zwei Hydroxylgruppen bedeuten, η 1 oder 2 ist und das chirale Kohlenstoffatom dieS-Konfiguration aufweist.
- 5.3-Benzyl-6-[S]-dihydroxymethyl-tetrahydro-1,3-oxazin-2-on.
- 6. 6-[S]-Dihydroxymethyl-tetrahydro-l,3-oxazin-2-on.
- 7.5-[S]-Dihydroxymethyl-oxazolidin-2-on.
- 8. Verfahren zur Herste'lung der Verbindungen /lach Anspruch 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß frian jeweils in an sich bekannter WeiseA) eine Aidöpetitose oder eine Aldohexose oder einen 2-Desoxyzucker entsprechender C 2- oder C3^Konfiguration mit Ammoniak oder Benzyiamin reduktiv aminiert,B) das gemäß Verfahrensstufe A) erhaltene PoIyhydroxyamin mit einem Chlorameisensäureester und gegebenenfalls anschließend mit einer Base umsetzt undC) mit dem gemäß Verfabrensstufe B) erhaltenen polyhydroxyalkyl-substituierten Urethan eine Glykolspaltung durchführt.
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