DK160615B - 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK160615B DK160615B DK126390A DK126390A DK160615B DK 160615 B DK160615 B DK 160615B DK 126390 A DK126390 A DK 126390A DK 126390 A DK126390 A DK 126390A DK 160615 B DK160615 B DK 160615B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- kanamycin
- penta
- eno
- dideoxy
- cyclohexylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 7
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 9
- -1 tetrahydropyranylidene group Chemical group 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003968 arylidene group Chemical group [H]C(c)=* 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 4
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- OQZFWVNMGTZNKT-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;tetrachloromethane Chemical compound CC(C)=O.ClC(Cl)(Cl)Cl OQZFWVNMGTZNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 150000003553 thiiranes Chemical group 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012991 xanthate Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N ethoxymethanedithioic acid Chemical compound CCOC(S)=S ZOOODBUHSVUZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L barium(2+);dihydroxide;octahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Ba+2] ZUDYPQRUOYEARG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- OMKVZYFAGQKILB-UHFFFAOYSA-M potassium;butoxymethanedithioate Chemical compound [K+].CCCCOC([S-])=S OMKVZYFAGQKILB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
i
DK 160615 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin B-derivater til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af SM'-dideoxykanamycin B. Opfindelsen angår endvidere en særlig fremgangsmåde til fremstilling af de omhand-5 lede mellemprodukter. 3',4'-dideoxykanamycin B er antibakterielt virksomt mod en mængde forskellige gram-positive og gramnegative bakterier, og er spe-cielt effektivt til hæmning af kanamycinresi stente organismer, såsom kanamycin-resistente Staphylococci og kanamycin-resistente Escherichia col i.
10 3',4'-Dideoxykanamycin B med strukturformlen: NHz / 6" ' hoch2 i 0 20 V,|/^r°\'/ H0\f2 /
OH
25 er hidtil blevet fremstillet ved en fremgangsmåde, som omfatter beskyttelse af de 5 aminogrupper og alle eller en del af hydroxylgrupperne, bortset fra 3'- og 4'-hydroxylgrupperne, i kanamycin B ved en konventionel fremgangsmåde, sulfonylering af 3'- og 4'-hydroxylgrupperne til dannelse af et derivat med 3'- og 4'-disulfonsyreestergrupper, fjernelse 30 af 3'- og 4'disulfonsyreestergrupperne ved kendte fremgangsmåder til dannelse af en 3',4'-umættet forbindelse, reduktion af den 3',4'umættede forbindelse og fjernelse af de resterende beskyttende grupper. Den kendte fremgangsmåde kræver 9 trin fra kanamycin B til 3',4'-dideoxy-kanamycin B (se britisk patentskrift nr. 1.349.302). Yderligere kræver 35 fremgangsmåden anvendelse af natri umiodid og zinkpulver i store mængder i trinet til fjernelse af 3'- og 4'-disulfonsyreestergrupperne, hvad der således involverer spørgsmål om i odressourcer og om forurening af omgivelserne, hidrørende fra bortskaffelse af biprodukter. Derfor har
DK 160615 B
2 udviklingen af en ny og mere fordelagtig fremgangsmåde til syntese af 3',4'-dideoxykanamycin B været ivrigt ønsket ud fra et industrielt synspunkt.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer nye mellemprodukter for 5 den syntetiske fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin B, hvilke mellemprodukter er fordelagtige i forhold til den kendte teknik ved, at de kan omdannes til det ønskede slutprodukt uden anvendelse af et al kalimetal bromid eller -iodid og zinkpulver.
De omhandlede mellemprodukter er 3'^'-episulfido-penta-N-lO ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B, 3',4'-episulfido-penta-N-(t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B og 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B.
Ifølge et aspekt af opfindelsen tilvejebringes endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af S'^'-dideoxy-S'-eno- og 3',4'-episulfido-15 kanamycin B-derivater kanamycin B, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man 1) omsætter et 3',4'-epoxy-derivat af et amino- og hydroxyl-beskyttet kanamycin B, som har den almene formel:
CH2NHCOOR NHCOOR
20 /1—° >-Λ P \ / \nhcoor NHCOOR / 25 / ocH*i ,° - /ty 30 (Λ_γ
OH
hvori R betegner en alkyl- eller arylgruppe, Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe, og 3',4'-35 epoxygruppen er i a- eller ^-stilling, med et al kalimetalxanthat i et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50-100°C, til dannelse af et 3'^'-dideoxy-S'-eno-kanamycin B-derivat, som har den almene formel: 3
DK 160615 B
CH2NHC00R nhcoor
λ- °X λ V NHCOOR
Q--JD
NHCOOR j 7 (II)
OCH2 O
/1V
Zl\ NHCOOR/K OH
15 hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, sammen med et 3',4'-episulfido-kanamycin B-derivat, som har den almene formel:
CH2NHCOOR NHCOOR
20 / O / \ NHCOOR
0—0 - NHCOOR / 25 / 0CH2 0 Æ\/
Zs\Knhcoor/K
30 o\|___j/
- OH
35 hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, og 3',4'-episulfidgruppen er i ot- eller yS-stilling; og 2) derefter om ønsket omdanner forbindelserne med formel II og III hver for sig eller sammen, ved en konventionel fremgangsmåde til 4
DK 160615 B
dannelse af 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, som har formlen: ch2nh2 NH2 nh2 j / (IV) 10 h°ch2 0 15
Forbindelsen med formel (IV) kan hydrogeneres ved en konventionel fremgangsmåde til dannelse af 3',4'-kanamycin B, og om ønsket kan den 20 således dannede forbindelse omdannes til et syreadditionssalt deraf.
Trinet 1) i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, dvs. behandlingen af et penta-N- og 4",6"-di-O-beskyttet 3',4'-epoxy-derivat af kanamycin B, som har formlen (I) i enten α- eller j8-form, med et al kalimetalxanthat, kan udføres i et organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis ved en tempera-25 tur på 50 til 100°C. Det organiske opløsningsmiddel kan fortrinsvis være en Tavalkanol, såsom methanol eller ethanol. Xanthatet, som skal anvendes til denne behandling, kan være et sådant, som har den almene formel R'OCSSMe, hvor R' er en laval kylgruppe, He er et alkalimetal, såsom natrium eller kalium. Denne omsætning giver et 3',4'-dideoxy-3'-eno-30 derivat med formlen (II) som hovedprodukt i blanding med et S'^'-epi-sulfid-derivat med formlen (III) som biprodukt.
Mekanismen for omsætning mellem 3',4'-epoxy-derivatet som har formlen (I), og xanthatet er endnu ikke blevet klarlagt, men en formodet mulighed er den, at omdannelsen af 3/,4'-epoxyderivatet til det tilsva-35 rende 3',4'-dideoxy-3'-eno-derivat, som har formlen (II), forløber via det tilsvarende 3',4'-episulfidderivat, som har formlen (III).
Isoleringen af det første og det andet produkt med hhv. formel II og III fra trinet 1) fra hinanden, kan fortrinsvis udføres ved chroma- 5
DK 160615 B
tografi, f.eks. silicagel-tyndtlags-chromatografi på sædvanlig måde, f.eks. under anvendelse af en blanding (f.eks. 1:1 efter volumen) af carbontetrachlorid og acetone som udviklingsmiddel. Blandingen af produkterne kan dog også anvendes som sådan ved næste trin i fremgangs-5 måden.
I fremgangsmådetrin (2) overføres forbindelserne med de almene formler (II) og (III) ved fraspaltning af beskyttelsesgrupperne til S'^'-dideoxy-S'-eno-kanamycin B med formel (IV), der i fremgangsmåde-trin (3) hydreres til 3',4'-dideoxykanamycin B og eventuelt omdannes til 10 et salt.
Omdannelsesforløbet af den i fremgangsmådetrin (1) opnåede blanding af forbindelserne med de almene formler (II) og (III) til 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B med den almene formel (IV) i fremgangsmådetrin (2) afhænger af, om episulfidoforbindel sen med den almene formel (III) iso-15 leres og derefter frasepareres til videre behandling, eller om blandingen af (II) og (III) underkastes videre behandling.
I tilfælde af isolering af epi sulfidoforbindel sen med den almene formel (III) overføres denne efter fraskillelse, f.eks. ved tyndtlags-chromatografi, med en syre, fortrinsvis en ikke-oxiderende mineralsyre, 20 f.eks. en hydrogenhalogenidsyre, i SM'-dideoxy-S'-eno-kanamycin B med den almene formel (IV), der derefter hydreres som beskrevet ovenfor.
Adskillelse af blandingen i produkterne (II) og (III) er imidlertid ikke nødvendig i alle tilfælde. Blandingen af produkterne (II) og (III) kan også afsvovl es ved behandling med hydrazin eller Raney-nikkel, hvor-25 ved forbindelsen (III) omdannes til forbindelsen (II). Produktet, der derefter udelukkende består af forbindelsen (II) befries derefter som anført for beskyttelsesgrupperne og hydreres. 3',4'-dideoxy-kanamycin B, der fremkommer som slutprodukt, kan eventuelt omdannes til et salt.
Den ovenfor beskrevne fremgangsmådevariant er - selv om det på en 30 måde er en omvej (IIHIHIV) i mange tilfælde fordelagtig, idet den giver større udbytte.
Fjernelsen af de amino-beskyttende grupper -C00R og den hydroxyl-beskyttende gruppe Z kan udføres ved sædvanlig fremgangsmåde. F.eks. kan fjernelsen af den hydroxyl beskyttende gruppe Z først udføres ved en mild 35 hydrolyse med en fortyndet saltsyre eller en vandig eddikesyre, og derefter kan de amino-beskyttende grupper fjernes ved hydrolyse med bariumhydroxid eller ved hydrogenolyse i nærværelse af en pallaiumkatalysator.
Trinet 3) i den omhandlede fremgangsmåde, kan udføres ved en kendt frem- 6
DK 160615 B
gangsmåde. Således kan fortrinsvis en katalytisk reduktion med hydrogen i nærværelse af en kendt hydrogeneringskatalysator, indeholdende et platingruppemetal, såsom platin eller palladium, være anvendelig. Raney-nikkelkatalysator kan også anvendes til dette formål.
5 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fordelagtig i forhold til den ovenfor anførte i teknikken kendte fremgangsmåde ved, at: dannelsen af 3',4'-dobbeltbindingen kan opnås uden afhængighed af omsætningen, som indbefatter anvendelse af et al kalimetal bromid eller -iodid og zinkpulver; 10 som den endelige mellemproduktforbindelse, som i det sidste trin kan omdannes til det ønskede produkt 3',4'dideoxykanamycin B, kan 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, dvs. forbindelsen med formlen (IV), fri for enhver beskyttende gruppe opnås; i det sidste trin kan den katalytiske hydrogenering opnås forholds- 15 vis let med meget færre urenheder hidrørende fra anvendte reagenser, således at rensningen af slutproduktet kræves kun i en mindre udstrækning end i den i teknikken kendte fremgangsmåde, hvori trinet til fjernelse af amino- og hydroxyl-beskyttende grupper udføres efter trinet til hydrogeneringen.
20 Det er dog indlysende, at rækkefølgen af trinene 2) og 3) i den omhandlede fremgangsmåde om ønsket kan ombyttes, således at den velkendte rækkefølge, som den i teknikken kendte fremgangsmåde vælger at bruge, følges.
Slutproduktet 3',4'-dideoxykanamycin B i fri baseform kan om ønsket 25 omdannes til et fra en uorganisk eller organisk syre afledt syreadditionssalt. F.eks. kan sulfat af 3',4'dideoxykanamycin B opnås ved tilsætning af fortyndet svovlsyre til en vandig opløsning af den frie base til indstilling af pH-værdien til 6,8, behandling af opløsningen med aktiv kul, filtrering af opløsningen og frysetørring af filtratet.
30 3',4'-episulfid-derivatet kan behandles med en syre i en laval kano! til dannelse af 3',4'dideoxy-3'-eno-kanamycin B med formlen (IV), og -3',4'-episulfid-derivatet kan ved behandling med hydrazin eller Raney-nikkel omdannes til et 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B-derivat med formlen (II).
35 Behandlingen af 3',4'-episulfid-derivatet, som har formlen (III) med en syre kan fortrinsvis udføres i en laval kano!, såsom methanol eller ethanol, under anvendelse af en hydrogenhal ogenidsyre, såsom koncentreret saltsyre eller hydrogenbromidsyre. Almindeligvis kan imidler 7
DK 160615 B
tid en ikke-oxiderende mineralsyre, f.eks. svovlsyre, anvendes til denne behandling. Fortrinsvis kan behandlingen udføres ved en temperatur på 0 til 30°C.
Det penta-amino-beskyttede og 4",6"-di-O-beskyttede, 3',4'-/*-epoxy-5 derivat af kanamycin B, hvilken forbindelse har den almene formel:
ch2nhcooh NHC00B
/ \ / \nhcoor NHCOOR j HOCH2 O (IX) ry
HoYc0°y
OH
20 hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, og hvilken forbindelse skal anvendes som udgangsforbindelse i fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan afledes fra kanamycin B gennem adskillige omsætningstrin.
25 Dernæst beskyttes alle kanamycin B's 5 aminogrupper på konventionel måde, f.eks. som beskrevet i japansk fremlæggelsesskrift nr. 7595/75, til dannelse af penta-N-beskyttet kanamycin B, som har den almene
i J-v NHCOOR
’ &-Q
NHCOOR / ^ 35 och2 0 /ty
\ q\|hc0QIV
OH
8
DK 160615 B
hvori R har den ovenfor anførte betydning.
Det næste trin er 4",6"-hydroxyl-beskyttelsestrin, som også udføres ved kendt fremgangsmåde. Typiske eksempler på et sådant hydroxyl-beskyttende middel er acetaldehyd, 2',2'-dimethoxypropan, anisaldehyd, benz-5 aldehyd, dimethyl acetal, tolualdehyd, 1,1-dimethoxycyclohexan og 1,1-dimethoxytetrahydropyran. Omsætningen kan fortrinsvis udføres i et polært organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl formamid, i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre ved stuetemperatur, f.eks. 15 til 25°C, i 15 til 20 timer. Dette bevirker den selektive indføring af 10 den hydroxyl-beskyttende gruppe i 4",6"-stillingerne, idet der således dannes 4",6"-0-beskyttet derivat, som har den almene formel:
CH2NHC00R
I NHCOOR
/ \ / Vhcoor 15 °~V-r NHCOOR / OCHz O (XI) 20 / i / ,/Λγ
J\[\NHCOOrY OH
25 hvori R har den ovenfor anførte betydning, og Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe. I denne selektive omsætning er det ønskeligt, at temperaturen holdes til ikke at overstige 30°C, fordi der også kan fremkomme angreb af det hydroxyl-beskyttende middel på 3'- og 4'-hydroxylgrupperne ved højere tempera-30 turer.
Forbindelsen med formlen (XI) udsættes derefter for acylerings-omsætning med selektiv beskyttelse af 2"- og 3'-hydroxylgrupperne med hydroxyl-beskyttende gruppe af acyltype som formål. Acyleringstrinet kan sædvanligvis udføres ved opløsning af forbindelsen med formel (XI) i 35 pyridin ved lav temperatur.
Diacylforbindel sen udsættes derefter for 4,-0-sulfonylering til dannelse af 4'-0-sulfonyleret derivat, som har den almene formel: 9
DK 160615 B
CH 2 HH CO OR
_ NHCOOR
I/ \, / \ NHCOOR
-i/--O
NHCOOR / /Ψ2 /° /tv
\|\NHCOOR N
°V-Y
OY
15 hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, X og Y er hver en acyl-gruppe, og W betegner en mesyl-, tosyl- eller benzyl sulfonylgruppe.
Dette trin kan fortrinsvis udføres ved omsætning af diacylforbindelsen med mesylchlorid, tosylchlorid eller benzyl sulfonylchlorid i pyridin.
4'-O-sulfonyleringen kan udføres ved en temperatur på op til 50°C. Det 20 mest foretrukne sulfonyleringsmiddel er mesylchlorid.
Det således opnåede 4'-O-sulfonyleret derivat, som har formlen (XIII), omdannes derefter til det ovenfor anførte 3',4'-j8-epoxy-derivat, som har formlen (IX), som hovedprodukt ved behandling af det med et metal alcohol at. Under epoxideringsomsætningen fjernes den hydroxyl-25 beskyttende gruppe Y i 2"-stillingen på grund af basisk betingelse, således at den frie 2"-0H-gruppe genskabes i det 3',4'-jS-epoxiderede derivat med formlen (IX).
3',4'-a-epoxy-derivat svarende til 3',4'-jS-epoxy-derivatet med formlen (IX) kan afledes fra 3'-0-tosyl-derivatet, således som det er 30 anført i tysk fremlæggelsesskrift nr. 2.555.479.
Den foreliggende opfindelse skal yderligere belyses ud fra foretrukne udførelsesformer ved hjælp af eksempler.
Eksempel 1.
1) Fremstilling af penta-N-ethoxycarbonylkanamycin B.
Penta-N-ethoxycarbonylkanamycin B fremstilledes ud fra kanamycin B som fri base ved den i Eksempel 1 i britisk patentskrift nr. 1.349.302 35
DK 160615 B
10 beskrevne fremgangsmåde.
2) Fremstilling af 2ll,3/-di-0-benzoyl-penta-N-ethox.ycarbonyl-4",6ll-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
5 Penta-N-ethoxycarbonylkanamycin B (10 g) opslæmmedes i dimethyl-
formamid (70 ml), hvortil der sattes p-toluensulfonsyre, indtil pH-vær-dien af opslæmningen var kommet under 3,0, og derefter tilsattes cyclo-hexandimethylketal (10 ml). Blandingen holdtes ved 25°C under omrøring i 18 timer. Fuldførelsen af omsætningen bekræftedes ved tyndtlags-chroma-10 tografi under anvendelse af si li cage! (fremstillet af Merck) som stationær fase og chloroform-methanol (10:1 efter volumen) som udviklingsmiddel, og den resulterende reaktionsblanding neutraliseredes med tri-ethylamin. Den neutraliserede væske koncentreredes under vakuum til opnåelse af en remanens-væske på 25 ml, som derefter opløstes i pyridin 15 (150 ml). Efter afkøling af opløsningen til en temperatur på 0 til 5°C
sattes benzoylchlorid (3,9 ml) dertil, og blandingen henstod til omsætning i 3 timer. Fuldførelse af omsætningen bekræftedes ved tyndt!ags-chromatografi. Vand (5 ml) sattes til den resulterende blanding, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, koncentreredes og 20 hældtes i vand (200 ml) til dannelse af et bundfald, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 12,7 g (95%). Efter rensning ved konventionel silicagel-chromatografi havde titel forbi ndel sen de følgende fysiske egenskaber: [<*]25 +76,6° (c-1, pyridin), smeltepunkt 233-235°C.
25 D
Grundstofanalyse:
Fundet: C 55,98; H 6,44; N 5,60% beregnet for Cj^H^NgOg^: C 56,22; H 6,51; N 6,19%.
30 3) Fremstilling af 2l,,3/-di-0-benzoyl-penta-N-ethoxycarbon.yl-4,,,6"-cyclo hexyliden-4/-0-mesy1-kanamycin B.
2",3'-di-0-benzoyl-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (5 g) opløstes i pyridin (100 ml), hvortil der sattes mesyl-35 chlorid (1,4 ml), og blandingen holdtes ved 40°C under omrøring i 1,5 timer. Efter at blandingen var afkølet til stuetemperatur, sattes vand (5 ml) til blandingen til dekomponering af det overskydende mesyl-chlorid, og blandingen koncentreredes. Til koncentratet sattes vand (200
DK 160615 B
π ml) til udfældning af titel forbindelsen, som udvandtes ved filtrering.
Udbytte 5,0 g (94%); [a]2^ + 103,6° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 176-179°C.
D
5 Grundstofanalyse:
Fundet: C 53,28; H 6,25; N 5,41; S 2,95% beregnet for Cg^HygNgOg^S: C 53,59; H 6,25; N 5,79; S 2,65%.
10 4) Fremstilling af 3/,4/-jS-epoxy-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclo-hexyliden-kanamycin B.
2",3'-di-O-benzol-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-4'-mesyl-kanamycin B (5 g) opløstes i methanol (100 ml), hvortil der sattes natriummethyl at (2,2 g). Blandingen holdtes ved stuetemperatur under 15 omrøring i 2 timer. Efter at fuldførelse af omsætningen var bekræftet ved tyndtlags-chromatografi under anvendelse af sil i cage! som stationær fase og carbontetrachlorid-acetone (1:1 efter volumen) som udviklingsmiddel, isafkøledes reaktionsblandingen, neutraliseredes med koncentreret saltsyre (1,25 ml) og koncentreredes. Til det neutraliserede 20 koncentrat sattes vand (100 ml) til udfældning af titel forbinde!sen, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 3,5 g, [a]25 + 37,8° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 254-258°C (95%);
D
(dekomponering under skumning).
25 Grundstofanalyse:
Fundet: C 51,86; H 6,89; N 7,58; 0 33,67% beregnet for CjgHg^NgOjg: C 51,69; H 7,02; N 7,73; 0 33,55%.
30 5) Fremstilling af 3/,4,-dideox.y-3/-eno-penta-N-ethox.ycarbonyl-4ll,6ll-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
3',4'-/J-epoxy-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyli den-kanamycin B (800 mg) opslæmmedes i n-butanol (40 ml), hvortil der sattes kalium-n-butylxanthat (1,7 g), og omsætningen udførtes ved 80°C i 4 35 timer. Efter at fuldførelse af omsætningen var bekræftet ved silicagel-tyndtlagschromatografi under anvendelse af carbontetrachlorid-acetone (1:1 efter volumen) som udviklingsmiddel, afkøledes blandingen og udvaskedes med vand (40ml x 2), og det resulterende butanol lag koncentreredes 12
DK 160615 B
til tørhed. Udbytte 900 mg. Det bekræftedes ved silicagel-tyndtlags-chromatografi, at dette lag var en blanding af 3'^'-dideoxy-S'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-cyclohexyliden-kanamycin B og 3',4'-epi-sulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden kanamycin B i ca.
5 forholdet 1:1.
Blandingen udsattes for silicagel-tyndtlagschromatografi under anvendelse af carbontetrachlorid-acetone (5:*1 efter volumen) som udviklingsmiddel til dannelse af 3'^'-dideoxy-S'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl- 25 4",6"-cyclohexyliden-kanamycin B med [a] = +24,7°
10 D
(c =1,0, methanol) og 3',4'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4,,,6"-0- 25 cyclohexyl iden-kanamycin B med [a] = +10,8° (c=l,0, H«0) og hver for D e sig med smeltepunkt på 250-260°C (under dekomponering).
15 Grundstofanalyse af den sidste forbindelse:
Fundet: C 50,41; H 6,95; N 7,45; S 3,48% beregnet for CjgHggNgOjgS: C 50,79; H 6,90; N 7,60; S 3,48%.
20 6) Fremstilling af 3/,4/-dideoxy-3/-eno-kanamycin B.
3',4'-di deoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-O-cyclohexyliden-kanamycin B (475 mg) opløstes i methanol (5 ml), hvortil der sattes en mængde 1 N HC1, som var tilstrækkeligt til indstilling af opløsningens pH-værdi til 2,0. Opløsningen opvarmedes ved 50°C i 30 minutter og op-25 varmedes yderligere efter tilsætning af vand (5 ml) og derpå bariumhydroxid, octahydrat (1,4 g) til afdestillering af methanolen, og den resterende blanding opvarmedes under tilbagesvaling i 8 timer og afkøledes derpå.
Carbondioxidgas sendtes gennem den afkølede blanding, og herved 30 dannet bariumcarbonat fjernedes ved filtrering. Rensning gennem en søjle af "Amberi ite CG-50" (NH4+-form) gav titel forbi ndel sen. Udbytte 560 mg (26%).
Grundstofanalyse:
Fundet: C 47,85; H 7,95; N 15,40% 35 beregnet for Cig^35^5®8: C 48,11; H 7,80; N 15,59%.
7) Fremstilling af 37,4'-dideoxykanamycin B.
3',4'“dideoxy-3'-eno-kanamycin B (120 mg) opløstes i vand (4 ml), 13
DK 160615 B
hvortil der sattes Raney-nikkel (0,2 ml). Hydrogen sendtes gennem opløsningen i 2 timer under atmosfæriske betingelser med hensyn til temperaturtryk. Efter at den anvendte katalysator var frafiltreret, koncentreredes filtratet til tørhed. Udbytte 108 mg (95%).
5
Eksempel 2 1) Fremstilling af penta-N-t-butoxycarbonyl-kanamycin B.
Kanamycin B (10 g) sattes til en blanding af vand (34 ml), tri-ethylamin (24 ml) og dimethyl formamid (48 ml). Derpå sattes t-butyl-S-10 (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-thiol-carbonat (40 g) til blandingen ved stuetemperatur, og blandingen omrørtes ved denne temperatur i 18 timer. Tilsætning af vand (150 ml) til blandingen medførte dannelse af krystaller, som udvandtes ved filtrering og vaskedes grundigt med en vandig mættet opløsning af ethyl acetat. Udbytte 20 g (100%), smeltepunkt 229-15 234°C (dekomponering under skumning).
Grundstofanalyse:
Fundet: C 52,61; H 7,86; N 6,93% beregnet for C43H77N5°20: C 52,47; H 7,90; N 7,12%.
20 2) Fremstilling af 3/,4'-/?-epox.y-penta-N-t-butoxycarbony1-4",6ll-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
Penta-N-t-butoxykanamycin B (10 g) behandledes på de samme måder som de i Eksempel 1, 2), 3) og 4) ovenfor beskrevne måder, til dannelse 25 af titelforbindelsen. Udbytt 80%,
[a]^ = +27° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 232-234°C D
(dekomponering under skumning).
30 3) Fremstilling af 3/,4/-episulfido-penta-N-t-butoxycarbony1-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
3',4'-j3-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (10 g) opslæmmedes i n-butanol (100 ml), hvortil der sattes kalium-n-butylxanthat (9,5 g), og omsætningen udførtes ved 90°C i 2 35 timer. Efter at omsætningen var fuldført, afkøledes blandingen og udvaskedes to gange med 100 ml portioner vand, og det fraskilte butanollag koncentreredes til tørhed til dannelse af en blanding bestående af 3',4'-episulfido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-cyclohexyliden-kanamycin 14
DK 160615 B
B og 3,,4'dideoxy-3'-eno-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-cyclohexyliden- j kanamycin B. Udbytte 11 g. Råproduktet udsattes for sil icage!chroma- ! tografi under anvendelse af chloroform-methanol (50:1 efter volumen) som udviklingsmiddel til isolering af 3',4'episulfido-penta-N-t-butoxy- 5 carbonyl-4", 6"-cyclohexvlidenkanamycin B. Udbytte 3,9 g (35%).
[a]25 = +23° (c=l,0, pyridin), smeltepunkt 235-238°C,
D
(dekomponering under skumning).
Grundstofanalyse: 10 Fundet: C 55,10; H 7,94; N 6,31; S 3,30% beregnet for ^gHgjNgOjgS: C 55,39; H 7,89; N 6,59; S 3,02%.
4) Fremstilling af S'^'-dideoxy-S'-eno-kanamycin B.
15 3',4,-episulfido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (1,15 g) opløstes i methanol (12 ml), hvortil der sattes koncentreret saltsyre ( 3 ml), og omsætningen udførtes ved stuetemperatur i 3 timer.
Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed, og den resulterende 20 remanens opløstes i vand (18 ml), og opløsningens pH-værdi indstilledes til 6,5 ved tilsætning af IN natriumhydroxidopløsning (2,5 ml). Opløsningen sendtes gennem en søjle af 20 ml "Amberlite CG-50" (NH^-form).
Søjlen udvaskedes efter adsorption med vand og derefter med 0,1N vandig ammoniak og elueredes derpå med 0,3N vandig ammoniak. Koncentrering af 25 eluatet gav titel forbindel sen. Udbytte 194 mg.
5) Fremstilling af 34'-dideoxykanamycin B.
3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B (120 mg) opløstes i vand (4 ml), hvortil der sattes Raney-nikkel (0,2 ml), og hydrogengas sendtes gennem 30 blandingen i 2 timer under atmosfæriske temperatur- og trykbetingelser.
Efter at katalysatoren var frafiltreret, koncentreredes filtratet til tørhed til dannelse af titel forbindel sen. Udbytte 108 mg (90%).
Eksempel 3 35 Fremstilling af 3/,4/-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyli den-kanamyci η B.
3', 4'-α-epoxy-penta-N-ethoxycarbony1-4",6"-0-cyclohexyli den-kanamycin B (100 mg), som var fremstillet efter den i Eksempel 1 i tysk 15
DK 160615 B
fremlæggelsesskrift nr. 2.555.479 beskrevne fremgangsmåde, opløstes i pyridin (5 ml), hvortil der sattes kalium-ethylxanthat (100 mg), og blandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 1,5 timer og koncentreredes derefter til tørhed. En blanding af vand og chloroform (2:3 efter 5 volumen) sattes til den faste remanens, og chloroformlåget fraskiltes, udvaskedes 3 gange med 20 ml portioner vand og koncentreredes til tørhed til dannelse af 70 mg af et råprodukt indeholdende 3',4'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexylidenkanamycin B og 3',4'-dideoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin 10 B.
Isoleringen af de respektive forbindelser udførtes ved tyndtlags-chromatografi på samme måde som den i Eksempel 1, 5) ovenfor anvendte måde.
15 Eksempel 4 1) Fremstilling af 3',4'-dideoxy-3'-eno-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
3',4'-epi sulfi do-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B (470 mg), som var fremstillet som beskrevet i Eksempel 1, 5) 20 (eller i Eksempel 3, 1)) ovenfor opløstes i methanol (2 ml), hvortil der sattes hydrazinhydrat (0,22 ml), og blandingen henstod ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes derefter til tørhed og behandledes med vand (20 ml) til dannelse af bundfald, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 362 mg (80%), 25 [at]26 (c=l,0, methanol).
D
Grundstofanalyse:
Fundet: C 52,31; H 7,53; N 7,49% beregnet for ^ΗρςΝ^Ο^: 30 C 52,50; H 7,36; N 7,85%.
Eksempel 5 1) Fremstilling af 3/,4/-dideox.y-3/-eno-penta-N-t-butoxy-4l,,6”-0-35 cyclohexyli den-kanamyc i η B♦ 3/,4,-episulfido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6,,-0-cyclohexyliden-kanamycin B (585 mg), som var fremstillet som i Eksempel 2, 3), opløstes i methanol (7 ml), hvortil der sattes Raney-nikkel ("R-100") (500 mg), 16
DK 160615 B
og blandingen omrørtes ved stuetemperatur (20°C) i 2 timer. Efter at Raney-niklet var fjernet ved filtrering, koncentreredes filtratet til tørhed til dannelse af titel forbi ndel sen. Udbytte 450 mg (80%).
5 2) Fremstilling af SM'-dideoxykanamycin B.
3,,4,-dideoxy-3,-eno-penta-N-t-butoxy-4',,6"-0-cyclohexyliden- j kanamycin B (450 mg) behandledes på lignende måde som i Eksempel 1, 6) og 1, 7) til dannelse af titel forbindel sen. Udbytte 90%.
10 Eksempel 6 1) Fremstilling af 3',4/-j8-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6ll-Q-cyclohexyliden-2"-0-benzoylkanamycin B.
3',4'-jS-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-15 kanamycin B (2,0 g) opløstes i tør pyridin (40 ml), hvortil der sattes benzoylchlorid (0,8 ml) under isafkøling, og blandingen henstod til omsætning ved 5°C i 30 minutter. Derpå sattes vand (2 ml) til reaktionsblandingen, og blandingen koncentreredes til dannelse af en sirup, som derefter hældtes i vand (20 ml) til dannelse af bundfald. Bundfaldet 20 udvandtes ved filtrering og tørredes til dannelse af titel forbindel sen.
Udbytte 2,16 g (98,3%).
2) Fremstilling af 4/-deoxy-4/-iod-penta-N-t-butoxy-carbonyl-4",6ll-0-cyclohexyliden-2,,-0-benzoyl-kanamycin B.
25 3' ,4' -j8-epoxy-penta-N-t-butoxycarbonyl -4",6,,-0-cyclohexyl iden-21,-0- benzoyl-kanamycin B (2,1 g) opløstes i acetone (60 ml), hvortil der sattes natriumiodid (1,4 g), natriumacetat (80 mg) og iseddikesyre (1,4 ml), og den resulterende blanding opvarmedes under tilbagesvaling i omkring 8 timer.
30 Efter fuldførelse af omsætningen afkøledes blandingen til udfældning af krystaller, som udvandtes ved filtrering. Udbytte 2,25 g (94%), smeltepunkt 171-176°C, under dekomponering.
Grundstofanalyse:
Fundet: C 52,81; H 7,11; N 5,31; I 10,39% 35 beregnet for C43H76N5°19I: C 52,62; H 6,94; N 5,48; I 9,93%.
17
DK 160615 B
3) Fremstilling af 3M/-dideox.y-3'-eno-penta-N-t-butox,ycarbony1-4"»6"- 0-cyc1ohexyliden-2,,-0-benzoy1-kanaiT).ycin B.
4'-deoxy-4'-iod-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6u-0-cyclohexyliden-2"- O-benzoyl-kanamycin B (452 mg) opløstes i tør pyridin (9 ml), hvortil 5 der sattes benzyl sulfonylchlorid (305 mg) under afkøling til 0-5°C i omkring 30 minutter.
Efter fuldførelsen af omsætningen sattes methanol (0,18 ml) til reaktionsblandingen, som derefter opvarmedes til 90°C i 50 minutter og afkøledes til stuetemperatur. Blandingen koncentreredes til en sirup, 10 hvortil vand (10 ml) sattes til udfældning af krystaller. Krystallerne udvandtes ved filtrering og vaskedes med vand til opnåelse af titel forbi ndel sen i form af en våd kage.
Identifikation af den således opnåede forbindelse udførtes ved silicagel-tyndt!agschromatografi under anvendelse af carbontetrachlorid-15 acetone (4:1 efter volumen) som udviklingsmiddel.
4) Fremstilling af 3',4'-dideoxy-3'-eno-penta-N-t-butoxycarbonyl-4w,6"- O-cyclohexyliden-kanamycin B.
Den våde kage af den i trin 3) ovenfor opnåede forbindelse opløstes 20 i methanol (20 ml), hvortil der sattes natriummethylat til indstilling af pH-værdien til 9,0-10,0, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 minutter, neutraliseredes med IN HC1 og koncentreredes til en sirup. Tilsætning af vand til sirup'en medførte dannelse af et bundfald, som udvandtes ved filtrering, udvaskedes med vand og tørredes til dannelse 25 af titel forbi ndel sen. Udbytte 360 mg (100%).
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfido-kanamycin B-derivater, kendetegnet ved, at man:
5 A) omsætter et 3',4'-epoxy-derivat af et amino- og hydroxyl beskyt tet kanamycin B, som har den almene formel: ClfcNllCOOR NHCOOR /1— 0 J—\ /1 \ r \ niicoor ly—\j NHCOOR / ^ 15 o™*! ,° /ty NHCOOR/k (Λ- OH 20 hvori R betegner en al kyl- eller arylgruppe, Z betegner en al kyl iden-, aryliden-, cyclohexyliden- eller tetrahydropyranylidengruppe, og 3',4'-epoxygruppen i a- eller ^-stilling, med et al kalimetalxanthat i et orga-25 nisk opløsningsmiddel ved en temperatur fra 50-100°C, til dannelse af et 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin-B-derivat, som har den almene formel: CH2NHC00R NHCOOR λ °\ λ \ NHCOOR 30 NHCOOR ! (H) OCH2 o /t V Z IN^NHCOOiyi' OH 19 DK 160615 B hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, sammen med et 3',4'-episulfido-kanamycin B-derivat, som har den almene formel: CH2NHCOOH HHCOOR 5. y, / O / Λ niicoor HHCOOR / 10 / 0CH2 0 (III) Æ'j Zv\ Knhcoor/' is Oli hvori R og Z har de ovenfor anførte betydninger, og 3',4'-episulfido-gruppen er i a- eller ^-stilling; og
20 B) derefter om ønsket omdanner forbindelserne med formel II og III hver for sig eller sammen ved en konventionel fremgangsmåde til dannelse af 3',4'-dideoxy-3'-eno-kanamycin B, som har formlen: CH2NH2 nh2 / 30 j H°CH2 0 (IV) .ty OH
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er en lavalkanol. 20 DK 160615 B
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, k e n d e t e g n e t ved, at den fremstillede forbindelse er S'^'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den 5 fremstillede forbindelse er 3',4'-episulfido-penta-N-t-butoxycarbonyl- 4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
5. 3',4'-episulfido-penta-N-ethoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyliden-kanamycin B.
6. 3',4'-epi sulfido-penta-N-t-butoxycarbonyl-4",6"-0-cyclohexyli -10 den-kanamycin B.
7. 3'^'-dideoxy-S'-eno-Kanamycin B. 15 20
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14593075 | 1975-12-09 | ||
| JP14593075A JPS6029718B2 (ja) | 1975-12-09 | 1975-12-09 | カナマイシンｂ新規誘導体の製造法 |
| JP50146345A JPS6029719B2 (ja) | 1975-12-10 | 1975-12-10 | ３′，４′‐ジデオキシカナマイシンｂの新規製造方法 |
| JP14634575 | 1975-12-10 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK126390A DK126390A (da) | 1990-05-22 |
| DK126390D0 DK126390D0 (da) | 1990-05-22 |
| DK160615B true DK160615B (da) | 1991-04-02 |
| DK160615C DK160615C (da) | 1991-09-30 |
Family
ID=26476910
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK554176A DK159788C (da) | 1975-12-09 | 1976-12-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b og beskyttede kanamycin b-derivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| DK126390A DK160615C (da) | 1975-12-09 | 1990-05-22 | 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK554176A DK159788C (da) | 1975-12-09 | 1976-12-09 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-dideoxykanamycin b og beskyttede kanamycin b-derivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4357465A (da) |
| CA (1) | CA1076564A (da) |
| DE (1) | DE2654764C3 (da) |
| DK (2) | DK159788C (da) |
| ES (2) | ES454113A1 (da) |
| FR (1) | FR2334690A1 (da) |
| GB (1) | GB1537905A (da) |
| NL (1) | NL7613691A (da) |
| YU (3) | YU41293B (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5581897A (en) * | 1978-12-14 | 1980-06-20 | Microbial Chem Res Found | Preparation of 1-n-isoseryl-or 1-n-(l-4-amino-2-hydroxybutyryl)-3',4'-dideoxykanamycin b |
| CN102786564B (zh) * | 2011-05-19 | 2015-05-13 | 北京化工大学 | 阿贝卡星及其中间体地贝卡星的合成新方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1349302A (en) * | 1970-07-29 | 1974-04-03 | Microbial Chem Res Found | 3,-4,-dideoxykanamycin b active against resistant bacteria and its synthesis |
| USRE28647E (en) | 1971-06-02 | 1975-12-09 | Preparation of 3-4 dideoxykanamycin B active against resistant bacteria | |
| US3868360A (en) * | 1972-10-24 | 1975-02-25 | Schering Corp | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein |
| JPS5116642A (en) * | 1974-08-01 | 1976-02-10 | Meiji Seika Co | 3** deokishineamin oyobi sonokanrenkoseibutsushitsuno seizoho |
-
1976
- 1976-11-24 GB GB49033/76A patent/GB1537905A/en not_active Expired
- 1976-12-03 DE DE2654764A patent/DE2654764C3/de not_active Expired
- 1976-12-06 CA CA267,236A patent/CA1076564A/en not_active Expired
- 1976-12-08 FR FR7637815A patent/FR2334690A1/fr active Granted
- 1976-12-09 DK DK554176A patent/DK159788C/da active
- 1976-12-09 ES ES454113A patent/ES454113A1/es not_active Expired
- 1976-12-09 YU YU2998/76A patent/YU41293B/xx unknown
- 1976-12-09 NL NL7613691A patent/NL7613691A/xx not_active Application Discontinuation
-
1978
- 1978-01-03 ES ES465741A patent/ES465741A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,014 patent/US4357465A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-09-16 YU YU1460/85A patent/YU42625B/xx unknown
- 1985-09-16 YU YU1461/85A patent/YU42626B/xx unknown
-
1990
- 1990-05-22 DK DK126390A patent/DK160615C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU42625B (en) | 1988-10-31 |
| YU299876A (en) | 1982-06-30 |
| DE2654764A1 (de) | 1977-06-23 |
| YU41293B (en) | 1987-02-28 |
| GB1537905A (en) | 1979-01-10 |
| FR2334690B1 (da) | 1979-07-20 |
| CA1076564A (en) | 1980-04-29 |
| DK126390A (da) | 1990-05-22 |
| DK159788C (da) | 1991-04-22 |
| ES454113A1 (es) | 1978-03-01 |
| ES465741A1 (es) | 1978-12-16 |
| DK554176A (da) | 1977-06-10 |
| DK160615C (da) | 1991-09-30 |
| DK159788B (da) | 1990-12-03 |
| YU146185A (en) | 1986-06-30 |
| FR2334690A1 (fr) | 1977-07-08 |
| DE2654764B2 (de) | 1979-05-10 |
| YU42626B (en) | 1988-10-31 |
| DK126390D0 (da) | 1990-05-22 |
| NL7613691A (nl) | 1977-06-13 |
| US4357465A (en) | 1982-11-02 |
| DE2654764C3 (de) | 1979-12-20 |
| YU146085A (en) | 1986-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5869629A (en) | Synthesis of 9-deoxo-9a-aza-11,12-deoxy-9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12 Hydrogenorthoborate dihydrate and a process for the preparation of azitromicin dihydrate | |
| US4107435A (en) | Process for ω-amino-2-hydroxyalkyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| US3868360A (en) | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein | |
| Irvine et al. | CCLXXXVI.—Salicylidene derivatives of d-glucosamine | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| US4156078A (en) | Process for the synthesis of 3',4'-dideoxykanamycin B and products | |
| US4195170A (en) | 3',4'-Episulfido kanamycin B compounds | |
| DK160615B (da) | 3',4'-dideoxy-3'-eno- og 3',4'-episulfidokanamycin b-derivater til anvendelse som mellemprodukter og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| NO782796L (no) | Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider | |
| US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| GB2058062A (en) | Spectinomycin analogues and their preparation | |
| JPS6360033B2 (da) | ||
| DK148036B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af epimere 4''-amino-erythromycin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| JPS636556B2 (da) | ||
| US2644817A (en) | 1-glycosido-5, 6 dimethyl benzimidazoles and process therefor | |
| HU176355B (en) | Process for preparing 3',4'-dideoxy-kanamycin derivatives | |
| KR820000144B1 (ko) | 아미노글리코사이드 유도체의 제조방법 | |
| JPS631955B2 (da) | ||
| NO142080B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider | |
| CA1076565A (en) | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| CA1076567A (en) | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| CA1076566A (en) | Processes for the preparation of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| CN119350283A (zh) | 一种普拉佐米星杂质h及其制备方法 | |
| SE445922B (sv) | 4"-deoxi-4"-arylglyoxamido- och -aroyltioformamido-derivat av oleandomycin och av dess estrar | |
| SU520046A3 (ru) | Способ получени 8-(1(2,3-дигидро-2-бензофурил) -алкил)-1,3,8-триазаспиро (4,5)деканов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |