CS195715B2 - Method of producing cyclic urethans - Google Patents

Method of producing cyclic urethans Download PDF

Info

Publication number
CS195715B2
CS195715B2 CS777810A CS781077A CS195715B2 CS 195715 B2 CS195715 B2 CS 195715B2 CS 777810 A CS777810 A CS 777810A CS 781077 A CS781077 A CS 781077A CS 195715 B2 CS195715 B2 CS 195715B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
process according
formula
general formula
benzyl
Prior art date
Application number
CS777810A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry C Ross
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS195715B2 publication Critical patent/CS195715B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
    • C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
    • C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D265/10—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Nové cyklické urctany vhodné pro výrobu antibakteriálně působících derivátů aminoglykosidu se získávají redukční aminací cukrů, aldopentózy nebo· aldohexózy nebo 2-deoxy-cukrů. Vzniklé cyklické uretany se mohou nechat reagovat s arylchlorformiátem a potom oxidovat.
Tento vynález · se týká způsobu výroby výchozích látek používaných při výrobě nových antibakteriálně účinných derivátů aminoglykosidu metodou popsanou v československém patentu č. 195 7'14.
Cyklické · uretany jsou deriváty a-hydroxy-ω-aminoaldehydu nebo jeho hydrátu a mají obecný vzorec III,
kde
R4 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
R7 představuje atom vodíku nebo benzylovou skupinu, n · znamená · 0 nebo 1, přičemž n není 0, pokud. R4 značí hydroxyskupinu,
X znamená · dvě hydroxylové skupiny (OH)2.
Cyklické uretanové meziprodukty obecného vzorce III jsou · samy o sobě nové sloučeniny. Mohou se vyrábět· v. několika stupních ze snadno dostupných aldopentóz nebo aldohexóz nebo 2-deoxy-cukrů postupem, · který spočívá nejdříve v redukční · aminací cukru amoniakem, nebo aminem obecnéhovzorce . '
R7NH,2 · , .
kde · R7 znamená nižší · alkyl nebo · benzylovou skupinu, · a . potom · ve vytvoření cyklického uretanového kruhu reakcí s arylchlorformiátem· a pak podle potřeby zpracování s bází · a konečně oxidací aldehydové · funkce · —CHX.
Zkušenost (ukázala, že aldehydová funkce se obyčejně izoluje ve své hydratované formě, ačkoli autor je · si · vědom, · že jde o funkční ekvivalent volné aldehydové skupiny · · a vynález zahrnuje tyto možnosti. Znakem vynálezu je to, že · stereochemíe cyklického uretanu . se může snadno stanovit, · pokud se vychází z cukru vhodné · konfigurace, a . tím se dává možnost stereochemii l-N-2-hydroxy-ω-aminoalkylového substituentu ve . slouče nině obecného vzorce I snadno řídit.
R7 znamená benzylovou skupinu, která se může selektivně odstranit v dalším stupni, pokud je zapotřebí, hydrogenací.
Výroba sloučenin obecného vzorce III je doložena příkladem přípravy 3-benzyl-6-(Sj
-dihydroxyinethyltetrahydro-l,3-oxazIn-2-onu obecného vzorce IX z 2-deoxy-D-ribózy. Výroba může být znázorněna, jak je uvedeno ' v reakčním schématu 1, kde R7 představuje benzylovou skupinu.
ax)
V prvním stupni výroby se 2-deoxy-D-rIbóza vzorce V nechá reagovat s malým přebytkem .benzylaminu v přítomnosti redukčního činidla, například natriumkyanoborohydridu, při pH 5 nebo popřípadě je doprovázena katalytickou hydrogenací obvyklým způsobem. Výhodné reakční činidlo je natriumkyanoborohydrid a v tomto případě se reakce může obvykle provést s reakčními složkami rozpuštěnými v rozpouštědle inertním při reakci, například ve vodě, a je obvykle ukončena do- 24 hodin při teplotě místnosti. Případná redukce se může provádět katalytickou hydrogenací při 50 °C a tlaku 350 kPa v přítomnosti kysličníku platičitého jako katalyzátoru. Produkt obecného vzorce VI se může izolovat obvyklým způsobem, pokud . je zapotřebí, ale obvykle se používá přímo v druhém stupni způsobu; reakční směs se zpracuje přímo s malým přebytkem arylchlorformiátu, s výhodou fenylchlorformiátu. Tato reakce se s výhodou provádí za chlazení, například na teplotu 0 až 10 °C, a obyčejně je ukončena během několika hodin. Produkt obecného vzorce VII se může izolovat obvyklým způsobem, například extrakcí organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem. ' Produkt získaný po odstranění rozpouštědla je . obyčejně - dostatečně čistý pro použití . v následující části postupu, ale podle potřeby se může -dále čistit, například krystalizací ' nebo chromatografií. Cyklizace se - ukončí působením silné báze na - sloučeninu obecného vzorce VII, rozpuštěnou ve vhodném rozpouštědle. - Cykllzační reakce se může například - provádět s terc.butoxideni - draselným v - terc.butanolu nebo s výhodou s hydroxidem sodným ve vodě nebo - vodném ethanolu nebo - papřípadě s hydridem sodným ve směsi terc.butanolu a dioxanu.' - Reakce se obvykle provádí při teplotě místnosti a je obvykle ukončena - za 24 hodiny. Roztok se neutralizuje a produkt obecného vzorce VIII - se může potom izolovat - odpařením a - čistit. Druhý stupeň postupu a cyklizační reakce - mohou také probíhat s p-nitrofenylchlorformiátem. V tomto případě uzavření - kruhu probíhá současně bez potřeby - odděleného -stupně pro bazické zpracování. Konečný stupeň postupu zahrnuje oxidační odštěpení diolového substituentu přítomného ve sloučenině obecného- vzorce VIII na aldehydickou funkci, což se může provádět různými metodami, dobře známými odborníkům v oboru.
Zkušenost ukázala, že oxidace se může obvykle provádět za použití vodného roztoku jodistanu sodného. Reakce je obvykle ukončena za několik minut - při teplotě místnosti a produkt obecného vzorce IX, který se v tomto případě vysráží z roztoku v podstatně v čisté formě, se může - oddělit filtrací a sušit.
Sloučeniny podle vynálezu mohou dalším zpracováním poskytnout sloučeniny obecného ' vzorce I,
OH R
I 1 ,
N UCHÁCH- CH (CHÁNŮM kde
R představuje atom vodíku nebo- nižší alkylovou skupinu,
R1 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 představuje hydroxyl nebo aminoskupinu, každý ze substituentů R3 značí atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu, jeden ze substituentů R5 a R6 představuje atom vodíku a druhý znamená atom vodíku nebo glykosýlovou skupinu, čárkovaná vazba představuje popřípadě druhou vazbu, pokud každý z R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená vodík,
R7 značí benzyl, n značí 1 a asymetrický atom uhlíku má S konfiguraci.
Následující hydrolýzou se dostane derivát 1-N- [ . (S) -4-amino-2-hydroxybutyl ' ] aminoglykosidu.
Postup pro výrobu cyklických uretanů se může provádět analogickým způsobem při použití různých jiných aminů. Například když se postup - provádí s methylaminem, získá se sloučenina obecného vzorce IX,. kde R7 představuje methylovou skupinu. Amoniak se ’může také ' použít v případě, kdy R7 znamená atom vodíku. Je třeba také vědět, že se může provádět podobný postup, kdy se vychází .z ribózy jako takové, přičemž se - dostane sloučenina obecného vzorce III, kde n značí 1, R4 představuje . hydroxylovou skupinu a - oba asymetrické atomy - uhlíku mají S konfiguraci. 'Když se tento produkt ' použije při způsobu podle vynálezu pro výrobu . sloučenin obecného vzorce I, získá se sloučenina, ve které R4 - představuje hydroxylovou skupinu a n značí 1, to znamená derivát N-l-[ (S) (S]-4-amino-2,3-dihydroxybutyljaminoglykosidu. Cyklizační reakce v ' případě. ’ ribózy může také s 2-hydroxylovou skupinou ribózy místo s 3-hydroxylovou skupinou poskytnout sloučeninu obecného vzorce III, kde n- značí 0, ' jak ' je znázorněno v reakčním schématu 2.
Λ'
СН(0Н1ь /?ea.kčné óchá^ibá. Z
Když ss při postupu ' podle vynálezu použije tohoto meziproduktu, přirozeně se dojde k derivátu obecného vzorce I, kde R4 značí atom vodíku a n znamená 0, to jest derivátu l-N-[ (S)-2-hydroxy-3-aminopropyl 1 aminoglykosldu.
V případě, kdy R7 znamená atom vodíku, se mohou sloučeniny obecného vzorce -III vyrábět přes vhodný amino-cukr.
Například, když se cyklizace provádí za použití výchozího 5-amino- (S,S )-1,2,3-trihydroxypentanu (vyroben z 2-deoxy-D-ribózy redukční aminací s amoniakem nebo benzylaminem a potom katalytickou hydrogenací), vznikne derivát 1,3-oxazinu, který po oxidaci poskytne sloučeninu obecného vzorce III, kde n . znamená · 1, R4 a R7 značí vodík a atom uhlíku nesoucí aldehydickou funkci, má S konfiguraci. Použije-li se tato sloučenina pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, dostane se sloučenina, ve které 1-N-substituent představuje (S)-4-amino-2-hydroxybutylovou skupinu, přímo bez potřeby následujícího stupně pro odstranění chránicí skupiny.
Podobně když se použije 1-.amino-l-deoxy-D-ribitolu (odvozen od D-ribózy), získá se cyklický derivát uretanu obecného vzorce III kde n značí 0 a R4 a R7 představují vodík. Když se použije tato sloučenina při postupu podle vynálezu pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, přirozeně se dojde přímo k derivátu l-N-[ (S)-3-amino-2-hydroxypropyl j aminoglykosidu.
Při postupu pro výrobu ·· sloučenin obecného vzorce III se mohou používat aldózy rozdílné konfigurace, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce III s konfigurací, která je požadována. · Například použije-Iise při výrobě xylóza a cyklizace se provádí s její 3-hydroxylovou skupinou, vyrobí se sloučenina · obecného vzorce III, kde n značí 1, R4 představuje hydroxylovou skupinu, atom uhlíku, ke kterému je · připojena hydroxylová skupina, má R konfiguraci a . atom uhlíku, nesoucí dihydroxymethylovou skupinu, má S konfiguraci. Podobně při postupu pro výrobu sloučenin obecného vzorce III se může použít 2-deoxyaldohexóz a aldohexóz jako takových, například glukózy, a cyklizace probíhá s 2- nebo 3-hydroxylem za vzniku stejných produktů, jako jsou uvedeny shora.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R4 značí atom vodíku, jsou mimořádně cenné, zvláště když atom uhlíku nesoucí aldehydovou nebo dihydroxymethylovou . skupinu má S konfiguraci. Zvláště cenná je sloučenina obecného vzorce III, kde R4 znamená vodík a n značí 1, obzvláště když R7 představuje benzylovou skupinu, to jest 3-benzyl-6-(SJ-dihydroxymethyltetrahydro-l,3-oxazin-2-on.
Deriváty aminoglykosidu nebo chráněné195715 ho· aminoglykosidu obecného vzorce II jsou sloučeniny již dříve popsané v literatuře. Například 3,3“,6‘-tri-N-fOrmylkanamycin A je popsán v belgickém · patentu č. 817 546. Deriváty, · ve kterých . 6‘-aminoskupina je chráněna, jsoů dobře známy a jejich výroba je popsána například v britském patentu č.
401 220 a v patentech NSR č. 2 311 524,
350 169 a 2 512 587.
Následující příklady 1 až 4 dokládají výrobu /nových cyklických derivátů uretanu obecného vzorce III podle vynálezu.
Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia. Amberlit je chráněný obchodní název ionexové pryskyřice. Též se uvádějí NMR, IR spektra a elementární analýzy.
Příklad 1
A. Roztok 2,14 g (0,02 molu) benzylaminu ve 25 ml vody se upraví 5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Přidá .se 1,34 g (0,01 molu) 2-deoxy-D-ribózy a 0,062 g (0,01 molu) natrlurnkyanoborohydridu a roztok se nechá stát 15 hodin při teplotě místnosti. pH roztoku se upraví na 10 pomocí uhličitanu sodného a směs se několikrát promyje ethylacetátem. Vodný roztok se ochladí na 0°C a za míchání se přidá 1,7 g (0,011 molu) fenylchloroformláťu v 15 ml dioxanu. Po hodinách při 0°C se reakční směs nechá ohřát . na teplotu místnosti, pH se upraví na 7 přidáním 5 N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje · ethylacetátem. Organický extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Ve formě oleje pomalu tuhnoucího stáním se dostane 2,1 g
1,2,3- [ S,S )-trlhydroxy-5- (N-fenoxykarbonyl-S-benzylamino) pentanu.
δ (CDC13 · + DžO):
7,2 (10H, m),
4.5 (2H, s),
3.5 (6H, m),
1,8 -(2H, m).
Vmnx .(film):
3400, 1705, 1600 cm'1.
B. 1,5 g produktu získaného ad A. se rozpustí ve směsi 50 ml terc.butanolu a 50 ml dioxanu za míchání při teplotě místnosti a působí 0,34 g natriumhydridu ve formě 70% disperze v oleji. Po 24 hodinách se pH upraví na 7 pomocí 5 N kyseliny chlorovodíkové a roztok se odpaří do sucha. Produkt se extrahuje ethanolem a anorganický zbytek se odloží. Opakovaným odpařením a extrakcí ethanolem se dostane produkt zbavený anorganické látky. Zbytek se nakonec rozdělí mezi éťhylacetát a vodu, vodná vrstva se oddělí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve formě oleje dostane 0,3 g 3*benzyl-6-(S)- (l‘,2‘-dihydroxyethy 1) tetrahydro-l,3-oxazln-2-onu.
δ (DžO):
7,3 (5H, s),
Μ (2H, s),
4.2 (1H, m),
3,7 (3H, m),
3.1 (2H, m),
1.9 (2H, m).
Vmax (film).
3400, 1660 cm-1.
C. 0,2 g produktu získaného ad B. v 10 ml vody se zpracuje s 0,2 g vodného roztoku kyseliny jodisté a upraví na pH 5 pomocí 5 N hydrixidu sodného, při teplotě místnosti. Po několika minutách se vytvoří sraženina a reakční směs se nechá · stát 2 hodiny. Sraženina pevné látky se potom oddělí filtrací, promyje malým množstvím vody a suší. Dostane se 0,15 g 3-benzyl-6-(S)-dihydroxymethyl·tetrahydro-l,3-oxazint2tonu o teplotě tání 120 °C.
Analýza pro C12H15NO4:
vypočteno:
-· 60,7 % C, · · 6,3 % · H, 5,9 % N, nalezeno:
60,0 % C, 6,3 % H, · 5,8 % N.
δ (DMSO-de):
7.3 (5H, s),
6.1 (2H, d, .vyměnitelné s —D2O),
4.9 (1H, m),
4.5 (2H, s),
4,0 (1H, m),
3.2 (2H, m),
2,0 (2H, m).
Vmax·
3300,1670 cm“1, [ale +71,5° (C, Iv methanolu).
P ř í k 1 a d 2
A. 100- g (0,746 molu) 2-deoxy-D-ribózy á 96 g (0,897 molu) benzylaminu se rozpustí ve 400 ml methanolu a 40 ml vody a hydrogenuje . při 50 °C a 350 kPa v přítomnosti 4,0 .g kysličníku . platičitého jako katalyzátoru, až je pohlcování vodíku ukončeno. Katalyzátor se - odfiltruje a filtrát . se ochladí na ledové lázni.
Výsledná krystalická sraženjna se oddělí, promyje studeným . methanolern - a suší. Dostane se 100 g 5-(benzylamino)-l,2,3-(S,S)t trihydroxypentanu (59,5% výtěžek). Vzorek rekrystaluje z ethylacetátu. Teplota tání 117 až 118,5 °C.
δ (DMSO--djj:
7.3 (5H,s),
3.9 (3H, vyměnitelné s D2O),
3,7 (2H,s),
3.4 (4H,m),
2.6 (2H,m),
1.6 (2H,m).
^max·
3370, 3310, 3290 cm1.
Analýza pro C12H19NO3:
vypočteno:
64,0 0/0 C, 8,5 % H, 6,2 % N, nalezeno:
64,3 % C, 8,5 % H, 6,1 % N.
B. 95 g (0,422 molu) produktu získaného ad A. se suspenduje v 570 ml dlmethylformamidu obsahujícího 122 ml (0,844 molu) triethylamlnu a ochladí na —10 °C. Během 30 minut se přidá 66,1 g (0,422 molu) fenylchloroformiátu, přičemž se udržuje teplota v rozmezí —5 až —10 °C. Po 2 hodinách při této teplotě a 2 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se rozvíří ve vodě, pak se suší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Jako viskózní olej se získá 138 g 1,2,3-( S,S)-trihydroxy-5- (N-fenoxykarbonyl-N-benzylaminojpentanu (95% výtěžek), který stáním pomalu tuhne.
Analýza pro C19H23NO5—OCeHs: vypočteno:
m/e 252,
M+ nalezeno: m/e 252, δ jako v příkladu IA.
C. 110 g (0,32 molu) produktu získaného ad B. se rozpustí v 258 ml průmyslového lihu denaturovaného methylalkoholem a přidá se roztok 25,8 g (0,64 molu) hydroxidu sodného ve 258 ml vody. Roztok se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a neutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou.
Většina organického rozpouštědla se odstraní odpařováním a vodný zbytek se promyje etherem a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v průmyslovém lihu denaturovaném methylalkoholem, filtruje pro odstranění anorganické látky a a filtrát se odpaří. Polopevný zbytek se suspenduje v petroletheru, filtruje a suší. Dostane se 77 g 3-benzyl-6-(S)-(l,2-dlhydroxyethyltetrahydro-l,3-oxazin-2-onu) (96% výtěžek), teplota tání 100,5 až 102,5 °C.
Pro C13H17NO4:
vypočteno:
m/e = 251,
M+ nalezeno: m/e = 251.
(DzO) jako v příkladu IB.
IB
Analýza pro C13H17NO4:
vypočteno:
62.1 % C, 6,8 % H, 5,6 % N,
62,0 % C, 6,9 % H, 5,5 % N.
D. 75 g (0,299 molu) produktu získaného ad C. se rozpustí v 1350 ml vody a ochladí na 0 až 5 °C. Během 15 minut se při této teplotě potom přidá čirý roztok 63,55 g (0,299 molu) jodjstanu sodného ve 400 ml vody. Po dalším třicetiminutovém míchání při 0 až 5 °C se psvná sraženina oddělí, promyje vodou a suší při 50 °C ve vakuu. Získá se 52,3 g 3-benzyl-6-(S)-dihydroxymethyltetrahydro-l,3-oxazln-2-onu (73,7% výtěžek), teplota tání 118 až 120 °C.
Analýza pro C12H15NO4:
vypočteno:
60,7 % C, 6,3 % H, 5,9 % N, nalezeno:
60.6 % C, 6,3 % H, 5,9 % N.
δ (DMSO-de) jako v příkladu 1C.
Příklad 3
A. 2,1 g (0,014 molu) 1-amino-l-deoxy-D-rlbltolu [vyroben z D-ribÓzy, jak popsal Walfron a kol. v J. Org. Chem., 23, 571 (1958)] se rozpustí v 30 ml vody a 2,9 g (28 molů) uhličitanu sodného a přidá 3,2 g (0,016 molu) p-nitrofenylchloroformlátu v 10 ml acetonu při 0°C. Roztok se míchá a nechá při teplotě místnosti přes noc.
Roztok se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou a několikrát extrahuje ethylacetátem. Vodná fáze se odpaří a zbytek se extrahuje ethanolem. Chromatografií na sllikagelu pří eluci se stupňovitou koncentrací chloroformu a ethanolu se ve formě oleje dostane 0,7 g 5-(S)-(l‘,2‘-dihydroxyethyl)-l,3-oxazolidin-2-onu.
Analýza pro CeHiiNOs: vypočteno:
40.7 % C, 6,3 %' H, 7,9 % N, ид] Ρ7ΡΤΊ Λ ·
40.1 %’С, 6,4 % Η, 6,7 .% Ν.
B. Na produkt získaný ad A. ve 2 ml vody se působí 1,5 g kyseliny jodlsté, 5 N hydroxidem sodným se upraví pH na 5 a roztok se nechá stát při teplotě místnosti 48 hodin. Roztok se odpaří a organická látka se na silikagelu se ve formě oleje získá 0,4 g
5- (S) -dihydroxymethyloxazoltdln-2-onu.
Rf 0,76 v chloroformu a methanolu (1:1).
Pro C4H7NO4—CH(OH)?
vypočteno:
m/e 86, nalezeno:
m/e 86.
δ (DzO):
5,2 (1H, m),
4,6 (HOD а 1H, m),
3,5 (2H, m).
Příklad 4
A. Roztok 4,8 g (48 mmolů) benzylaminu ve 40 ml vody se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou na pH 5. Přidají se 3,0 g (27,5 mmolu) 2-deoxy-D-ribózy a 1,35 g (21,5 mmolu) natriumkyanoborohydridu a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zalkalizuje na pH 10 hydroxidem sodným, několikrát promyje ethylacetátem pro odstranění přebytečného benzylaminu a okyselí na pH 4 kyselinou chlorovodíkovou.
Přidá se 60 ml methanolu a surová směs se hydrogenuje při 50 °C a 350 kPa v přítomnosti 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru a čerstvý katalyzátor se přidá po 24 hodinách. Po dalších 4 dnech se roztok filtruje a odpaří. Produkt se chromatografuje na lonexové pryskyřici Amberlit CG 50 (NHí+ forma); při eluování 0,1 N hydroxidem amonným se dostane 1,6 g 5-amino-(S,S)-l,2,3-trihydroxypentanu (53% výtěžek).
Pro C5H10NO3 vypočteno:
m/e 135, nalezeno:
m/e 135.
B. 1 g produktu získaného ad A. se rozpustí ve 20 ml vody a 2 g uhličitanu sodného a za míchání při 0 °C se přidá roztok 3 g n-nitrofenylchloroformiátu v 10 ml acetonu. Roztok se udržuje při 3 °C po dobu 16 hodin, potom se okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou a promyje několikrát ethylacetátem. Vodný roztok se odpaří a zbytek se extrahuje ethanolem a chromatografuje na sloupci silikagelu chloroformem a ethanolem se stupňovitě proměnným vzájemným poměrem. Dostane se 0,65 g 6-(S)-(l‘,2‘-dihydroxyethyl)tetrahydro-l,3-oxazin-2-onu (55% výtěžek).
C. 0,6 g (3,7 mmolu) produktu získaňého ad B. se zpracuje s 1,0 g (4,0 mmoly) kyseliny jodisté v 5 ml vody, upravené 5 N hydroxidem sodným na pH 5. Po 2 hodinách se roztok filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Extrakcí methanolem se dostane 0,35 g 6- (S) -dihydr oxymethyltetrahydro-l,3-oxazin-2-onu (64% výtěžek) jako bezbarvého oleje.
Pro C5H9NO4—CH(OH)2 vypočteno:
m/e 100, nalezeno:
m/e 100.

Claims (8)

  1. PŘEDMĚT vynálezu
    1. Způsob výroby cyklických uretanů obecného vzorce III, (lil)
    CHX kde
    R4 představuje atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
    R7 znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu,
    X značí dvě hydroxyskupiny, n značí 0 nebo 1, přičemž n není 0, pokud R4 značí hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že se redukčně aminuje cukr aldopentóza nebo aldohexóza nebo 2-deoxy-cukr s amoniakem nebo aminem obecného vzorce
    R7NH2 , kde R7 znamená benzylovou skupinu, reakcí s arylchloroformiátem se vytvoří cyklický uretanový kruh, a pokud je zapotřebí, získaná látka se zpracuje s bází a oxiduje za vzniku hydratované aldehydické funkce —CH(OH)2.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukční aminace provádí s natriumkyanoborohydridem.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující še tím, že se redukční aminace provádí katalytickou hydrogenačí.
  4. 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklický uretanový kruh tvoří reakcí s fenylchlorformiátem a potom se provede zpracování s bází.
  5. 5. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se cyklický uretanový kruh tvoří reakcí s p-nitrofenylčhlorformiátem.
  6. 6. Způsob podle některého z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se oxidace provádí jodistanem sodným.
  7. 7. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije D-ribózy.
  8. 8. Způsob podle některého z bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije 2-deoxy-D-ribózy.
CS777810A 1976-02-25 1977-02-25 Method of producing cyclic urethans CS195715B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7529/76A GB1529243A (en) 1976-02-25 1976-02-25 Process for the preparation of aminoglycoside derivatives and cyclic urethane intermediates for use therein

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS195715B2 true CS195715B2 (en) 1980-02-29

Family

ID=9834870

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS771278A CS195714B2 (en) 1976-02-25 1977-02-25 Method of producing antimicrobially active derivatives of amoniglycoside
CS777810A CS195715B2 (en) 1976-02-25 1977-02-25 Method of producing cyclic urethans

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS771278A CS195714B2 (en) 1976-02-25 1977-02-25 Method of producing antimicrobially active derivatives of amoniglycoside

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4107435A (cs)
JP (1) JPS52111545A (cs)
AR (1) AR215616A1 (cs)
AT (1) AT348123B (cs)
BE (1) BE851777A (cs)
CA (1) CA1071624A (cs)
CH (1) CH618706A5 (cs)
CS (2) CS195714B2 (cs)
DD (2) DD135200A5 (cs)
DE (1) DE2708008C3 (cs)
DK (1) DK82177A (cs)
EG (1) EG12650A (cs)
ES (1) ES456304A1 (cs)
FI (1) FI770568A (cs)
FR (2) FR2351109A1 (cs)
GB (1) GB1529243A (cs)
GR (1) GR66424B (cs)
HU (1) HU179565B (cs)
IE (1) IE44885B1 (cs)
LU (1) LU76829A1 (cs)
NL (2) NL166265C (cs)
PL (2) PL103737B1 (cs)
PT (1) PT66229B (cs)
RO (1) RO76081A (cs)
SE (1) SE7702066L (cs)
SU (1) SU659092A3 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5461151A (en) * 1977-10-25 1979-05-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
US4223022A (en) * 1978-01-16 1980-09-16 Schering Corporation Stabilized aminoglycoside antibiotic formulations
US4327087A (en) * 1978-01-16 1982-04-27 Schering Corporation Stabilized Netilmicin formulations
JPS5538345A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Shionogi & Co Ltd Novel aminoglycoside derivative
US4226980A (en) * 1978-12-07 1980-10-07 Abbott Laboratories Novel derivatives of fortimicin B and process for preparing same
DE2924659A1 (de) * 1979-06-19 1981-01-22 Bayer Ag Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3000841A1 (de) * 1980-01-11 1981-07-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Isolierung und reinigung von aminoglycosid-antibiotiaka
DE3101376A1 (de) * 1981-01-17 1982-09-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Sisomicin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4427663A (en) 1982-03-16 1984-01-24 Merck & Co., Inc. 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof
US7794713B2 (en) 2004-04-07 2010-09-14 Lpath, Inc. Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases
US7862812B2 (en) 2006-05-31 2011-01-04 Lpath, Inc. Methods for decreasing immune response and treating immune conditions
WO2009117036A2 (en) * 2007-12-21 2009-09-24 Massachusetts Institute Of Technology Bioactive molecules from co-cultivation of microbes
WO2018005964A1 (en) * 2016-07-01 2018-01-04 Wake Forest University Health Sciences Modified carbohydrates, compositions comprising the same, and methods of making and using the same
US10766970B2 (en) 2016-07-01 2020-09-08 Wake Forest University Health Sciences Modified carbohydrates, compositions comprising the same, and methods of making and using the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2399118A (en) * 1942-02-13 1946-04-23 Mallinckrodt Chemical Works 2-oxazolidone compounds and method for preparing the same
DE1593321A1 (de) * 1962-04-03 1970-04-02 Rit Rech Ind Therapeut Verfahren zur Herstellung von niederen N-Alkylderivaten basischer Antibiotica

Also Published As

Publication number Publication date
NL7901693A (nl) 1979-07-31
RO76081A (ro) 1981-08-17
FR2351127B1 (cs) 1981-06-12
ATA116777A (de) 1978-06-15
FI770568A (cs) 1977-08-26
FR2351109A1 (fr) 1977-12-09
DE2708008A1 (de) 1977-09-01
DE2708008C3 (de) 1982-04-22
US4107435A (en) 1978-08-15
DD130150A5 (de) 1978-03-08
PT66229B (en) 1978-07-17
EG12650A (en) 1979-06-30
IE44885B1 (en) 1982-05-05
PL103737B1 (pl) 1979-07-31
CH618706A5 (cs) 1980-08-15
PT66229A (en) 1977-03-01
DK82177A (da) 1977-08-26
CS195714B2 (en) 1980-02-29
NL166265C (nl) 1981-07-15
BE851777A (fr) 1977-08-24
FR2351127A1 (fr) 1977-12-09
LU76829A1 (cs) 1978-10-18
GR66424B (cs) 1981-03-20
DE2708008B2 (de) 1981-07-02
AR215616A1 (es) 1979-10-31
DD135200A5 (de) 1979-04-18
SE7702066L (sv) 1977-08-26
FR2351109B1 (cs) 1981-07-24
IE44885L (en) 1977-08-25
AT348123B (de) 1979-01-25
SU659092A3 (en) 1979-04-25
NL7701980A (nl) 1977-08-29
GB1529243A (en) 1978-10-18
HU179565B (en) 1982-11-29
JPS52111545A (en) 1977-09-19
PL102193B1 (pl) 1979-03-31
CA1071624A (en) 1980-02-12
NL166265B (nl) 1981-02-16
ES456304A1 (es) 1978-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS195715B2 (en) Method of producing cyclic urethans
AU762241B2 (en) Chemical processes and intermediates
RU2090566C1 (ru) Способ получения 9-замещенных производных гуанина
JPS597718B2 (ja) 新規抗菌剤の中間体
AU2001275937B2 (en) 5-trityloxymethyl-oxazolidinones and process for the preparation thereof
KR900001170B1 (ko) 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티진-2-온 유도체의 제조방법
FR2500838A1 (fr) Derives de neplanocine a
US6114569A (en) Efficient synthesis of A 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one
JPS5936914B2 (ja) セフアロスポリン類縁体
KR820000144B1 (ko) 아미노글리코사이드 유도체의 제조방법
EP1785427A1 (en) Syntesis of tetrodotoxin, its analogues and intermediates thereof
US20030236397A1 (en) Process for preparing beta-L-2'deoxy-thymidine
Rozwadowska Reaction of (1S, 2S)-2-amino-1-phenyl-1, 3-propanediol with thioacids under the Mitsunobu reaction condition
JPS6052719B2 (ja) ３′，４′−ジデオキシカナマイシンｂの新規な製造法
FR2476652A1 (fr) Derives 3', 4'-anhydro-4'-epi de la kanamycine a et leur procede de preparation
JPH08245530A (ja) 光学活性ｔ−ロイシノールの製造方法、４−ｔ−ブチル−２−オキサゾリジノン、オキサゾリン、二環式ラクタム、メルカプトフェニルオキサゾリン、ビスオキサコリンまたはビス（オキサゾリニル）ピリジンの製造方法、医薬または植物保護における有効物質の非対称的合成法および製造方法、および新規化合物
DK160615B (da) 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf
ES2232414T3 (es) Metodo para preparar un aza-macrolido con 4" (r)-nh2.
GB2145083A (en) Penicillin or cephalosporin sulphones
JPS6092248A (ja) アミノプロパンジオ−ル類の立体配置の反転方法
JPS6310960B2 (cs)
HU201951B (en) Process for producing homonojirimycin derivatives
CA2120221A1 (en) N-substituted 2-azetidinones
JPS62116550A (ja) 光学活性アミノ酸誘導体
Mathur Enantiospecific synthesis of beta-lactams