NO142080B - Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider Download PDFInfo
- Publication number
- NO142080B NO142080B NO753969A NO753969A NO142080B NO 142080 B NO142080 B NO 142080B NO 753969 A NO753969 A NO 753969A NO 753969 A NO753969 A NO 753969A NO 142080 B NO142080 B NO 142080B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- gentamicin
- antibiotic
- aminoglycosyl
- groups
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- -1 kanamaycin B Chemical compound 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 30
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 29
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 26
- LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N gentamycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](NC)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N LKKVGKXCMYHKSL-LLZRLKDCSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 claims description 12
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 11
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 10
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 claims description 10
- XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUSXOPRDIDWMFO-CTMSJIKGSA-N 0.000 claims description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 claims description 9
- XUSXOPRDIDWMFO-UHFFFAOYSA-N Verdamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(O2)C(C)N)N)C(N)CC1N XUSXOPRDIDWMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 9
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 9
- BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-DJWUNRQOSA-N 0.000 claims description 8
- VIAXDDBFFSKHGA-UHFFFAOYSA-N Antibiotic G52 Natural products CNC1CC(N)C(OC2OCC(C)(O)C(NC)C2O)C(O)C1OC3OC(=CCC3N)CN VIAXDDBFFSKHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YQGZDAPJXRYYLX-ZFAMMYHGSA-N Antibiotic JI-20A Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N YQGZDAPJXRYYLX-ZFAMMYHGSA-N 0.000 claims description 8
- WYJSPPYVEJPMJA-DJWUNRQOSA-N Antibiotic JI-20B Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([C@@H](C)N)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N WYJSPPYVEJPMJA-DJWUNRQOSA-N 0.000 claims description 8
- ARCVBMPERJRMKB-UHFFFAOYSA-N antibiotic g-52 Chemical compound O1C(CNC)=CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N ARCVBMPERJRMKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N betamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1N RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims description 8
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 8
- DAKDDLIZULPEFW-UHFFFAOYSA-N 2-[4,6-diamino-3-[[3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound OC1C(NC)C(O)COC1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N DAKDDLIZULPEFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HFLKNINDVFJPQT-ZFAMMYHGSA-N Gentamicin X2 Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N HFLKNINDVFJPQT-ZFAMMYHGSA-N 0.000 claims description 7
- HFLKNINDVFJPQT-UHFFFAOYSA-N Gentamicin X2 Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)C(N)CC1N HFLKNINDVFJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N gentamicin B Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CN)O2)O)C(N)CC1N RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N dibekacin Chemical compound O1[C@H](CN)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N JJCQSGDBDPYCEO-XVZSLQNASA-N 0.000 claims description 6
- DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N gentamicin C1A Natural products O1C(CNC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N DNYGXMICFMACRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MCZDHTKJGDCTAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical group N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N gentamycin C2 Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-JYDJLPLMSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- XUFIWSHGXVLULG-BSBKYKEKSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-[(1s)-1-aminoethyl]oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)[C@H](C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N XUFIWSHGXVLULG-BSBKYKEKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N gentamycin C1a Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N VEGXETMJINRLTH-BOZYPMBZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- URWAJWIAIPFPJE-VHLNBGGKSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2r,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-VHLNBGGKSA-N 0.000 description 5
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 5
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 229960003807 dibekacin Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N gentamicin Chemical class O1C(C(C)NC)CCC(N)C1OC1C(O)C(OC2C(C(NC)C(C)(O)CO2)O)C(N)CC1N CEAZRRDELHUEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylborane Chemical compound BN1CCOCC1 UOMBONFALRJTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC[N+](CC)(CC)CC GTCDARUMAMVCRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4-amino-3-[[(2s,3r)-3-amino-6-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-pyran-2-yl]oxy]-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO1)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N CIDUJQMULVCIBT-MQDUPKMGSA-N 0.000 description 1
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxycyclohexane Chemical compound COC1(OC)CCCCC1 XPIJMQVLTXAGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYELEBBISJGNHJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinan-2-one Chemical compound O=C1NCCCO1 OYELEBBISJGNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N Gentamicin C2b Chemical compound O1[C@H](CNC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N DNYGXMICFMACRA-XHEDQWPISA-N 0.000 description 1
- 241000204888 Geobacter sp. Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006154 adenylylation Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000398 anti-amebic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CDSGJHCARATGKG-UHFFFAOYSA-N bis(3-methylbutyl)borane Chemical compound CC(C)CCBCCC(C)C CDSGJHCARATGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- HUQOFZLCQISTTJ-UHFFFAOYSA-N diethylaminoboron Chemical compound CCN([B])CC HUQOFZLCQISTTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPTUAQWMBNZZRN-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoboron Chemical compound [B]N(C)C YPTUAQWMBNZZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960004744 micronomicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006257 n-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006256 n-propyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDVBYGLVAHHCD-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;formate Chemical compound [O-]C=O.CC[N+](CC)(CC)CC DDDVBYGLVAHHCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4,6-di-0- (aminoglycosyl) -2-deoxystrept-aminene gentamicin A, gentamicin B, gentamicin B^, gentamicin C^, gentamicin Cla, gentamicin C2, gentamicin C2q, Gentamicin <C>2h' gentamicin X2, tobramycin, verdamicin, kanamycin A, kanamycin B, 3',4'-dideoxykanamycin B, Antibioticum G-52, Antibioticum 66-40B, Antibioticum 66-40D, Antibioticum G-418, Antibioticum JI-20A, Antibioticum JI-20B og sisomicin.
Det er kjent innen faget bredspektrede antibacterielle midler som kan klassifiseres kjemisk som 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitoler. Verdifulle antibacterielle midler av denne gruppe er de hvori aminocyclitolet er 2-deoxystreptamin. Spesielt verdifulle antibacterielle midler av 4,6-di-0-(aminoglycosyl) -2-deoxystreptaminene er de hvori aminoglycosylgruppen ved 6-stillingen er et garosaminylradikal. Innen klassen av 4-0-aminoglycosyl-6-0-garosaminyl-2-deoxystreptaminer er antibio-tica slik som gentamicin B, B^, C^, C^a/ C2,<C>2<a.>' <C>2b °^ <X>2' verdamicin, sisomicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum G-52, Antibiotikum JI-20A og Antibioticum JI-20B.
Også kjent innen faget er 1-N-alkyl-derivater av de ovenfor angitte 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitoler som generelt utviser bredspektret antibacteriell aktivitet og utviser forbedret aktivitet overfor forbindelser som er resistente overfor 1-N-usubstituerte antibacterielle midler.
De nye pseudotrisaccharider fremstilt ifølge oppfinnelsen er derivater av 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminene gentamicin A, gentamicin B, gentamicin B^ gentamicin C^, gentamicin C^a/ gentamicin gentamicin C2a, gentamicin C2b' gentamicin X2, tobramycin, verdamicin, kanamycin A, kanamycin
B, 3',4'-dideoxykanamycin B, Antibiotikum G-52, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum G-418, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B og sisomicin, hvori 2-deoxystrepa-mindelen er erstattet-med en 1,3-diaminocyclitol av formelen
hvori R er hydrogen eller en gruppe -CH2V hvor Y er hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, aminohydroxyalkyl, N-alkylamino-hydroxyalkyl, fenyl, benzyl eller tolyl, hvilke alifatiske radikaler har opp til 7 carbonatomer, og hvis de er substituert med amino og hydroxy , bærer substituentene på forskjellige carbonatomer ,
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Særlig anvendbare antibacterielle midler ifølge oppfinnelsen innbefatter derivater av 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer hvori aminoglycosidradikalet ved 6-stilling er garosaminyl,. Typiske derivater av 4-0-aminoalycosyl-6-0-garosaminyl-2-deoxystreptaminer er deriva* ter av gentamicin B, gentamicin B-^, gentamicin C-^, gentamicin C^a, gentamicin C2, gentamicin C2a, gentamicin C^» gentamicin X2, sisomicin, verdamicin, Antibiotikum G-418, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B og Antibiotikum G-52, hvilke forbindelser er definert ved følgende strukturformel X:
hvori ." R er som tidligere angitt for formel I og hvori AG^ er en aminoglycosylfunksjon valgt fra gruppen bestående av
Andre anvendbare derivater av 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer innbefatter derivater , av tobramycin, kanamycin A, kanamycin B og 3 ', 41-dideoxykanamycin B av følgende formel XI:
hvori X og R er som tidligere angitt for formel I og hvori AG2 er en aminoglycosylfunksjon valgt fra gruppen bestående av derivater av Antibiotikum 66-40D av følgende formel:
hvori R er som tidligere angitt med formel I, og derivater av gentamicin A og Antibiotikum 66-40B av følgende formel
XIII.
hvori R er som tidligere angitt med formel I og hvori AG^ er en aminoglycosylfunksjon valgt fra gruppen bestående av
Derivatene ay 4, 6-"-di-0^(aminoglycosyl) ^2<rdeoxystrept-aminene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som definert i formel I eller av formlene X - XIII er hvite, amorfe pulvere
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter fremstilles ifølge kjente prosedyrer slik som ved nøytralisering av den frie base med en passende syre, vanligvis til pH 5. Egnede syrer for dette formål innbefatter syrer slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrobromsyre og lignende. De fysikalske utførelses-former av syreaddisjonssaltene av derivatene av 4,6-di-0-(aminoglycosyl) -2-deoxystreptaminene er hvite faste materialer som er oppløselige i vann og uoppløselige i de fleste polare og ikke-polare organiske oppløsningsmidler.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen slik som definert ved formlene X - XIII, spesielt de hvori 6-0-aminoglycosy-len er 6-0-garosaminyl, og deres ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter utviser bredspektret antibakteriell aktivitet og et forbedret antibakterielt spektrum sammenlignet med moderantibioticaene.
Innbefattet blandt de substituenter som taes i betraktning for gruppen -CH^Y i formel I er rettk^édede og forgrenede alkylgrupper slik som ethyl, n-propyl, n-butyl, Ø-methylpropyl, n-pentyl, 0-methylbu tyl, Y-methylbutyl og 3,3-dimethylpropyl, n-hexyl, 5-methylpentyl, p-ethylbu.tyl, y-ethylbutyl, n-heptyl, é-methylheptyl, p-ethylpentyl, Y-ethylpentyl, 6-ethylpentyl, Y-propylbutyl, n-octyl, iso-octyl, Ø-ethylhexyl, 6-ethylhexyl, e-ethylhexyl, 3-propylpentyl, Y-propylpentyl, alkenylgrupper slik som Ø-propenyl, 3-methylpropenyl, 3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 3-ethyl-3-hexenyl, cykliske grupper slik som cyclopro-pylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl og cyclopentyl-ethyl, aromatiske grupper slik som o-, m-, p-methylbenzyl, hydroxysubstituerte rettkjedede og forgrenede alkylgrupper slik som 3-h.ydroxyethyl, e-hydroxypentyl, 3-hydroxy-Y-methylbutyl, 3-hydroxy,3-methylpropyl, 6-hydroxybutyl- 3-hydroxypropyl, y-hydroxypropyl, u)-hydroxyoctyl, 3-hydroxy-6-pentenyl, aminosub-stituerte rettkjede og forgrenede alkylgrupper ;slik som e-aminopentyl, 3-aminopropyl, Y-aminopropy1, 6-aminobutyl, 3-amino-Y-methylbutyl og u-aminooctyl og mono-N-alkylerte derivater derav slik som N-ethyl, N-methyl og N-propylderivatene, f.eks. e-methylaminopentyl, 3-methylaminopropyl, 3-ethylaminopropyl, S-methylaminobutyl, 3-methylamino-Y-methylbutyl og ai-methylaminobutyl, amino- og hydroxydisubstituerte rettkjedede og forgrenede alkylgrupper slik som 3-hydroxy-E-aminopentyl- Y-hydroxy-Y-methyl-S-aminobutyl, S-3-hydroxy-6-aminobutyl, S-3-hydroxy-Y-aminopropyl og 3-hydroxy-3-methyl-Y-aminopropyl, og mono-N-alkylerte derivater derav slik som 3-hydroxy-e-methylaminopen-tyl/ y.-hydroxy-Y-methyl-6-methylaminobutyl, 3-hydroxy-6-methylaminobutyl- 3-h.ydroxy-Y-ethylaminopropyl og 3~hydroxy-3-methyl-Y-methylaminopropyl.
I en foretrukken gruppe av forbindelser av formel I <p>g av formel X er R=hydrogen eller alkyl med opp til 4 carbonatomer (spesielt 2-4 carbonatomer) hvor hydrogen og ethyl er de mest foretrukne og hvor propyl også er foretrukket.
En særlig foretrukken gruppe av forbindelser omfatter derivatene av 4-0-aminoglycosyl-6-0-garosaminyl-2-deoxystreptaminene gentamicin C^, gentamicin C^a, gentamicin C 2, verdamicin, sisomicin og Antibioticum G-418 hvori R i formel I er ethyl eller hydrogen, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved
at et derivat av en av de ovenfor angitte 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer hvori 2-deoxystreptamindelen er av formel
hvori R er som ovenfor definert, og R' er et usubstituert eller substituert hydrocarbon, og hvori hydroxyl og aminogruppene'i 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminderivatet er beskyttet med grupper som er omfintlige overfor reduktiv splitting eller basisk eller mild syrehydrolyse, behandles med dimethylformamid ved temperaturer i området fra 80 til 155°C, hvorefter de beskyttende grupper i det resulterende produkt fjernes, og om ønsket, at en forbindelse hvor R er hydrogen, alkyleres til en forbindelse hvori R er gruppen -CH2Y hvor Y er som ovenfor definert, og at derivatet isoleres som sådant eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
De per-N-beskyttet-per-0-beskyttet-5-0-hydrocarbonsulf-onyl-4,6-d-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer som er utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, avledes fra kjente ubeskyttet-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer innbefattet 4-0-aminoglycosyl-6-0-garosaminyl-2-deoxystreptamin-antibi-otica slik som gentamicin B, gentamicin B^, gentamicin C^, gentamicin C^a, gentamicin C2, gentamicin C2a, gentamicin C^, gentamicin X2, sisomicin, verdamicin, Antibioticum G-418, Antibioticum JI-20A, Antibioticum JI-20B og Antibiotikum G-52, og 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer slik som gentamicin A, tobramycin, Antibioticum 66-40B, Antibioticum 66-40D, kanamycin A, kanamycin B og 3',4'-dideoxykanamycin B. Av de foregående er foretrukne forløpere gentamicin C^, C^a, C2, C2a, C.,,, Antibioticum 66-40D, verdamicin, Antibioticum G-52 og sisomicin, hvor alle me-get lett omdannes til foretrukne forbindelser.
De ovenfor angitte 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptamin-antibiotica er kjente. Av gentamicinene er utgangsforbindelsen angitt her san gentamicin også kjent innen faget som gentamicin X. Utgangsforbindelsen angitt her som gentamicin C_, med den her viste strukturformel er innen teknikkens stand også angitt som gentamicin C2a-
Ved fremstilling av l-N-CH2Y-derivatene ifølge oppfinnelsen via de tilsvarende utgangsmaterialer, er l-N-CH2Y-per-N-beskyttet-per-0-beskyttet-5-0-hydrocarbonsulfonyl-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptamin-forløperne også avledet fra 1-N-CH2Y-derivatene av de ovenfor beskrevne l-N-usubstituert-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer. Disse forbindelser er kjent innen faget.
Ved fremstilling av per-N-beskyttet-per-O-beskyttet-5-O-hydrocarbonsulfonyl-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptamin-forbindelsene beskyttes aminogruppene først ved dannelse av ami-der som er mottagelige overfor reduktiv splitting eller basisk hydrolyse. Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretrekkes det å beskytte aminogruppene ved dannelse av N-benzyloxycarbonyl-derivater derav (f.eks. 1,3,63"-tetra-N-benzyloxycarbonylgentamicin B og 1,3,2',6<1>,3"-penta-N-benzyloxycarbonyl-gentamicin C^).
De derved dannede per-N-beskyttet-aminoglycosidene som har et garosaminyloxyradikal ved C-6 behandles deretter med et alkalimetallhydrid, vanligvis natriumhydrid i dimethylformamid hvorved den 3"-N-hydrocarbonyloxy-carbonyl-beskyttende gruppe cykliseres med 4"-hydroxylfunksjonen under dannelse av et oxa-zolidinonderivat, dvs. et 3"/4"-N,0-carbonylderivat. I aminoglycosider hvori andre aminogrupper er tilstøtende til en hydroxylgruppe (som som 6<1->amino og 4'-hydroxylgruppene i gentamicin B), vil andre N,0-carbonylderivater dannes. Ved således omsetning av hver av 1,3,2',6',3"-penta-N-benzyloxycarbonyl-gentamicin og av 1,3,6',3"-tetra-N-benzyloxycarbonyl-gentamicin B med natriumhydrid i dimethylformamid dannes oxazolidinonderivat-ene, dvs. 1,3 ,21,61-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",4"-N,0-carbo-nylgentamicin og 1,3-di-N-benzyloxycarbonyl-6<1>,4<1>,3",4"-di-N,0-carbonylgentamicin B.
Alternativt kan ved beskyttelse av aminogruppene fra antibakterielle midler som ikke kan danne et 3",4"-N,0-carbonyl-derivat (f.eks. mellomprodukter som ikke har en 6-0-garosaminyl-substituent slik som gentamicin A og 3'4<1->dideoxykanamycin B)~ aminogruppene hensiktsmessig beskyttes med lavere alkanoylgrupper slik som acetyl og propionyl ved behandling av det antibakterielle middel med det tilsvarende syreanhydrid i ethanol, hvorved der dannes det tilsvarende per-N-lavere alkanoylaminoglycosid. Således vil behandling av gentamicin A med eddiksyreanhydrid i ethanol gi per-N-acetyl-gentamicin A.
Selv om enhver amino-beskyttende gruppe kan anvendes, innbefatter særlig anvendbare aminobeskyttende trupper for utgangsforbindelsene ved fremgangsmåten ifølge o<p>pfinnelsen, lavere alkoxycarbonyler (fortrinnsvis med opp til 8 carbonatomer, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyl-oxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyloctyloxycarb-onyl og lignende), substituert benzyloxycarbonyl (innbefattende o, m og p-methoxybenzyloxycarbonyl og lignende) og fortrinnsvis benzyloxycarbonyl. Lavere alkanoyler som fortrinnsvis har opp til 8 carbonatomer (f.eks. acetyl, propionyl, valeryl, caprylyl) er også anvendbare aminobeskyttende grupper, i særdeleshet for forbindelser avledet fra antibaktérielle midler som ikke kan danne et 3",4"-N,0-carbonylderivat (f.eks. forbindelser som ikke har en 6-0-garosaminyl-substituent slik som derivater av gentamicin A, og kanamycinene).
De foregående amino-beskyttende grupper fjernes ved behandling med base (f.eks. natriumhydroxyd) eller når det gjelder benzyloxycarbonyl, ved reduktive splittingsmetoder kjent innen faget.Benzyloxycarbonyl er en foretrukken aminobeskyttende gruppe for utgangsforbindelsene- for denne prosess, da i aminoglycosider med hydroxylfunksjon tilstøtende en aminofunksjon, slik som ved stilling 3" og 4" i 6-0-garosaminylradikalet av aminoglycosidene av formel X, vil N-benzyloxycarbonylderivatet (f.eks. 3"-N-benzyloxy-carbonylderivatene av forbindelser av formel X), når de underka-stes basiske betingelser (slik som med natriumhydrid i dimethylformamid), danne et oxazolidinon med den tilstøtende hydroxylfunksjon (f.eks. et 3",4"-N,0-carbonylderivat av forbindelser av formel X) med ledsagende eliminering av benzylalkohol. Tilsvarende vil N-alkoxycarbonylderivater danne oxazolidinoner med en tilstøtende hydroxylfunksjon. Når i tillegg en utgangsforbindel-se har en l-N-Ct^-Y-substituent som har en hydroxylgruppe i a-sitlling eller Ø-stilling til en aminobeskyttende gruppe som er en benzyloxycarbonyl eller alkoxycarbonyl, vil hydroxylgruppen sammen med den beskyttende gruppe danne et oxazolidinon eller et tetrahydro-1,3-oxazin-2-on.
Hydroxylfunksjoner i utgangsforbindelsene for denne prosess beskyttes hensiktsmessig ved O-acylradikaler av hydrocarboncarboxylsyre fortrinnsvis med opp til 8 carbonatomer, eller ved O-hydrocarbonylidenradikaler av ketoner og aldehyder som fortrinnsvis har opp til 8 carbonatomer under dannelse av ketaler og acetaler, innbefattet cycliske ketaler og acetaler selvom en hvilken som helst annen hydroxybeskyttende gruppe også kan anvendes for å beskytte hydroxylfunksjonene.
Generelt beskyttes nabohydroxylgrupper i aminoglycosid-forløperne for utgangsforbindelsene for denne prosess hensiktsmessig med cyliske ketaler eller acetaler. Med "nabohydroxylgrupper" taes i betraktning side- og ikke-side-hydroxylgrupper som er plasert slik at de sammen danner en cyklisk ketal eller cyklisk acetalfunksjon med ketoner og aldehyder eller deres derivater. Eksempler på slike "nabohydroxylgrupper" er 2',3'-hydroxylgruppene i gentamiciner B og B-^ og i kanamycin A (som danner 2 *,3'-O-hydrocarbonylidenderivater), 4',6'-hydroxylgruppene i gentamicin A og X2 og i Antibiotikum G-418 (som danner 4',6'-O-hydrocarbonyliden-derivater) 3',4'-hydroxylgruppene i Antibiotikum JI-20A og JI-20B og i kanamycin B (som danner 3<*>,4'-O-hydrocarbonyliden-derivater) og 4",6"-hydroxylgruppene i tobramycin, kanamyciner A og B og 3',4'-dideoxykanamycin B (som danner 4",6"-O-hydrocarbonyliden-derivater).
Det cykliske ketal og acetalderivatene av nabohydroxyl-gruppene innbefatter O-alkyliden (f.eks. O-iso-propyliden), 0-cycloalkyliden (f.eks. O-cyclohexyliden) og O-arylalkyliden (f.eks. O-benzyliden)-derivater, som alle kan fjernes ved behandling med fortynnet vandig mild syre (f.eks. med 50 til 80 % eddiksyre). Arten av hydrocarbonet eller substituerte hydrocar-boner "yliden"-radikalene av de cykliske ketaler og acetaler er uten betydning da de bare virker som "blokkereiide grupper", inn-går ikke i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og fjernes deretter slik at de fri hydroxylgrupper regenereres i deres opprinnelige form.
I utgangsforbindelsene ved fremgangsmåtene ifølge foreliggende oppfinnelse beskyttes isolerte hydroxylgrupper forskjellig fra 5-hydroxylgruppen, slik som 2"-hydroxylgruppen som er tilstede i alle aminoglycosidforløperne, 4<1->hydroxylgruppen i tobramycin, og 4"-hydroxylgruppen i Antibioticum 66-40B og i gentamicin A såvel som andre hydroxylgrupper som ikke beskyttes av cyclisk ketal eller acetalfunksjoner (f.eks. 3<1->hydroxylgruppen i gentamicin A og 2<1> og 4"-hydroxylgruppen i kanamycin A) hensiktsmessig ved hydrocarboncarbonylradikaler, hvilket hydrocarbon fortrinnsvis har opp til 8 carbonatomer. Anvendbare hydrocarboncarbonylradikaler er acylradikaler avledet fra lavere alkanolsyrer med opp til 8 carbonatomer innbefattet acetyl, propionyl, n-butyryl-valeryl og caprylyl såvel som acylradikaler avledet fra aralkanonsyrer slik som fenylacetyl og fra arylcarbox-ylsyrer slik som o, m og p-toluoyl, mesitoyl og fortrinnsvis
benzoyl.
Efter å ha beskyttet aminogruppene vil vanligvis tilstøtende hydroxylgrupper beskyttes som vil danne en ketal- eller acetalgruppe ved behandling med et keton eller aldehyd eller derivat derav i dimethylf ormamid i nærvær av katalytiske mengder av en sterk syre slik som p-toluensulfonsyre under anvendelse av kjente metoder. Således vil det ovenfor angitte mellomprodukt av gentamicin B ved behandling med
1,1-dimethoxycyclohexan i dimethylformamid i nærvær av p-toluensulfonsyre gi et ketal ved 2' og 3'-hydroxylgruppene, dvs. 1,3-di-N-benzyloxycarbonyl-2',3'-0-cyclohexyliden-6',4'; 3",4"-di-N,0-carbonylgentamicin B. Tilslutt omvandles eventuelle isolerte hydroxylfunksjoner (unntatt 5-hydroxylgruppen) som er tilbake i det delvis beskyttede aminoglycosid-derivat til det tilsvarende hydrocarboncarbonylderivat ved behandling derav med en syreklo-rid av hydrocarboncarboxylsyre i et tertiært amiii (fortrinnsvis pyridin), idet den molare mengde av syrehalogenidreagenset er basert på antall hydroxylgrupper som skal forestres. Hvis bare en hydroxylgruppe forskjellig fra 5-hydroxylgruppen er tilbake i molekylet (f.eks. 2"-hydroxylgruppen) anvendes en ekvivalent mengde av syrehalogenid til den molare mengde av aminoglycosid, hvis to hydroxylgrupper skal beskyttes, anvendes to molare ekvivalenter av syrehalogenid pr. mol aminoglycosid. Acylhalo-genider av hydrocarboncarboxylsyrer med opp til 8 carbonatomer
anvendes fortrinnsvis, innbefattet syreklorider av lavere alkanonsyrer slik som eddiksyre, propionsyre, valerinsyre og capryl-syrer, av aralkanonsyrer slik som fenyleddiksyre og arylcarboxyl-syrer slik som toluen og fortrinnsvis benzoesyrer. Således vil hvert av de ovenfor angitte mellomprodukter av gentamicin og B
ved behandling med ekvimolare mengder av benzoylklorid i pyridin gi det tilsvarende 2"-0-benzoylderivat, dvs. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylgentamicin og 1,3-di-N-benzyloxycarbonyl-2',3"-0-cyclohexyliden-6<*>,4',3",4"-di-N,0-carbonyl-2"-0-benzoylgentamicin B begge ved behandling med methansulfonylklorid i triethylamin gi de tilsvarende 5-0-methan-sulfonylderivater.
Alternativt kan efter beskyttelse av aminogruppene ved hjelp av N-benzyloxycarbonyIderivater og hydroxylgrupper støtende til de beskyttede aminogrupper via N,0-carbonylderivater, alle andre .hydroxylgrupper unntatt 5-hydroxylgruppen beskyttes ved om-dannelse derav til en hydrocarboncarbonylgruppe uten først å beskytte nabohydroxylgruppen med acetal eller ketalgrupper. Således vil 1,3-di-N-benzyloxycarbonyl-6',4',3",4"-di-N,0-carbonyl-gentamicin B ved omsetning med tre molar ekvivalenter benzoylklorid i pyridin gi det tilsvarende 2',3•,2"-tri-0-benzoatderivat som ved omsetning med methansulfonylklorid i pyridin omdannes til en forbindelse som er anvendbar ifølge oppfinnelsen, dvs. 1,3-di-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2',3<1>,2"-tri-0-benzoyl-6<1>,4',3",4"-di-N,0-carbonylgentamicin B.
Reaksjonen utføres i dimethylformamid alene eller fortrinnsvis også i nærvær av et tetraalkylammoniumalkanoat. Be-handlingen av et 5-0-hydrocarbonsulfonylmellomprodukt med dimethylformamid alene utføres ofte" ved tilbakeløpstemperatur (dvs. ca. 155° C) da reaksjonshastigheten vanligvis er større enn når reaksjonen utføres ved lavere temperaturer. Når imidlertid reaksjonen utføres i nærvær av et tetraalkylammoniumalkanoat forløper reaksjonen godt ved lavere temperatur (f.eks. 100 - 140° C) under dannelse av gode utbytter av et renere produkt. Tetra-n-butylammoniumacetat foretrekkes vanligvis men andre tetraalkylammoniumalkanoater kan anvendes, f.eks. tetraethylammoniumacetat, tetraethylammoniumacetat, tetraethylammo-niumformiat, tetra-n-butylammoniumformiat og lignende. Den molare mengde av tetraalkylammoniumalkanoat pr. mol aminoglycosid er vanligvis fra 1,5 til 5 mol.
Mellomproduktene som fremstilles ved omsetning av N-beskyttet-O-beskyttet-5-O-hydrocarbonsulfonyl (eller substituert hydrocarbonsulfonyl)-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptamin med dimethylformamid gir ved hydrolyse en 5-epi-forbindelse ifølge oppfinnelsen. Når tetra-n-butylammoniumacetat anvendes sammen med dimethylformamid, er det dannede mellomprodukt det tilsvarende N-beskyttet-O-beskyttet-5-epi-O-acetylderivat som ved hydrolyse gir en 5-epi-forbindelse ifølge oppfinnelsen.
Beskyttende grupper som er mottagelige overfor reduktiv splitting anvendes fortrinnsvis ved utførelse av fremgangsmåten da de kan fjernes lett via reduksjonsmetoder etter epime-risering ved 5-stillingen. Andre beskyttende grupper vil imidlertid være tilbake etter reduksjonstrinnet, f.eks. N,0-carbo-nylgrupper som fjernes ved behandling med vandig base ved for-høyede temperaturer. I tillegg er syrehydrolyse nødvendig for å fjerne acetaler eller ketaler.
Ved fjerning av beskyttende grupper som er mottagelige overfor reduktiv splitting fra mellomproduktene fremstilt ved denne fremgangsmåte, er reduksjonen med hydrogen i nærvær av en katalysator foretrukket når de fremstilte 5-epi-4,6-di-0-(aminoglycosyl ).-2-deoxystreptamin-N-beskyttet-0-beskyttet mellomprodukter er fri for umettethet, slik som mellomproduktene avledet ved behandling med dimethylformamid av 0- og N-beskyttede derivater av gentamicin A, B, B-^, C-^, C^&/ C2a' <C>2b °^ <X>2 °^ tobramycin, kanamycin A og B, 3 *,4'-dideoxykanamycin B og Antibiotikum G-418, JI-20A og JI-20B. Ved på den annen side fjerning av beskyttende grupper som er mottagelige overfor reduktiv splitting fra N-beskyttet-0-beskyttet-5-epi-4,6-di-0-(aminoglycosyl) -2-deoxystreptamin-mellomprodukter i hvilke en dobbeltbinding er tilstede, slik som de som er avledet fra sisomicin, verdamicin, Antibiotikum G-52, Antibiotikum 66-40B og 66-40D er reduksjon ved hjelp av et alkalimetall i flytende ammoniakk foretrukket for å unngå reduksjon av dobbeltbindingen.
Ved avblokkering av et mellomprodukt med hydrogen i nærvær av en katalysator er den mest hyppig anvendte katalysator palladium- fortrinnsvis palladium-på-benkull.
Hydrogenolysen av beskyttende grupper utføres vanligvis ved romtemperatur i lavere alkanonsyrer, fortrinnsvis eddiksyre, selv om andre løsningsmidler slik som lavere alkanoler kan anvendes. Hydrogeneringen fortsettes inntil det ikke er noe ytterligere merkbart fall i hydrogentrykket og 5-epi-4,6-di-0-(aminoglycosyl) -2-deoxystreptaminet fremstilt ifølge oppfinnelsen isoleres deretter vanligvis ved fjerning av løsningsmidlet slik som ved destillasjon og deretter behandling av det dannede N- og O-beskyttet-5-epi-2-deoxystreptamin-mellomprodukt med base, og når acetaler eller ketaler også er tilstede, med vandig syre for å fjerne gjenværende beskyttende grupper.
I en typisk utførelsesmåte av denne prosess løses et 5-0-hydrocarbonsulfonyl-per-N-beskyttet-per-O-beskyttet-mellomprodukt
f.eks. 1,3,2',6<1->tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulf onyl-2"-0-benzoyl-3" ,4 "-N ,0-carbonylgentamicin C-^
i dimethylformamid og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 18 timer hvoretter løsningen fordampes til et residuum av et 5-epi-N^Keskyttet-O-beskyttet-4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deocystrepta-
min-mellomprodukt som løses i eddiksyre og hydrogeneres ved romtemperatur ved 4 atmosfærers begynnelseshydrogentrykk i nærvær av 30 % palladlum-på-benkull. Når intet ytterligere fall i hydrogen-trykk er merkbart, fjernes katalysatoren ved filtrering og løs-ningsmidlet fjernes ved destillasjon i vakuum under dannelse av et residuum som ved behandling med 2N natriumhydroxyd ved for-høyede temperaturer (f.eks. 100° C) etterfulgt av nøytralisering med eddiksyre, isolering og rensing under anvendelse av kjente teknikker gir 5-epigentamicin C-^, et nytt antibakterielt middel.
I en annen foretrukket utførelsesmåte av denne fremgangsmåte oppvarmes et 5-O-hydrocarbonsulfonyl-per-N-beskyttet-per-O-beskyttet-mellomprodukt, f.eks. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,0-carbonyl-sisomicin og 1-N-ethyl-l,3,2',6<1->tetra-N-benzyloxycarbonyl-S-O-methansulfonyl^^O-benzoyl-S" ,4"-N,0-carbonylsisomicin, i dimethylformamid til hvilket tetra-n-butylammoniumacetat er tilsatt til 120° C i 16 timer og løsningen fordampes under dannelse av det tilsvarende 5-epiacetylderivat, f.eks. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-epi-0-acetyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,0-carbony1-sisomicin og det tilsvarende 1-N-ethylderivat som ved behandling med vandig kaliumhydroxyd etterfulgt av nøytralisering, isolering og rensing via kromatografiske metoder gir en 5-epi-forbindelse, f.eks. 5-episisomicin og l-N-ethyl-5-episisomicin.
Enhver acétal- eller ketal-beskyttende gruppe i mellomproduktene fjernes etter fjering av de N-beskyttende grupper ved behandling med fortynnet vandig syre, f.eks. med fortynnet uor-ganiske syrer, fortynnet trifluoreddiksyre eller vanlig med for-tynnede alkanonsyrer slik som eddiksyre.
Ved fjerning av carbobenzyloxybeskyttende grupper fra et per-N-beskyttet-per-O-beskyttet-aminoglycosid-mellomprodukt som har en dobbeltbinding (f.eks. mellomproduktet avledet fra 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,0-car-bony 1verdamicin ved behandling med dimethylformamid) ved omsetning derav med et alkalimetall (f.eks* kalium, lithium og fortrinnsvis natrium) i flytende ammoniakk, løses mellomporduktet vanligvis i en blanding av et coløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran og flytende ammoniakk til hvilket alkalimetallet
(f .eks. natrium) er tilsatt cg reaksjonsblandingen omrøres noen få timer. Ef ter at ammoniakken har fått fordampe, fjernes enhver gjenværende 0- og N-beskyttende gruppe (slik som 3",4"-N,O-carbonyl og 2"-0-benzoylgruppen) ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen som gir natriumhydroxyd og oppvarmning til forhøy-ede temperaturer (f.eks. 100°C). Rensning av det resulterende produkt utføres via kromatografiske metoder under dannelse av et antibakterielt aktivt 5-epi-amincglycosid, f.eks. 5-epiverdamicin.
Alternativt kan de beskyttende grupper fjernes fra det N- og O-beskyttede mellomprodukt, fremstilt ved behandling med dimethylformamid av et N-og O-beskyttet-5-Ohydrocarbonsulfonyl-4,6-di-O- (aminoglycosyl) -2-deoxystreptamin ved omsetning derav med base ved forhøyede temperaturer og, når acetaler eller ketaler er tilstede, ved behandling med vandig syre.
Enhver forbindelse som kan erholdes ved den ovenfor beskrevne prosess ifølge oppfinnelsen og hvor 1,3-diaininocyclitoldelen, aminogruppen i 1-stilling er usubstituert kan alkyleres ifklge kjente metoder innen faget for å innføre gruppen -CH2Y hvor Y er som tidligere angitt i 1-stilling i molekylet.
Alkyleringsprosessen omfatter behandling av forbijidelsen som kan ha. aminobeskyttende grupper ved hver stilling unntatt i 1-stiIlingen, med et aldehyd av formelen
Y' - CHO
hvor Y' er en gruppe som definert for Y ovenfor, hvori enhver tilstedeværende amino- eller hydroxylgruppe kan være beskyttet, i nærvær av et bydrid-donator-reduserende middel, og om nødvendig, fjerning av alle beskyttende tilstedeværende grupper i molekylet.
Denne fremgangsmåte hvorved 1-aininofunksjonen i et 1-W-usubstituert derivat av et 4,6-di-O- (aminoglycosyl) -1,3-diaminoc^litol-antibakterielt middel selektivt kondenseres med et aldehyd og ledsagende reduseres in situ under dannelse av et l-N-CH2Y-derivat av 4,6-di-O- (aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol-antibakterielt middel, utføres vanligvis ved romtemperatur i nærvær av luft, selvom det kan være fordelaktig å utføre reaksjonen under en inert atmosfære (f.eks. argon eller nitrogen).
Hydrid-donator-reduserende midler innbefatter dialkyl-aminoboraner (f.eks. dimethylaminoboran, diethylaminoboran og fortrinnsvis morfolinoboran), tetraalkylammoniumcyanoborhydrid (f.eks. tetrabutylammoniumcyanoborhydrid), alkalimetallborhydrider (f.eks. natriumborhydrid) og fortrinnsvis alkalimetallcyanoborhydrid (f.eks. lithiumcyanoborhydrig og natriumcyanoborhydrid).
Denne fremgangsmåte utføres hensiktsmessig i ethvert løsningsmiddel. Selvom vannfri aprotiske løsningsmidler enkelte ganger med fordel kan anvendes ved denne fremgangsmåte (slik som tetrahydrofuran når det anvendes morfolinoboran som hydrid-donator-reduserende middel) utføres denne fremgangsmåte vanligvis i protiske løsningsmidler, f.eks. i en lavere alkanol eller fortrinnsvis i vann eller i en vandig lavere alkanol (f.eks. vandig methanol, vandig ethanol), selv om andre vann-blandbare co-løs-ningsmiddelsystemer kan anvendes slik som vandig dimethylformamid, vandig hexamethylfosforamid, vandig tetrahydrofuran og vandig ethylenglycoldimethylether.
Fremgangsmåtene utføres hensiktsmessig ved en pH i området fra 1 til 11, fortrinnsvis fra 2 til 5 og forløper best i området fra 2,5 til 3,5. Det sure medium som foretrekkes, kan oppnås ved tilsetning av en organisk syre slik som eddiksyre, tr£fluoreddiksyre, eller p-toluensulfonsyre eller en uorganisk syre slik som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpeter-syre til aminocyclitolderivatet. Derved dannes syreaddisjonssalter og det er vanligvis mest hensiktsmessig å anvende addi-sjonssaltene avledet fra svovelsyre. Optimale resultater oppnås når alle tilstedeværende' aminogrupper i molekylet er fullt ut nøytralisert. Det er vanligvis hensiktsmessig å fremstille det nødvendige utgangssyreaddisjonssalt in situ ved tilsetning av den ønskede syre (f.eks. svovelsyre) til en løsning eller suspensjon av derivatet av 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol i et protisk løsningsmiddel (f.eks. vann) inntil pH på løs-ningen er justert til den ønskede verdi.
For å nedsette til et minimum konkurrerende bireaksjoner når et aminoaldehyd anvendes som et reagens, er det fordelaktig å beskytte aminofunksjonen i aldehydet, f.eks. med en acyl-blokkerende gruppe slik som acetamido, fthalimido eller lignende før utførelse av denne fremgangsmåte, og deretter fjerne den N-beskyttende gruppe i det resulterende produkt.
Det kan også være fordelaktig å beskytte hydroxylgruppen i hydroxyl-holdige aldehyder ved utførelse av fremgangsmåten, imidlertid er dette generelt sett ikke nødvendig.
Alternativt, ved fremstilling av en forbindelse hvori i formel I, R er rettkjedet alkyl med opptil 5 carbonatomer, omfatter prosessen behandling av en 1-N-usubstituert forbindelse som inneholder amino-beskyttende grupper ved enhver stilling forskjellig fra i-stilling, og hvor 1-aminogruppen kan være i aktivert tilstand, med et alkyleringsmiddel. inneholdende den rettkjedede alkylgruppe med opp til 5 carbonatomer og en forlatende gruppe,
og fjerning av de beskyttende grupper, og om nødvendig den aktiverende gruppe eller grupper som er tilstede i molekylet.
Eksempler på alkylerende midler som med fordel anvendes
i denne fremgangsmåte er alkyljodid, alkylbromid, dialkylsulfat, alkylfluorsulfonat og alkyl-p-toluensulfonat hvori alkylgruppen er den krevede rettkjedede alkylgruppe med opp til 5 carbonatomer. Andre alkylerende midler hvori alkylgruppen fortrinnsvis har 1 eller 2 carbonatomer er trialkylaniliniumhydroxyd, tri-alkyloxonlumfluorborat, trialkylsulfoniumfluorborat eller tri-alkylsulfoxoniumfluorborat. Alle disse alkylerende midler inneholder en god forlatende gruppe slik som Br , I , OSO^F<->, di-alkylanilin eller dialkylether.
Aminogruppen i 1-stilling i derivatet av 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitol kan være fri eller aktivert. Et eksempel på en aktiverende gruppe er trifluormethylsulfonyl. Disse aktiverende grupper kan innføres i molekylet ved omsetning av et derivat av 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitoleri,
som utviser amino-beskyttende grupper ved enhver stilling forskjellig fra 1-stilling, med en forbindelse som tilveiebringer den aktiverende gruppe, slik som trifluormethylsulfonylklorid.
En annen alkyleringsprosess omfatter behandling av forbindelsen som kan ha amino-beskyttelde grupper ved enhver stilling forskjellig fra 1-stillingen, med et acyleringsmiddel valgt fra en syre av formelen hvor Y' er en gruppe som definert for Y ovenfor, hvori enhver foreliggende amino- eller hydroxygruppe kan være beskyttet, i nærvær av et carbodiimid, og et reaktivt derivat av den ovenfor angitte syre, fjerning av alle beskyttende grupper tilstede i molekylet, og behandling av det resulterende 1-N-acylderivat med et amid-reduserende hydridreagens.
Reduksjonen av 1-N-acylforbindelsen utføres vanligvis i et ikke-reaktivt organisk oppløsningsmiddel i hvilket 1-N-acyl-derivatet og det amid-reduserende middel er oppløselig og som ik-ke vil reagere med reagenset slik at der dannes minimalt av konkurrerende bireaksjoner. Ikke-reaktive organiske oppløsningsmid-ler som er mest anvendbare i denne reduksjonsprosess er ethere som dioxan, tetrahydrofuran, diethylenglycoldimethyletner og lignende .
Foretrukne amid-reduserende hydridreagenser er alumini-umhydrider og borhydrider innbefattet lithiumaluminiumhydrid,
lithiumtrimethoxyaluminiumhydrid, aluminiumhydrid, diboran, di-isoamylboran og 9-BBN (dvs. 9-borbicyclo[3.3.1]nonan).
Generelt anvendes fortrinnsvis diboran som det amid-reduserende middel unntatt når utgangsforbindelsen utviser en dobbeltbinding, hvilke forbindelser hensiktsmessig reduseres ved hjelp av lithiumaluminiumhydrid.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
F remstilling av utgangsmaterialer
1) Per- N- benzyloxycarbonylaminoglycosider
1,3,2',6',3"-penta-N-benzyloxycarbonylgentamicin C
la
Oppløs 40. g gentamicin CX . cl i. 2Q0 ml methanol og 20 ml mettet natriumbicarbonat og avkjøl løsningen til 0° C. Under omrøring av løsningen, tilsett dråpevis over et tidsrom på 2 timer 88 ml carbobenzyloxyklorid og hold reaksjons temperaturen mellom 0 og 5° C. Omrør blandingen over natten mens reaksjons-temperaturen få stige til romtemperatur. Tilsett 500 ml kloroform til reaksjonsblandingen som deretter vil skilles i to lag. Vask den organiske fase med 4 x 100 ml vann og tørk over 100 g natriumsulfat. Fordamp den organiske fase under vakuum ved en temperatur på lavere enn 40° C. Oppløs det resulterende urene produkt i 100 ml kloroform og tilsett dråpevis til 250 ml 75 % hexan/ether. Filtrer det resulterende bunnfall og vask med 100 ml hexan og lufttørk under dannelse av 87 g (87 %) 1,3,2',6' ,3"-penta-N-benzyloxy-carbonylgentamicin C^a, smeltepunkt = 185 - 190° C, [ a]* 6 <+><7>1,2 (CH3OH). Infrarød (IR) (KC1): 3300, 3500 cm"<1>, PMR (CDCI3): 5 1,2 (C-Me), 3,0 (N-Me), 7,25 (aromatisk H) .
B. 1, 3, 2', 6', 3"- penta- N- benzyloxycarbonylsisomicin
Oppløs 25 g sisomicin og 13 g natriumcarbonat i 625 ml vann. Mens løsningen holdes under omrøring, tilsett 100 ml carbobenzyloxyklorid ved 25° C. Omrør blandingen i 16 timer og filtEer deretter fra det faste materiale og vask grundig med vann. Tørk det faste materiale i vakuum og vask deretter med hexan og tørk med luft under dannelse av 62 g 1,3,2',6',3"-penta-N-benzyloxycarbonylsisomicin. Smeltepunkt = 165 - 173° C, [o]p<6> + 96,2 (CH3OH), infrarød (IR) =v maks (CHC13), 3600, 1720, 1515, 1215, 1050, 695 cm , PMR 6 (CDCl-j) 1,03 (3H, bred singlet, 4"-C-CH3), 3,02 (3H, bred singlet, 3"-N CH3), 5,02 (10H, bred singlet-CH2CgH5), 3,28, 3,30 g. (25H, bred singlet,
-CH2C6H5).
2)
per- N- benzyloxycarbonyl- 3", 4"- N, Q- carbonylaminoglycosider A. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",4"-N,0-carbonyl-g& ntcuuic in. C ^ _^
Tilsett «til en omrørt blanding av 60 mg natriumhydrid i 5 ml tørr dimethylformamid en løsning av 2 g av produktet fra eksempel IA i 50 ml tørr dimethylformamid i løpet av 1/2 time ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære.. Omrør reaksjonsblandingen i 2 timer og flitter deretter fra uløselige bestand-deler. Tilsett til filtratet 100 ml kloroform og vask den organiske fase med 3 x 50 ml vann. Tørk den organiske fase over 25 g natriumsulfat og fordamp deretter under redusert trykk. Oppløs det resulterende residuum i 15 ml kloroform og tilsett dråpevis til 75 % hexan:ether (15 ml). Filtrer bunnfallet og vask med 25 ml hexan under dannelse av 1,82 g (>95 %) av 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",4"-N,0-carbonylgentamicin la
Smeltepunkt = 215° C (spaltning) [a]p + 63,4 infrarød (IR)-(KCI) = 3300, 3500, 1680," 1545, PMR (CDCI3) 6 1,28 (C-Me), 2,58 (N-Me), 7,25 (aromatisk H).
B. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",4"-N,0-carbonyl-sisomicin
Tilsett til en omrørt løsning av 5 g av produktet fra eksempel IB i 50 ml dimethylformamid 250 mg natriumhydrid. Om-rør reaksjonsblandingen under argon i 2 timer ved romtemperatur. Filtrer og tilsett 2 ml iseddik til filtratet. Konsentrer filtratet i vakuum og ekstraher residuet med 200 ml kloroform (rensing ved passasje gjennom basisk aluminiumoxyd). Vask kloroformekstraktene med vann og tørk over natriumsulfat og fordamp under dannelse av 3,5 g 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin. Smeltepunkt = 210 - 213° C,
[aj^<6> + 68,8 (c 0,22) infrarød (IR) v maks (nujol) 3550,
1760, 1580 cm"<1> PMR S (CDC13) 1,34 (3H, singlet-4"-CH3),
2,68 (3H, singlet-3"-N-CH3), 5,04 (8H, bred singlet-CH2C6H5).
3)
per-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-hydrocarboncarbonyl-3",4"-N,0-carbOnylaminoglycosider
A. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N, Q- carbonylgentamicin C-^
Tilsett dråpevis til en omrørt løsning av 10 g 1,3,2' , 6 ' - tetra-N-benzyloxycarbonyl-3" ,411 -N,0-carbonylgentamicin C^a i 50 ml tørr pyridin over et tidsrom på 10 - 15 minutter under en nitrogenatmosfære, 2 ml benzoylklroid. Omrør reaksjonsblandingen 1/2 time og fjern deretter pyridinet via en rotasjonsfordarapex idet badet holdes ved en lavere temperatur enn 30° C. Oppløs den lysegule restolje i. 100 kloroform. Vask denne organiske fase med 3 x 50 ml vann og tørk deretter over 25 g natriumsulfat. Fordamp kloroformen under vakuum. Triturer det gule skum med et lite volum ether under dannelse av 11,0 g
(> 95 %) 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylgentamicin . Smeltepunkt = 120 - 123° C [a]<*6> + 73,8.
B. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-benzoyl-3", 4"- N, 0- carbonylsisomicln
Tilsett 1,7 ml benzoyj-klorid til en omrørt blanding av 3 g av produktet fra eksempel 2B i 20 ml tørr pyridin ved 25° C under argonatmosfære og over et tidsrom på 10 minutter. Omrør ved romtemperatur inntil utgangsmaterialet reagerer (overvåk ved tynnskiktskromatografi). Fordamp blandingen ved romtemperatur under høy vakuum, ekstraher det faste residuum med 100 ml kloroform (på forhånd ført gjennom basisk aluminiumoxyd). Vask kloroformekstraktene med 5 % vandig natriumbicarbonat, vann og tørr deretter over natriumsulfat. Fordamp løsningsmidlet under dannelse av 2,8 g 1,3',2',6'-tetra-N-toenzyloxycarbonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin.
Sm.p. 157 - 160° C, (<x]q<6> +86 (c 0,2) infrarød (IR) v maks (nujol) 3325, 1780, 1680, 1560 cm"1 PMR 6 (CDC13) 1,35 (4"-C-CH3), 2,74 (3"-N-CH3), 5,03 (CH2"C6H5).
C. 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-O-acetyl-3",4"-N^O-carbonylgentamicin
(1) 1, 3, 2', 6', 3"- penta- N- benzyloxycarbonyl- 2"- O- acetyl-gentamicin Cn_
■ ■ 1 -L cl
Tilsett dråpevis 1,4 ml eddiksyreanhydrid til en om-rørt løsning av 10 g av 1,3,2',6',3"-penta-N-benzyloxycarbonyl-gentamicin C, i 50 ml tørr pyridin over et tidsrom på 10 - 15 minutter under en nitrogenatmosfære. Omrør reaksjonsblandingen i 1/2 time og fjern deretter pyridinet via en rotasjonsfordamper, hold badtemperaturen lavere enn 30° C. Oppløs det resulterende residuum i 1Q0 ml syrefritt kloroform. Vask den organiske løs-ning med 3 x 50 ml vann, tørk deretter over natriumsulfat og fordamp i vakuum. Ren*5 ''.et resulterende residuum ved triture-ring med små volumer av ethex under dannelse av 1,3,2' , 6 • ,3".-penta-N-b.enzyloxycarbonyl-2"-0-acetylgentamicin Cl£..
(2 l 1, 3,2',&'-tetra-N-benzvloxycarboriyl-2"-0-acétvl-3", 4"-N, O- carbonylgéntamicin C ^
Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 2A 1,3,2',6',3"-penta-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-acetylgentamicin Cla i tørr dimethylformamid med natriumhydrid. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som er beskrevet i .eksempel 2A under dannelse av 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-acetyl-3",4"-N,0-carbonylgentamicin CX , cl.
D. 1, 3, 2', 6'- tetra- N- benzyloxycarbonyl- 2"- 0- acetyl- 3", 4"- N, 0-carbonylsisomicin
(1) Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 3C (li 1,3,2',6',3"-penta-N-benzyloxycarbonylsisomicin med eddiksyreanhydrid i pyridin. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet i eksempel 3C(1) under dannelse av 1,3,2' , 6.' -tetra-N-benzyloxycarbonyl-2 "-O-acetylsisomicin. (2) Behandl på lignende måte som beskrevet i eksempel 2 1,3,2',6'-3"-penta-N-benzyloxycarbonyl-2"-O-acetylsisomicin med natriumhydrid i dimethylformamid. Isoler og rens produktet på lignende måte som beskrevet i eksempel 2B under dannelse av 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-acetyl-3",4",N,0-carbony1s isomic in. 4)
per- N- benzyloxycarbonyl- 2"- 0- hydrocarboncarbonyl- 5- 0- hydro-carbonsulfonyl- 3", 4"- N, Q- carbonylaminoglycosider A. 1, 3, 2', 6'- tetra- N- benzyloxycarbonyl- 5- 0- methansulfonyl- 2"-O- benzoyl- 3", 4"- N, 0- carbonylgentamicin C ^^
Avkjøl en løsning av 1 g 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2 "-O-benzoyl-3", 4 "-N,0-carbonylgentamicin C, i 5 ml triethylamin og 15 ml tetrahydrofuran til under 0° C. Omrør løsningen og tilsett til denne over et tidsrom på 15 minutter en løsning av 1 ml methansulfonylklorid i 5 ml tetrahydrofuran. Omrør reaksjonsblandingen i 2 timer ved 0° C. Held reaksjonsblandingen over i 25 ml vann og 25 ml kloroform. Vask den organiske fase med 2 x 15 ml vann og tørk deretter den organiske fase over natriumsulfat. Fordamp kloroformen og triturer det resulterende gule skum med små mengder av ether under dannelse av 1,2 g (>95 %) av 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxy-carbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-Mo-carbonylgentamicin C, . Smeltepunkt = 130° C [ct]^ + 53,4 (CHCT3) PMR (CHCI3) 6 1,35 (C-Mei, 2,74 (N-Me), -2,99 (OS02CH3), 7,28 (4 x Cbz og benzoyl).
Behandle på lignende måte 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-2"-0-acetyl-3",4"-N,0-carbonylgentamicin C-, L sl i triethylamin og tetrahydrofuran med methansulfonylklorid under dannelse av 1,3,2<1>,6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-O-methansulfonyl-2"-0-acetyl-3",4"-N,0-carbonylgentamicin Cx, a.
B. 1, 3, 2', 6'- tetra- N- benzyloxycarbonyl- 5- O- methansulfonyl-2"- 0- benzoyl- 3", 4"- N, 0- carbonylsisomicin
Oppløs 2 g av produktet fra eksempel 3B i 15 ml tørr pyridin. Avkjøl løsningen til 10° C og tilsett 4 ml methansulfonylklorid over et tidsrom på 10 minutter, la reaksjonsblandingen stå over natten og konsentrer deretter reaksjonsblandingen under vakuum ved 25° C. Ekstraher residuet med 150 ml syrefritt kloroform. Vask kloroformekstraktet med vann og tørk over natriumsulfat. Fordamp kloroformen under dannelse av 2,4 g 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-O-methansulfonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin, sm.p. = 84 - 88° C, [a]D + 21,3 (c 0,29) infrarød (IR) v maks (nujol) 3325, 1750, 1540 cm"<1>» PMR 6 (CDC13) 1,32 (4"-C-CH3), 2,68 (3"-N-CH3), 3,04
Eksempel 1 5-epigentamicin CL
A. Tilsett 2 g 1,3,2' ,6'-tetra-N-benzyloxyc^bonyl-5-O-ræthansulfonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,O-carbonylgéntamicin til 15 ml dimethylformamid, oppvarm til tilbakeløpstemperatur 18 timer og fordamp derefter oppløsningen til et residuum omfattende et N-beskyttet-O-beskyttet-rrellcnprodukt.
B. Oppløs dette residuum i eddiksyre, tilsett 500 mg 30 %'s palladium-på-benkull og hydrogener ved romtemperatur under anvendelse av 4-atmosfærers begynnelseshydrogentrykk. Fjern katalysatoren ved filtrering og fordamp filtratet til et residuum. Oppløs residuet i 25 ml 5 % natriumhydroxyd og oppvarm ved 10-0° C i: 4 timer. Avkjøl løsningen og før den gjennom en IRC-50 (H+ f orm) .^kolonne, vask kolonneharpiksen godt med vann, eluer produktet deretter med 200 ml IN ammoniumhydroxyd. Konsentrer ammoniumhydroxydeluatet til et residuum omfattende 5-epigentamicin C-^. Rens produktet ved kromatografering på en silica-gelkolonne og eluer med den nedre fase av et kloroform:methanol: 15 % ammoniumhydroxyd (2:1:1) løsningsmiddelsystem. Kombiner de like eluater som bestemt ved tynnskiktskromatografi og lyofi-liser til et residuum under dannelse av 5-epigentamicin C-, som et hvitt fast materiale, sm.p. 115 - 120° C, [o]„ + 136,5°
(c, 0,32 vann), massespektrum: (M) m/e 477, (M + 1 m/e 478.
- Monosaccharider m/e 157 - purpurosamin A ion
m/e 160, 142 - garosamin-ion
m/e 191, 173, 163, 145-5-epi-2-deoxystreptamin-ion
Disaccharider 350, 322, 304,
347, 319, 301
NMR: $ (100 MHZ- D20)
5,08, d, J=3, 8Hz
H'-l' og H-l"
4,99, d, J=3 Hz
4,39, bred singlet H-5
3,93 d, J=12, 5Hz H-5" eq
3,77, dd, J=ll, J= ~3,6Hz H-2"
3,30, d, J=12.5Hz H-5" ax
2,66 d, J=10,5 Hz H-3"
2,53, singlet N-CH3 (3")
2,33, singlet N-CH3 (6')
2,05, m H-2 eq
1,23, s C_CH3 (4">
1,04, d, J=7Hz CH-CH3 (6<1>)
C. Alternativt fjernes de N-beskyttende og O-beskyttende grupper i. mellomproduktene ved oppvarming av mellomproduktet med 1 til 2 N natriumhydroxyd ved 100° C inntil tynnskiktskromagrafisk^analyse av prøver av reaksjonsblandingen indikerer at de beskyttende grupper er fjernet (vanligvis 24 til 48 timerl. Isoler og rens det resulterende produkt på lignende måte som beskrevet i eksempel IB. D . Alternativt kan de N-Beskyttende og O-beskyttende grupper fjernes fra mellomproduktet fremstilt som beskrevet i eksempel IA på følgende måte. Oppløs produktet fra eksempel l'A 1 en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 50 ml flytende ammoniakk. Tilsett langsomt 2 g natrium til den omrørte blanding og fortsett omrøringen i 2 timer. Tillat ammoniakken å fordampe ved oppvarming til romtemperatur over natten. Oppløs det resulterende residuum i 10 ml 5 % natriumhydroxyd og oppvarm ved 100° C i 4 timer. Avkjøl og før løsningen gjennom IRC-50 (H<+>)-harpiks. Vask harpiksen godt med vann og eluer produktet med 10-0 ml IN ammoniumhydroxyd. Konsentrer ammoniumhydroxydeluatet til et residuum og rens dette residuum på lignende måte som beskrevet i eksempel lB under dannelse av 5-epigentamicin C-^.
Eksempel 2 .
Andre 5- epi- 4, 6- di- O- aminoglycosyl)- 2- deoxystreptaminer A.l Behandle på lignende måte som beskrevet i eksempel IA og IB hver av de følgende aminoglycosidderivater med dimethylformamid ved tilbakeløpstemperatur og hydrogener deretter hver av de resulterende O-beskyttede-N-beskyttede mellomprodukter som derved dannes i eddiksyre i nærvær av palladium-på-benkull, og behandl tilslutt hver av de resulterende 2"-0-benzoyl-3",4""N,0-carbonyl-5-epiaminoglycosider med natriumhydroxyd ved 100° C: 1) 1,3,2<1>,6<1->tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-O-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylgéntamicin C, , 2) 1,3,2<1>,6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-O-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,O-carbonylgéntamicin C2, 3) 1,3,2<1>,6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-O-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3" ,4 "-N,O-carbonylgéntamicin C~ , 41 1,3,2',6<1->tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3" ,4"-N,0-carbonylgentamicin
Isoler og rens hver av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel IB under dannelse av henholdsvis 5-epigentamicin C^a, 5-epigentamicin C2, 5-epigentamicin C2a og 5-epigentamicin C^.
2. Efter behandling av hvert av utgangsmaterialene i eksempel 2A med dimethylformamid ved tilbakeløpstemperatur, kan alternativt de beskyttende grupper i hvert av de derved dannede mellomprodukter fjernes ved behandling med natriumhydroxyd ifølge prose-dyren ifølge eksempel 1C eller ved reduksjon med natrium i ammoniakk efterfulgt av behandling med natriumhydroxyd på lignende måte som beskrevet i eksempel ID. B. Behandle på lignende måte som beskrevet i eksempel IA og ID hvert av de følgende amLnoglycosidderivater med dimethylformamid ved tilbakeløpstemperatur, behandle derefter det resulterende N-beskyttet-O-beskyttede mellomprodukt med natrium i flytende ammoniakk efterfulgt ved behandling med natriumhydroxyd ved 100°C 1) 1,3,2'6j-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin, 2) 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,O-carbonylverdamicin.
Isoler og rens hvert av de resulterende produkter på lignende måte som beskrevet i eksempel ID under dannelse av henholdsvis
5-episisomicin sm.p. 135 - 138°C (spaltning)
5-epiverdamicin sm.p.110 - 113°C, [a]£<6> + 159,7
(H20)
2. Efter behandling med dimethylformamid ved tilbakeløps-temperatur kan alternativt de beskyttende grupper i hvert av de dannede mellomprodukter fjernes ved behandling med natriumhydroxyd som beskrevet i eksempel 1C under dannelse av det tilsvarende 5-epiaminoglycosid. C. 1 Behandle på lignende måte som beskrevet i eksempel IA og IB det efterfølgnede aminoglycosidderivat med dimethylformamid ved tilbakeløpstemperatur, hydrogener derefter mellomproduktet i eddiksyre over palladium-på-benkull, efterfulgt av behandling av det resulterende produkt med natriumhydroxyd: 1,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-3<1>,4'-0-benzyliden-2"-O-benzoyl-3",4"-N,0,carbonyl-Antibioticum JI-20B. 2. Oppløs O-yliden-5-epiaminoglycosidet erholdt som beskrevet i det ovenfor beskrevne eksempel 2C(1) i 50 % vandig eddiksyre og varm oppløsningen på dampbad 1 time. Fordamp reaksjonsblandingen i vakuum til et residuum. Rens ennvidere forbindelsen via kromatografiske metoder lik de som er beskrevet i eksempel IB under dannelse av: 5-epi-Antibiotikum JI-20B, NMR: (D20 ext, THS): 5,17 (d.J=4Hz,
1"-M); 5,13 (d,J=3Hz) l'-H);
2,62 (N-Me) ; 1,20 (d, J-Hz, Cg„-CH3) 1,20 8 (C4,-CH3).
CMR: (D20, diox,ref.): 102 (C1,); 96,4 (Cin); 85,8 og 80,5 ppm (C4 pg C6).
Eksempel 3
5- episisomicin og l- N- alkyl- 5- episisomicin
A. 5- epislsomicin
1. Tilsett 1,2 g 1,3,2<1>,6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-O-methansulfonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin og 1,0 g tetra-n-butylammoniumacetat til 10 ml dimethylformamid. Oppvarm ved 120° C i 16 timer, fordamp til et residuum og ekstraher residuet med kloroform. Vask kloroformløsningen med vann, tørk over natriumsulfat, fordamp deretter i vakuum til et residuum omfattende 1,3,2' ,6-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-epi-0-ace.tyl-2"-o-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin. 2. Oppløs residuet erholdt i det ovenfor angitte eksempel
3A(1) i 10 ml dimethylsulfoxyd. Tilsett en løsning av 2 g kaliumhydroxyd i 4 ml vann og oppvarm ved 100° C i 24 timer. Avkjøl reaksjonsblandingen, tilsett 80 ml Amberlite IRC-50 (H+) , omrør blandingen i 1 time og fraskill deretter harpiksen, vask med vann og eluer deretter med ION ammoniumhydroxyd. Konsentrer de kombinerte ammoniumhydroxydeluater i vakuum og kromatografer det resulterende residuum over 25 g silicagel og eluer med den nedre fase av et 2:1:1 kloroform:methanol:ION ammoniumhydroxyd-løsningsraiddelsystem. Kombiner de like eluater inneholdende 5-episisomicin som bestemt ved tynnskiktskromatografi og fordamp de kombinerte eluater til et residuum av 5-episisomicin. Sm.p. 135 - 138° C (spaltning), [a]^<6> + 187,3 (D20)j massespektrum (M)<+> m/e 447, (M + 1)+ m/e 448.
Monosaccharider m/e 160, 127.
2- deoxy- 5- epistreptaminer m/e 191, 173, 163, 145
Plsaccharider m/e 317, 289, 271 . -...
m/e 350, 322, 304
PMR (6) D20:
CMR (D20).:
PPM: 6 150,3, 102,6, 97,1 (2C), 85,8, 80,9, 73,3, 70,3, 69,7, 68,5' 64,0, 48,1, 47,2, 47,1, 43,2, 37,7, 36,4, 25,6, 22,4.
B. l- N- ethyl- 5- episisomicin
(11 Det nødvendige mellomprodukt, dvs. 1-N-ethyl-l,3,2',6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-O-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin fremstilles ved omsetning av 1-N-ethylsisomicin ifølge de prosedyrer som er beskrevet i eksempel l) til 4) •
Behandle på lignende måte som beskrevet i étsempel 3 A 1-N-ethyl-l,3,2",6'-tetra-N-benzyloxycarbonyl-5-0-methansulfonyl-2"-0-benzoyl-3",4"-N,0-carbonylsisomicin i dimethylformamid i nærvær av tetra-n-butylammoniumacetat. ved 120° C i 16 timer. Isoler det resulterende 5-epi-O-acetatderivat på samme måte som beskrevet i eksempel 3A(1), behandl deretter dette derivat med vandig kaliumhydroxyd som beskrevet i eksempel 3A(2) etterfulgt av rensing via kromatografiske metoder som tidligere beskrevet under dannelse av l-N-ethyl-5-episisomicin, sm.p. 118 - 122° C (spaltning), massespektrum (M) m/e 475, (M + 1) m/e 476. - Monosaccharider m/e 160, 127. l- N- ethyl- 2- deoxy- 5- epistreptaminer m/e 219, 201, 191, 173.
Disaccharider m/e 345, 317, 299,
m/e 378, 350, 322.
PMR (fi) D20:
CMR (D20): PPM: 6 149,8, 102,9, 97,4, 97,0, 83,9, 80,5, 73,2, 70,1, 69,6, 68,5, 63,9, 54,5, 47,1, 47,0, 43,1, 40,8, 37,5,
33,0, 25,6, 22,4, 14,6.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og de ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav er bredspektrede antibakterielle midler som fordelaktig utviser aktivitet overfor mange organismer som er resistente overfor deres 5-hydroxyforløpere. Således kan forbindelsene anvendes alene eller i kombinasjon med andre antibiotiske midler for å forhindre vek-sten eller redusere antallet av bakterier i forskjellige omgivelser. Dé kan f.eks. anvendes for å desinfisere laboratorieglassvarer, dentalt og medisinsk utstyr forurenset med Staphylococcus aureus eller andre bakterier som inhiberes av aminoglycosidene. Forbindelsenes aktivitet overfor gramnegative bakterier gjør dem anvendbare for å bekjempe infeksjoner bevirket av gramnegative organismer, f.eks. arter av Proteus og Pseudomonas. Forbindelsene, f.eks. 5-epigentamicin og 5-epigentamicin C^a kan anvendes innen vete-rinærområdet, særlig ved behandling av mastitis i kveg og Salmon^ ella indusert diaré i husdyr slik som hund og katt.
Forbindelsenes forbedrede spektrum består i øn øket styr-ke overfor mange organismer som er resistente overfor moderforbin-delsen. Således er f.eks. forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen mer aktive overfor mange organismer som inaktiverer moderantibioticaene ved acetylering av 3-aminogruppen og/eller adenylyler-ing av 2'-hydroxylgruppen. Av disse utviser noen anti-protozoal, antiamøbisk og anthelmintiske egenskaper. 1-N-alkyl-derivatene, særlig l-N-ethyl-5-epi-4-0-aminoglycosyl-6-0-garosaminyl-2-deoxy-streptaminene utviser også forbedret spektrum overfor Pseudomonas sammenlignet med deres 1-N-usubstituerte forløpere som har den nor-male konfigurasjon ved C-5.
Generelt vil den dose som administreres av derivatene av 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminene være avhengig
av alder og vekt av den dyreart som behandles, administrerings-måten og typen og strengheten av bakterieinfeksjonen som skal forhindres eller reduseres. Generelt vil det anvendes en dose av derivatene av 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminene for å bekjempe en gitt bakteriell infeksjon som er lik doserings-kravene for tilsvarende 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer .
Derivatene av 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystrepta-minene og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav kan administreres oralt. De kan også påføres topisk i form av salver, både hydrofile og hydrofobe, i form av lotions som kan være vandige, ikke-vandige eller av emulsjonstypen eller i form av kremer. Farmasøytiske bærere som er anvendbare for fremstilling av slike formuleringer vil innbefatte for eksempel slike substanser som vann, oljer, fett, polyestere, polyoler og lignende .
For oral administrering kan forbindelsene
bearbeides i form av tabletter, kapsler, eliksirer eller lignende eller de kan også iblandes med dyref6r. Det er disse doseringsformer at.de antibakterielle midler'er mest effektive for behandling av bakterieinfeksjoner i den gastro-intestinale traktus, hvilke infeksjoner fremkaller diaré.
Generelt vil topiske preparater inneholde: fra 0,1 til 3,0 g aktiv bestanddel pr. 100 g salve, krem eller lotion. Topiske preparater påføres forsiktig på lesioner 2 til 5 ganger pr. dag.
De antibakterielle midler kan anvendes i væskeform slik som løsninger, suspensjoner og lignende for otisk og optisk anvendelse og kan også administreres paren-teralt via intramuskulær injeksjon. Den injiserbare løsning eller suspensjon vil vanligvis administreres med fra 1 mg til IQ mg antibakterielt middel pr. kg kroppsvekt pr. dag oppdelt i 2 til 4 doser. Den nøyaktige dose avhenger av graden og strengheten av infeksjonen, den infiserende organismes mottagelighet overfor det antibakterielle middel og de individuelle karakte-ristika til den dyreart som behandles.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av derivater av 4,6-di-0-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminehé gentamicin A, gentamicin B, gentamicin B^, gentamicin C^, gentamicin Cla, gentamicin C2» gen-tamicin C2a, gentamicin <C>2b, gentamicin X2, tobramycin, verdamicin, kanamycin A, kanamaycin B, 3',4'-dideoxykanamycin B, Antibiotikum G-52, Antibiotikum 66-40B, Antibiotikum 66-40D, Antibiotikum G-418, Antibiotikum JI-20A, Antibiotikum JI-20B og sisomicin, hvori 2-deoxystreptamindelen er erstattet med en 1,3-dianiinocyclitol av formelen
hvori R er hydrogen eller en gruppe -CH2Y hvor Y er hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl- cycloalkyl-alkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, aminohydroxyalkyl, N-alkylaminohydroxy-alkyl, fenyl, benzyl, eller tolyl, hvilke alifatiske radikaler har opp til 7 carbonatomer, og, hvis substituert med amino og hydroxy, bærer substituentene på forskjellige carbonatomer, og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et derivat av en av de ovenfor angitte 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminer hvori 2-deoxystreptamindelen er av formel hvori R er som ovenfor definert og R' er et usubstituert eller substituert hydrocarbon, og hvori hydroxyl og aminogruppene i 4,6-di-O-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptaminderivatet er beskyttet med grupper som er ømfintlige overfor reduktiv splitting eller basisk eller mild syrehydrolyses, behandles med dimethylformamid ved temperaturer i området fra 80 til 155°C, hvorefter de beskyttende grupper i det resulterende produkt fjernes, og om ønsket, at en forbindelse hvor R er hydrogen, alkyleres til en forbindelse hvori R er gruppen -CH^Y hvor Y er som ovenfor definert, og at derivatet isoleres som sådant eller som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reaksjonen med dimethylformamid utføres i nærvær av et tetraalkylammoniumalkanoat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at tetraalkylammoniumalkanoatet er et tetra-n-butylammoniumacetat.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene. 1_-.3, karakterisert ved at R' er et hydrocarbon med opp til 8 carbonatomer eller et halogenderivat derav eller nitroben-zensulfonyloxy.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R' er methyl.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at fjerningen av de beskyttende grupper utføres med vandig base, eller når beskyttende grupper som er Ømfintlige overfor reduktiv splitting er tilstede, ved omsetning med hydrogen i nærvær av en katalysator eller med et alkalimetall i flytende ammoniakk,efterfulgt av behandling med vandig base, og derefter, når noen av de beskyttende grupper er acetaler eller ketaler, med vandig syre.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52859374A | 1974-11-29 | 1974-11-29 | |
| US52859274A | 1974-11-29 | 1974-11-29 | |
| US05/611,290 US4000262A (en) | 1974-11-29 | 1975-09-08 | 5-epi-amino and 5-epi-azido-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxystreptamines 1-n-alkyl-5-epi-amino and 1-n-alkyl-5-epi-azido-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxystreptamines |
| US05/611,289 US4000261A (en) | 1974-11-29 | 1975-09-08 | 5-epi-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptamines, methods for their manufacture and intermediates useful therein, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO753969L NO753969L (no) | 1976-06-01 |
| NO142080B true NO142080B (no) | 1980-03-17 |
| NO142080C NO142080C (no) | 1980-06-25 |
Family
ID=27504618
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO753969A NO142080C (no) | 1974-11-29 | 1975-11-25 | Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider |
| NO790908A NO790908L (no) | 1974-11-29 | 1979-03-16 | Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO790908A NO790908L (no) | 1974-11-29 | 1979-03-16 | Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS52244A (no) |
| AR (1) | AR215848A1 (no) |
| CA (1) | CA1048020A (no) |
| CH (1) | CH618986A5 (no) |
| DE (1) | DE2552799A1 (no) |
| DK (1) | DK531375A (no) |
| ES (1) | ES442989A1 (no) |
| FI (1) | FI753318A (no) |
| FR (1) | FR2292482A1 (no) |
| GB (1) | GB1528930A (no) |
| GR (1) | GR58472B (no) |
| IE (1) | IE43126B1 (no) |
| IL (1) | IL48558A (no) |
| LU (1) | LU73887A1 (no) |
| NL (1) | NL7513737A (no) |
| NO (2) | NO142080C (no) |
| SE (1) | SE7513330L (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2832268A1 (de) * | 1978-07-22 | 1980-01-31 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide |
| DE2924659A1 (de) * | 1979-06-19 | 1981-01-22 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| JPWO2005070945A1 (ja) * | 2004-01-21 | 2007-09-06 | 明治製菓株式会社 | メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ｍｒｓａ）に有効な新規アミノグリコシド系抗生物質 |
-
1975
- 1975-11-21 CH CH1516575A patent/CH618986A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-25 DE DE19752552799 patent/DE2552799A1/de not_active Withdrawn
- 1975-11-25 FR FR7535989A patent/FR2292482A1/fr active Granted
- 1975-11-25 NO NO753969A patent/NO142080C/no unknown
- 1975-11-25 JP JP50141053A patent/JPS52244A/ja active Pending
- 1975-11-25 GR GR49450A patent/GR58472B/el unknown
- 1975-11-25 NL NL7513737A patent/NL7513737A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-25 GB GB48412/75A patent/GB1528930A/en not_active Expired
- 1975-11-25 DK DK531375A patent/DK531375A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-11-25 FI FI753318A patent/FI753318A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-11-25 AR AR261334A patent/AR215848A1/es active
- 1975-11-26 SE SE7513330A patent/SE7513330L/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-26 IE IE2577/75A patent/IE43126B1/en unknown
- 1975-11-26 CA CA240,567A patent/CA1048020A/en not_active Expired
- 1975-11-26 ES ES442989A patent/ES442989A1/es not_active Expired
- 1975-11-27 IL IL48558A patent/IL48558A/xx unknown
- 1975-11-27 LU LU73887A patent/LU73887A1/xx unknown
-
1979
- 1979-03-16 NO NO790908A patent/NO790908L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE7513330L (sv) | 1976-05-31 |
| GR58472B (en) | 1977-10-14 |
| GB1528930A (en) | 1978-10-18 |
| FI753318A (no) | 1976-05-30 |
| IE43126B1 (en) | 1980-12-31 |
| DE2552799A1 (de) | 1976-08-12 |
| NL7513737A (nl) | 1976-06-01 |
| ES442989A1 (es) | 1977-08-16 |
| IL48558A (en) | 1980-07-31 |
| CA1048020A (en) | 1979-02-06 |
| NO790908L (no) | 1976-06-01 |
| JPS52244A (en) | 1977-01-05 |
| AR215848A1 (es) | 1979-11-15 |
| CH618986A5 (en) | 1980-08-29 |
| IL48558A0 (en) | 1976-01-30 |
| NO753969L (no) | 1976-06-01 |
| IE43126L (en) | 1976-05-29 |
| FR2292482A1 (fr) | 1976-06-25 |
| AU8698875A (en) | 1977-06-09 |
| FR2292482B1 (no) | 1981-12-31 |
| LU73887A1 (no) | 1976-09-06 |
| DK531375A (da) | 1976-05-30 |
| NO142080C (no) | 1980-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4002742A (en) | 1-N-alkyl-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their manufacture, methods for their use as antibacterial agents, and compositions useful therefor | |
| US4044123A (en) | 6'-N-alkyl-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor | |
| FI62100B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-n-substituerade derivat av 4,6-di-(aminoglykosyl)-1,3-diaminocyklitolerna gentamicin b gentamicin c1 gentamicin c1a sisomicin verdamicin antibiotikum ji-20b antibiotikum g-52 mutamicin 2 och mutamicin 6 | |
| JPS6227073B2 (no) | ||
| US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
| US4078138A (en) | 3'-Epi-4'deoxykanamycin B | |
| US4199572A (en) | N-Substituted amino glycoside compounds, their production, and their use as medicaments | |
| US3997524A (en) | Process for the manufacture of 6'-N-alkyl derivatives of sisomicin and verdamicin; novel intermediates useful therein, and novel 6'-N-alkylverdamicins prepared thereby | |
| US4000261A (en) | 5-epi-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2-deoxystreptamines, methods for their manufacture and intermediates useful therein, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor | |
| US3868360A (en) | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein | |
| US4000262A (en) | 5-epi-amino and 5-epi-azido-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxystreptamines 1-n-alkyl-5-epi-amino and 1-n-alkyl-5-epi-azido-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxystreptamines | |
| US4255421A (en) | Fortimicin aminoglycosides, process for production thereof, and use thereof | |
| US5488038A (en) | Dibekacin derivatives and arbekacin derivatives active against resistant bacteria | |
| US3985727A (en) | Aminoglycoside antibiotics | |
| US4250304A (en) | 2-Deoxy-2-substituted fortimicin A and B and derivatives | |
| US4212859A (en) | 2'-Hydroxy-2'-desamino-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their manufacture, method for their use as antibacterial agents, and compositions useful therefor | |
| NO142080B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pseudotrisaccharider | |
| US4053591A (en) | 5-deoxy-4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their manufacture, method for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor | |
| US4104372A (en) | 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 3'-deoxykanamycin A and the production thereof | |
| US4009328A (en) | Aminoglycoside 66-40C, method for its manufacture, method for its use as an intermediate in the preparation of known antibiotics and novel antibacterials | |
| DK149775B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-n-methylkanamycin a- og b-derivater | |
| GB2068366A (en) | A paromomycin derivative | |
| US4455419A (en) | 2'-Modified kanamycins and production thereof | |
| US4298727A (en) | 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| Daniels et al. | THE SYNTHESES OF 1-N-[(S)-4-AMINO-2-HYDROXYBUTYRYL] GENTAMICIN C1 AND 1-N-[(S)-3-AMINO-2-HYDROXYPROPIONYL] GENTAMICIN C1 |