NO782796L - Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider - Google Patents
Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosiderInfo
- Publication number
- NO782796L NO782796L NO782796A NO782796A NO782796L NO 782796 L NO782796 L NO 782796L NO 782796 A NO782796 A NO 782796A NO 782796 A NO782796 A NO 782796A NO 782796 L NO782796 L NO 782796L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- acetyl
- kanamycin
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 16
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 claims description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- -1 1,3-dihydroxyprop-2-yl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) formate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC=O)C=C1 IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 7
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 7
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical class N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- OCFOTEIMZBKQFS-DGMGPCKZSA-N (2r,3r,4s,5s,6r)-2-[(1r,2s,3s,4r,6s)-6-amino-3-[(2s,3r,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4-[[(2s)-4-amino-2-hydroxybutyl]amino]-2-hydroxycyclohexyl]oxy-6-(aminomethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O OCFOTEIMZBKQFS-DGMGPCKZSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Inorganic materials [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PPHFKBUODRWSKG-JTQLQIEISA-N (6s)-3-benzyl-6-(dihydroxymethyl)-1,3-oxazinan-2-one Chemical compound O=C1O[C@H](C(O)O)CCN1CC1=CC=CC=C1 PPHFKBUODRWSKG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 4-nitrobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- YGTPKDKJVZOVCO-KELBJJLKSA-N bekanamycin sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N YGTPKDKJVZOVCO-KELBJJLKSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000003517 fume Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical group [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Fremgangsmåte og utgangsmateriale for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av aminoglykosid antibiotika og nye mellom produkter for anvendelse i sådann fremgangsmåte, og vedrører spesielt en fremgangsmåte for fremstilling av 1-N-alkyl-substituert kanamysin-derivater og selektivt N-beskyttede kanamysinderivater som mellomprodukter for anvendelse i fremgangsmåten.
Eksempler på slike 1-N-alkyl substituerte kanamysin-derivater er beskrevet i britisk patent nr. 1.464.401, og andre er blitt beskrevet i belgisk patent nr. 855.709.
For å fremstille slike forbindelser fra det lett tilgjengelige
fermenterings produkt kanamysin', er det ønskelig å beskytte alle amino-gruppene bortsett fra 1-amino-gruppen. Alkylering kan da gjennomføres fortrinnsvis på amino-gruppen i 1-stilling og
isolering av det endelige 1-substituerte produkt forenkles derved. Et formål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstillingen av 1-N-substituerte kanamysinderivater ved å fremskaffe slikt selektivt N-beskyttede derivater.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R er en amino eller hydroksyl-gruppe og R er en lavere alkyl-gruppe og et hvert karbonatom i denne bortsett fra karbonatomet som er knyttet til nitrogenatomet kan eventuelt være substituert med en hydroksyl eller en aminogruppe,karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter alkylering av en forbindelse med formelen:
Hvor R 2 er en formyl-gruppe, R 3 er en C0til C. alkanoyl-4
gruppe eller en benzoyl-gruppe og R er en hydroksyl-
3
gruppe eller en gruppe NHR ,
hvilket gir en forbindelse med formelen:
14
hvor R til R er som forutangitt, fjerning av gruppene R 2 og R 3 og isolering av forbindelsen med formel (I).
I foreliggende beskrivelse angir uttrykket lavere alkyl at en slik gruppe, inneholder fra 1-6 karbonatbmer og kan være en rett eller forgrenet kjede. Spesielle eksempler på substituerte lavere alkylgrupper R"*" er [S]-4-amino-2-hydroksybutyl og 1,3-dihydroksy= prop-2-yl grupper. Blokkerings gruppen R 3 er fortrinnsvis en acetyl-gruppe.
Denne fremgangsmåten for fremstillinger av forbindelsene med formlene (I) omfatter som et innledende trinn alkylerirtgen av
en forbindelse med formel (II) for å innføre substituenten R
på aminogruppen i 1-stillingen. En slik reaksjon kan utføres på forskjellige måter som er velkjente for en fagmann. For eksempel kan alkylering oppnås ved reduktiv alkylering ved bruk av et egnet aldehyd eller keton, eller en forbindelse som beskrevet i belgisk patent nr. 851.777.
Det andre trinnet i fremgangsmåten omfatter fjerning av bloker-ings gruppene R 3 fra 2'-amino-gruppen om sådann foreligger, og 6' og 3'<1>amino-gruppene og også formy1-gruppen og 3-amino-gruppen. I noen tilfeller hvor 1-N-substituenten selv har en amino-substituent-gruppe kan det være ønskelig å beskytte gruppen under fremgangsmåtens forløp og det vil da være nødvendig å fjerne denne aminoblokkerende gruppen også i fremgangsmåtens siste trinn. Det foreligger forskjellige betingelser for fullstendig fjerning av aminoblokkerende-grupper som er velkjent for en fagmann, og det vil selvfølgelig avhenge av den anvendte beskyttelses gruppens
natur og omgivelsene til det beskyttede aminet. Det anvendte medium kan være vannfritt eller vandig og spesielle tilfeller
kan det være surt eller basisk i forskjellig grad.
For eksempel kan benzyl-gruppen, hvis den foreligger, fjernes ved katalytisk hydrogenering på konvensjonell måte i nærvær av en palladium katalysator. Alkanoyl eller benzoyl blokkerings-gruppene kan generelt fjernes ved hydrolyse under mildt
basiske betingelser,•f.eks. ved behandling med fortynnet natrium karbonat ved 65°C i flere timer. Disse betingelsene fjerner også■formy1-gruppen. Produktet (I) kan. til slutt renses, om ønsket, ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved krystalisasjon eller ved kromatografi.
Fremgangsmåten er eksemplifisert ved fremstillingen av 1-N-[(S)-4-amino-2-hydroksybutyl] kanamysin A. I dette tilfelle blir det beskyttede kanamysin mellomprodukt med formelen (II) hvor R<4>
er en hydroksyl-gruppe og R<3>er en acetyl-gruppe alkylert ved en reduktiv alkylering ved bruk av et egnet aldehyd eller en forbindelse beskrevet i belgisk patent nr. 851.777. Således kan 3-benzyl-6-(s)-10-hydroksymetyl-tetrahydra-l,3-oksasin-2 one brukes og den reduktive alkylering kan utføres ved natriumborhydrid eller fortrinnsvis hatriumcyanoborhydrid som reduksjons-
middel. Overskudd aldehyd (eller annen forbindelse) og reduksjonsmiddel kan brukes for å sikre fullstendig omsettning av den fri 1-amino-gruppen. Egnede løsningsmiddler er vandig metanol eller vandig dioksan, dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd er også egnet. En syre, f.eks. eddiksyre, kan med fordel også tilsettes. Reaksjonen utføres i allminnelighet ved romtemperatur og er som regel fullstendig i løpet av 5 eller 6 timer. Råproduktet kan isoleres ved inndampning av løsningsmiddelet og kan vidre renses, om ønsket, ved omkrystalisering eller kiromato-grafi. Generelt vil det imidlertid være lettere å bruke råproduktet direkte i fremgangsmåtens neste trinn.
Således oppløses råproduktet i fortynnet natriumhydroksyd og oppvarmes ved 65°C i et- tidsrom på ca. 5 timer for å oppnå fjerning av formyl og acetyl beskyttelses gruppene. Etter nøytralisering hydrogeneres produktet, fortrinnsvis befridd for uorganisk materiale, konvensjonelt katalytisk for å fjerne benzyl beskyttelses gruppene. Et tidsrom fra 4-5 timer ved 60°C ved et trykk på .4,1 atm er i allminnelighet tilstrekkelig til å bevirke fullstendig fjerning av benzyl-gruppen og produktet opp-arbeides til slutt på vanlig måte og renses om nødvendig ved ionebytte-kromatografi for å gi sluttproduktet. Da det bare er en reaktiv aminogruppe i utgangsmaterialet med formelen (II) består sluttproduktet hovedsakelig av den ønskede I-N substituerte isomeren og den vanskelige separasjonen av nærbeslektede isomere' unngås derved.
Reaksjonen kan også utføres på en eksakt . analog måte ved å bruke 2', 3", 6' tri-N-acetyl-3-formyl-kanamysin B hvilket gir det tilsvarende 1-N substituerte kanamysin B derivat.
Alkylerings reaksjonen kan også utføres ved å bruke et hydroksy substituert aldehyd eller keton hvilket gir 1-N-hydroksyalkyl substituerte kanamysin derivater, hvilke er beskrevet i belgisk patent nr. 855.709. Således erholdes f.eks. når 1,3-dihydroksy-acetone anvendes i fremgangsmåten produkt med formel (I) hvor R"*" er 1, 3-dihydroksyprop-2-yl gruppe.
Forbindelsen med formlen (II) er i seg selv nye forbindelser ifølge oppfinnelsen. De kan fremstilles fra 31,6'-tri-N-acyl- ;
i
I
kanamysin A eller 2',3", .6'-tri-N-acyl-kanamysin B ved en om-setning som innbefatter først formulering av de gjenværende u-substituerte 1 og 3 amino-grupper og deretter et selektivt hydrolyse trinn som overaskende er funnet å bevirke fjerning av formylgruppen fra 1-amino-stillingen mens formyl-gruppen
i 3-stilling forblir uberørt.
Fremstillingen av egende acyl-kanamysin derivater som er substituert på 3" og 6' amino-gruppene i kanamysin A og i tillegg i 2<1>amino-gruppene kanamysin B med en C~til alkanoyl-gruppe eller en benzoyl-gruppe beskrevet i belgisk patent nr.
■853.564. F. eks. er fremstillingen av 3", 6' tri-N-acetyl-kanamysin A beskrevet via en selektiv O-N acetyl omleirings reaksjon. Andre derivater kan fremstilles på lignende måte.
Formulerings reaksjonen kan utføres på flere forskjellige måter som er velkjente for fagmannen. F.eks. kan formulering oppnås ved å bruke en blanding av maur og eddiksyre anhydrider, men man har funnet at reaksjonen lett utføres ved bruk av 4 nitro-fenyl format. Egnede løsningsmiddler for reaksjonen er vandig dioksan, vandig tetrahydrofyran eller dimetylformamid, og reaksjonen utføres ved å tilsette overskudd (f.eks. et tre gangers overskudd) av 4-nitrofinyl-formeat i porsjoner til kanamysin derivatet.
Fortrinnsvis■tilsettes en base for å hjelpe omsettningen og i
en organisk fase, f. eks. trietylamin kan anvendes for dette formål. Minst en ekvivalent.base tilsettes fortrinnsvis for hver reaktiv aminogruppe. Formulerings reaksjonen er i allminnelighet fullstendig i løpet av 24 timer ved romtemperatur og produktet kan isoleres ved vanlig teknikker, f.eks. ved at fordampning-av løsningsmiddelet eller ved felling og kan renses vidre om ønsket.
De selektive hydrolyse trinnene utføres med l-3rjdi-N-formyl produktet oppløst i vann eller i et vandig organisk løsnings-middel, f.eks. vandig dioksan eller vandig tetrahydrofyran og pH i løsningen justeres forsiktig til området 12,0-12,5 med en alkali, f.eks. ved å tilsette fortynnet natrium eller kalum- hydroksyd. Løsningen røres ved romtemperatur i flere dager og reaksjons forløpet følges ved tynnskikt kromatografi, inn-' til overføringen til det ønskede 3-N-formyl derivat med formelen (II) er fullstendig. Løsningen nøytraliseres så ved tilsetning av syre eller lettere ved å tilsette en ione-bytte harpiks i hydrogenion form. Dette har den fordel at oppsamling av de
uorganiske materialer i løsningen forhindres, og har den ytteligere fordel at et hvert biprodukt hvori begge 1 og 3 formyl-gruppene er spaltet absorberes på harpiksen. Produktet isoleres til slutt ved konvensjonelle teknikker, dvs. inndampning til små volumer og felling med et organisk løsnings middel,f.eks. isopropanol.
Vidre rensning kan om ønsket oppnås ved kromatografi, men i allminnelighet er produktet tilstrekkelig rent for bruk ved fremstillingen av forbindelsene med formel (I) direkte.
Fremgangsmåten for fremstillingen av forbindelsene med formel<*>
(II) kan utføres ved å bruke 3",6' -di-N-acetyl kanamysin A
3 4 hvilket gir forbindelse med. formel (II) hvor R er acetyl, R
er en hydroksygruppe. Lignende kan 2',3", 6'-tri-N-acetyl-kanamysin B brukes for å fremstille forbindelsen med formel
' ' 4 3 3 (II) hvor R er en gruppe NHR og R er acetyl.
Oppfinnelsen illustreres, ved de følgende eksempl-er hvori
eksempel 1 og 3 er eksempeler på fremstilling av nye mellomprodukter med formel (II) og eksempel 2 og 4 er eksempler på den nye fremstillings metoden av forbindelsene med formel (I).
Tynnskikt kromatografi ble utført på kiselgel-plater ved bruk
av det angitte løsningsmiddel system. Flekkene ble gjort synlige etter tørking av platene ved å sprøyte med en 5% opp-løsning av t-butyl-hypoklorid i sykloheksan og tørket platene ved 100°C i 10 min. i en ventilert ovn, kjøle og sprøyte med stivelse-kaliumjodid-løsning.
Tynnskikt elektroforese ble utført på 20 cm kiselgel-plater
med en spenningsforskjell på 900 volt pålagt i 45 min. Elektro-lytten var en blanding av maur og eddiksyre som gav en pH-verdi på 2,0, og påvisningen ble utført som ovenfornevnt.
■"Amberlite" og "Sphadex" er registrerte varemerker.
I
i Eksempel 1 I
Fremstilling av 3 " , 6'- di- N- acetyl- 3- N- formyl- kanamysin A
(A) 4-Nitrofenylfo rmeat (6,88 g) ble tilsatt dråpevis i 45
min. til en suspensjon av 3",6<1->di-N-acetyl-kanamysin A (3,9 g)
i vann (21 mml) og tetrahydrofuran (21 mml) som inneholdt trietylamin (6.91 g). Reaksjonsblandingen bie rørt ved romtemperatur natten over og så inndampet til lite volum i det de siste spor av vann ved aseotopisk desitilasjon ble erstattet med isoporpanol (slutt volum 35 mml). 3",6<1->di-N-acétyl-1, 3-di-N-formyl-kanamysin A (2,41 g) falt ut fra løsningen og ble filtrert og tørket i våkum ved 50°C.
Ved tynnskikt-elektroforese .(pH=2) gav forbindelsen en verdi
på 0,09 med hensyn til kanamysin A. Ved tynnskikt-kromatografi ved bruk at metanol, etylacetat, ammoniakk, vann .. (4 0 : 4 0 : 1: 3 0) som elueringsmiddel fikk man R^ lik 0,42. Proton n.m.r. spektrum viste signaler ved 8 = 7.96 p.p.m.(formyl proton), 8,02 p.p.m. (formyl proton) og 2,02 p.p.m..(6 acetyl protoner).
(B) Produktet fra (A)(2,4 g) ble oppløst i vann (72 mml) og pH i løsningen ble' justert til 12,0-12,5 med 2-N-natriumhydroksyd løsning (2,0 mml). Oppløsningen ble rørt i romtemper-
atur i 7 dager mens pH ble holdt mellom 12,0 og 12,5 og ble så nøytralisert ved tilsetning av Amberlite IR120 ionebytte har-
piks (H+ form)(10 mml). Harpiksen ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert i lite volum og de siste spor av vann ble fjernet ved utbytning ved dimetylformamid (5 mml) ved tilbake løp. Isopropanol (30 mml) ble så satt langsom til dimetylformamid-løsningen og fellingen av 3',6'-di-N-acetyl-3-N-formyl-kanamysin A (1,75 g) ble filtrert fra og tørket i våkum ved 40°C.
Forbindelsen var ren nok til bruk i det neste trinn i fremgangsmåten. En prøve ble ytteligere renset ved kromatografi på CM Sephadex C2 5 (NH4 + form) ved bruk av 0,IM ammoniumhydroksyd- . løsning som elueringsmiddel. Det gav et C-13 n.m.r. spektrum i full overenstemmelse med den riktige struktur og som bekreftet monoformylering av 3^amino gruppen. Tynnskikt-elektroforese (pH = 2) gav en verdi på 0,43 med hensyn til kanamysin A.
Ved tynnskikt-kromatografi ved bruk av metanol, etylacetat, ammoniakk, vann (40:40:1:30) som elueringsmiddel gav forbindelsen en R^-verdi på 0,23.
Eksempel 2
Fremstilling av 1- N-[( S)- 4- amino- 2- hydroksybutyl]- kanamysin A
Natriumcyanoborohydrid (0,21 g) i vann (40 mml) ble satt til 3",6'-di-N-acetyl-3-N-formyl-kanamysin A (2,0 g), 3-benzyl-6-(S)-dihydroksymetyl-tetrahydro-2H-l,3-oksazin-2-one (2,38 g)
og kobbersulfat (0,1 q)' i vann (66 mml) og metanol (322 mml)
over 5 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten ble behandlet med vann (25 mml)
og metylenklorid (25 mml). Den vandige fasen ble inndampet til tørrhet og resten ble oppvarmet 3-N-natriumhydroksyd-
løsning (20 mml). ved 65-70°C i 4 timer. Løsningen ble av-
kjølet og nøytralisert med konsentrert saltsyre ved bruk av godt gass-avsug (HCN blir frigjort) og ført ned gjennom en 600 mml kolonne Amberlite CG-50 ione-bytter harpiks (NH^
form) under eluering av de uorganiske bestanddelene med vann og aminoglukosid substansene med 0,2N ammoniumhydroksyd-
løsning.
Aminoglukosid-fraksjonene ble inndampet til tørrhet og resten
ble oppløst i en blanding av metanol (13 mml)', eddiksyre (13 mml) og vann (13 mml) og hydrogenert over 5% pallasium på karbon
(0,4 g) ved 60°C og 4.1 atm i fire timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i vann (20 mml)/ og kromatograf ert på en 200 mml CG-50 (NH^ form) ionebytter kolonne ved bruk av ammoniumhydroksyd -
løsning (0,2 5-1,OM) som elueringsmiddel. Inndampning av de : riktige fraksjoner gav 1-N-[(S)-4-amino-2-hydroksybutyl] kanamysin A (0,75 g, 37%) identisk ved tynnskikt-kromatografi og tynnskikt-elektroforese med en autentisk prøve.
■ Eksempel 3
Fremstilling av 2', 3', 6'- tri- N- acetyl- 3- N- formyl- kanamysin B
(A) Benzylkloroformiatet(128 g) ble tilsatt over et tidsrom på 10 min til en løsning av kanamysin B-sulfat (8,5 g) og natrium-karbonat (76 g) i vann (400 mml), løsningen ble rørt i en time ved romtemperaturen. Fellingen ble oppsamlet ved filtrering vasket med vann, med fortynnet saltsyre og vann og tørket
hvilket gav penta-N-benzyloksykarbonyl-kanamysin B (utbytte 125,7 g). (B) Penta-N-benzyloksykarbonyl-kanamysin B (230,8 g) ble tilsatt porsjonsvis over'15 min til en rørt løsning av eddiksyre anhydrid (189 mml)- i pyridin (346 mml) og diklormetan (346 mml) og suspensjonen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningen ble heldt i en blanding av diklormetan (1,5 1) og vann (2,3 1). Den organiske fasen ble fraskilt og vasket med fortynnet saltsyre (pH 4) som med vann. Løsningsmiddelet ble inndampet til et volum på 0,75 1 og løsningen helt i dietyleter (4 1). Fellingen av tetra-O-acetyl-penta-N-benzylosky-karbonyl-kanamysin B ble oppsamlet ved filtrering of tørket under våkum (utbytte 244,8 g, 92,6%) . (C) En løsning av tetra-O-acetyl-penta-N-benzyloksy-karbonyl-kanamysin B (33,0 g) i tetrahydrofuran (132 mml), vann 66 mml og eddiksyre (3,3 mml) ble hydrogenert over 5% palladium på karbon-katalysator (3,3 g) ved 50°C og 3,4 atm. i 7 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert til et volum på 2 5 mml. Resten ble' behandlet med åmmoniumhydroksyd (7N, 81,5 mml) og rørt natten over i romtemperatur. Løsning en ble inndampet til tørrhet og resten kromatografert på en kolo nne av Amberlite CG—50 ionebytter harpiks i ammoniumioneform (2 1) ved elueringen av vann og så med 0,01 vandig ammoniak. Fraksjoner som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen og inndampet hvilket gav 2',3", 6'-tri_ N-acetyl-kanamysin B (9,37 g, 61,6%), smeltepunkt 191-198°C (spaltning) (KBr) 1650,1550 cm"<1>,Rf 0,11 (6:3:1:2 metanol, dietyleter, vann, 0,880 vandig ammoniak).
i
■ (D) p-Nitrofenylformat (153,1 g) ble tilsatt porsjonsvis over 40 min. til en avkjølt løsning av 2 ' , 3 " , 6 '-tri-N-acetyl-kanamysin B (93 g) i en blanding av vann (465 mml)tetrahydrofuran .(558 mml) og trietylamin (154 g) . Reaksjons blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over og så konsentrert til et lite volum under redusert trykk. Vandig konsentrat ble fortynnet med isopropanol for felling av produktet og vannresten fjernet ved aseotop destillasjon med isopropanol. Produktet ble til slutt oppsamlet ved filtrering, vasket med isopropanol og tørket under våkum hvilket gav 2', 3",6'-tri-N-acetyl-1, 3-di-N-formyl-kanamysin B (89,2 g) m.p. 310-318°C (spaltning). (KBr) 1665, 1545 cm" , Rf 0,49 (6:3:1:2 metanlo, dietyleter, vann, 0,880 vandig, ammoniakk), Rf 0,54 (40:40:30:1 metanol, etylacetat, vann, 0,880 vandig ammoniakk).
(F) En løsning av 2',3", 6<1->tri-N-acetyl-1,3-di-N-formyl-kanamysin B (86,9 g) i vann (2,61 1) ble brakt til pH 12-12,5
med 10N natriumhydroksyd løsning. Reaksjons blandingen ble holdt ved romtemperatur i 4 dager ved rejustering av løsningens pH til 12 med vandig natriumhydroksyd etter behov, og løsningen ble så nøytralisert véd tilsetning av Amberlite IR 120 harpiks (H+). Blandingen ble filtrert og filtratet ble kromatografert på Amberlite 200 ione-bytte harpiks (ammonium ione form, 5,5 1) under eluering av vann også med 0,IN vandig ammoniumhydroksyd. Inndampning av de riktige fraksjoner gav 2', 3", 6'- tri- N- acetyl-3- N- formyl- kanamysin B (.55,4 g) , m.p. 266-268°C (spaltning)
\* ) max ■(KBr) 1665, 1555 cm"<1>, Rf 0,49 (40:40:30:1 metanol, etylacetat, vann 0,880 vandig ammoniakk). Strukturen ble bekreftet ved C-13 n.m.r. spektroskopi.
Eksempel 4
Fremstilling av 1- N-( 1, 3- dihydroksyprop- 2- yl) kanamysin B
En løsning av 2',3", 6<1->tri-N-acetyl-3-N-formyl kanamysin B
(8,8 g) i metanol (880 mml)<p>g vann (176 mml) ble behandlet med 1,3-dihydroksyaceton (4,0 g) og natriumcyanoborhydrid (3,9 g) og. pH i den resulterende løsning justert til 6,5 med 5N saltsyre. Løsningen ble varmet under tilbakeløp i 18 timer, kjølt
'og ytteligere 1,3-dihydroksyaceton (4,0 g) og natriumcyano- j borhydrid (3,9 g) ble tilsatt. Ph ble rejustert til 5,5 med j saltsyre og løsningen.ble oppvarmet under tilbakeløp i ytteligere 6 timer. Metanolen ble fjernet under redusert trykk og det vandige konsentratet ble kromatografert på en kolonne av Amberlite 2 00 ionebytter harpiks i ammoniumform ved eluering av vann.
Fraksjoner som inneholdt 2<1>,3",6<1->tri-N-acetyi-3-N-formyl-1-N-(1,3-dihydroksyprop-2-yl) kanamysin B ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk til et volum på 40-ml.
Konsentratet ble behandlet med ION vandig natriumhydroksyd (4 0 mml)
■og blandingen ble oppvarmet på.et dampbad i 16 timer. Den av-kjølte- oppløsningen ble nøytralisert med konsentrert saltsyre, vann tilsatt til et volum på 1 1 og blandingen ble kromatografert på en kolonne av Amberlite 200 ione-bytter harpiks (ammoniumform)
(3 1). Kolonnen ble vasket med vann for å fjerne uoganiske be-standdeler og så med IN vandig ammoniakk for å eluere amino-glukosidmaterialene. Råproduktet ble rekromatografer't på. Amberlite CG-50 ione-bytte harpiks (ammonium form), (2 1) ved eluering ved vann 0,05N vandig ammoniumhydroksyd og til slutt 0,IN vandig ammoniumhydroksyd. Inndampning av direkte fraksjoner gav l- N-'( 1, 3- dihydroksyprop- 2- yl) kanamysin B (3,2 g) identisk på tynnskiktkromatografi med en referanse-prøve.
Claims (25)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen
hvor R er en araino eller hydroksyl gruppe og R1 er en lavere alkylgruppe hvorav et hvert karbonatom bortsett fra karbonatomet som er knyttet til nitrogenatomet, kan eventuelt være substituert med en hydroksyl eller en
aminogruppe, karakterisert ved at
man alkylerer en forbindelse med formelen
hvor R 2 er en formyl-gruppe, R 3er en C0 til C. alkanoyl-4 gruppe eller en benzoyl-gruppe og R er en hydroksy-
gruppe eller en gruppe NHR 3 under dannelse av en forbindelse med formelen i 14
hvor R til R er som forut definert, fj.erner gruppene 2 3
R og R og isolerer forbindelsen med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R er en S-4-amino-2-hydroksybutyl gruppe.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, • karakterisert ved at R 1,3-dihydroksyprop-2-yl-gruppe.
4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, 3 karakterisert ved at R er. en acetylgruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II) er 3",6 <1-> di-N-acetyl-3-N-formyl-kanamysin A.
6. Fremgangsmåte' ifølge krav 4, karakterisert ved at forbindelsen med formel (II ) er 2 <1> ,3",6'-tri-N-acetyl-3-N-formyl-kanamysin B.
7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-6, karakterisert ved at alkyleringen utføres ved reduktiv alkylering.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den reduktive alkylering 1
• med 3-benzyl-6 (S) -dihydroksymety 1-tetrahydro-l, 3-oks as in-2-one .'
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at den reduktive alkylering utføres med 1,3-dihydroksyaceton.
10. ' Fremgangsmåte ifølge kravene 7 -9, karakterisert ved at man som reduksjonsmiddel anvender natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den i det vesentlige er som forut beskrevet under henvisning til.eksemplene 2 og 4.
12. Forbindelser.med formelen
karakterisert ved at R 2 er en formy1-gruppe,
R 3 er en C- til C. alkanovl-aruppe eller en benzoyi-gruppe og 4 " 3
R er en hydroksy-gruppe eller en gruppe NHR .
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R 3 er en acetyl-gruppe.
14. 3",6 <1> Di-N-acetyl-3-N-formyl-kanamysin A.
15. 2 <1> ,3",6 <1-> Tri-N-acetyl-3-N-formyl-kanamysin B.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (II) ifølge definisjonen i krav 12, karakterisert ved at man formulerer en f or-2 3 4 bindelse med formel (II) hvor R er hydrogen, R , R er som angitt i krav 12 og deretter selektivt hydrolysere for å fjerne formyl-gruppen fra l-amino=stillingen.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at R 3 er en acetyl-gruppe.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 16 eller 17, karakterisert ved at utgangsmaterialet med 2
formel (II) hvor R er hydrogen er 3", 6'-di-N-acetyl-kanamysin A.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 16 eller 17, karakterisert ved at utgangsmaterialet med formel (II) hvor R 2 er hydrogen er 2 <1> ,3",6 <1-> tri-N-acetyl kanamysin B.
20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 16 til 19, karakterisert ved at man formulerer med 4-nitrofenylformater.
21. ' Fremgangsmåte ifølge krav 20, karakterisert ved at man formulerer i et vandig organisk løsningsmiddel i nærvær av en base.'
22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 16 - 21, karakterisert ved at man selektivt hydrolyserer med fortynnet natrium eller kaliumhydoksyd.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at man hydrolyserer selektivt med en pH på 12,0 - 12,5.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 16, karakterisert ved at den utføres hovedsakelig som forutbeskrevet under henvisning til eksemplene 1 eller 3.
25. En forbindelse med formel (II) som skrevet i krav 12, karakterisert ved at den er fremstilt ved , en fremgangsmåte som kreves i et av kravene 16-24.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB3480877 | 1977-08-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO782796L true NO782796L (no) | 1979-02-20 |
Family
ID=10370176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO782796A NO782796L (no) | 1977-08-18 | 1978-08-17 | Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4178437A (no) |
| JP (1) | JPS5459256A (no) |
| AR (1) | AR218324A1 (no) |
| AT (1) | AT360154B (no) |
| BE (1) | BE869761A (no) |
| CA (1) | CA1106842A (no) |
| CS (1) | CS201512B2 (no) |
| DD (2) | DD139582A5 (no) |
| DE (1) | DE2835759A1 (no) |
| DK (1) | DK308878A (no) |
| EG (1) | EG13472A (no) |
| ES (2) | ES472657A1 (no) |
| FI (1) | FI782497A (no) |
| FR (1) | FR2400523A1 (no) |
| GR (1) | GR70241B (no) |
| IE (1) | IE47150B1 (no) |
| IT (1) | IT1098281B (no) |
| LU (1) | LU80124A1 (no) |
| NL (1) | NL7808566A (no) |
| NO (1) | NO782796L (no) |
| PL (2) | PL114720B1 (no) |
| PT (1) | PT68427A (no) |
| SE (1) | SE7808702L (no) |
| SU (1) | SU873889A3 (no) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4493831A (en) * | 1982-10-25 | 1985-01-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoglycoside derivatives |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| AU2008326297B2 (en) * | 2007-11-21 | 2012-11-08 | Cipla USA, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010132768A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of sisomicin |
| WO2010132757A2 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010132760A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of tobramycin |
| WO2010132765A2 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial aminoglycoside analogs |
| WO2010132759A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Achaogen, Inc. | Antibacterial derivatives of dibekacin |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE630462A (no) * | 1962-04-03 | |||
| JPS5644076B2 (no) * | 1973-07-12 | 1981-10-16 | ||
| US4029882A (en) * | 1974-03-19 | 1977-06-14 | Schering Corporation | Selective acylation of the C-1 amino group of aminoglycoside antibiotics |
| US4044123A (en) * | 1975-05-02 | 1977-08-23 | Schering Corporation | 6'-N-alkyl-4,6-di-O-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| NZ184213A (en) * | 1976-06-16 | 1980-05-27 | Pfizer | 2-deoxystreptamine aminoglycosides and antibacterial pharmaceutical compositions |
-
1978
- 1978-07-10 DK DK308878A patent/DK308878A/da unknown
- 1978-07-14 US US05/924,515 patent/US4178437A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-07-30 EG EG472/78A patent/EG13472A/xx active
- 1978-08-14 AT AT590278A patent/AT360154B/de not_active Expired
- 1978-08-16 PT PT68427A patent/PT68427A/pt unknown
- 1978-08-16 AR AR273328A patent/AR218324A1/es active
- 1978-08-16 GR GR57007A patent/GR70241B/el unknown
- 1978-08-16 IE IE1653/78A patent/IE47150B1/en unknown
- 1978-08-16 DE DE19782835759 patent/DE2835759A1/de not_active Ceased
- 1978-08-16 SE SE7808702A patent/SE7808702L/xx unknown
- 1978-08-16 FI FI782497A patent/FI782497A/fi unknown
- 1978-08-16 PL PL1978216428A patent/PL114720B1/pl unknown
- 1978-08-16 BE BE189902A patent/BE869761A/xx unknown
- 1978-08-16 PL PL1978209082A patent/PL114954B1/pl unknown
- 1978-08-17 CA CA309,510A patent/CA1106842A/en not_active Expired
- 1978-08-17 IT IT26812/78A patent/IT1098281B/it active
- 1978-08-17 LU LU80124A patent/LU80124A1/fr unknown
- 1978-08-17 CS CS785377A patent/CS201512B2/cs unknown
- 1978-08-17 JP JP10043078A patent/JPS5459256A/ja active Pending
- 1978-08-17 FR FR7824018A patent/FR2400523A1/fr not_active Withdrawn
- 1978-08-17 ES ES472657A patent/ES472657A1/es not_active Expired
- 1978-08-17 NO NO782796A patent/NO782796L/no unknown
- 1978-08-18 DD DD78207368A patent/DD139582A5/de unknown
- 1978-08-18 DD DD78216901A patent/DD148220A5/de unknown
- 1978-08-18 NL NL7808566A patent/NL7808566A/xx not_active Application Discontinuation
-
1979
- 1979-04-17 ES ES479667A patent/ES479667A1/es not_active Expired
- 1979-09-06 SU SU792807718A patent/SU873889A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR70241B (no) | 1982-09-01 |
| ES472657A1 (es) | 1979-10-16 |
| NL7808566A (nl) | 1979-02-20 |
| CS201512B2 (en) | 1980-11-28 |
| AT360154B (de) | 1980-12-29 |
| BE869761A (fr) | 1979-02-16 |
| IT1098281B (it) | 1985-09-07 |
| PT68427A (en) | 1978-09-01 |
| PL209082A1 (no) | 1980-01-02 |
| SE7808702L (sv) | 1979-02-19 |
| IT7826812A0 (it) | 1978-08-17 |
| JPS5459256A (en) | 1979-05-12 |
| IE47150B1 (en) | 1983-12-28 |
| FR2400523A1 (fr) | 1979-03-16 |
| IE781653L (en) | 1979-02-18 |
| DD148220A5 (de) | 1981-05-13 |
| DD139582A5 (de) | 1980-01-09 |
| EG13472A (en) | 1981-12-31 |
| LU80124A1 (fr) | 1980-04-21 |
| FI782497A (fi) | 1979-02-19 |
| ATA590278A (de) | 1980-05-15 |
| CA1106842A (en) | 1981-08-11 |
| AR218324A1 (es) | 1980-05-30 |
| DK308878A (da) | 1979-02-19 |
| ES479667A1 (es) | 1979-08-01 |
| PL114720B1 (en) | 1981-02-28 |
| SU873889A3 (ru) | 1981-10-15 |
| PL114954B1 (en) | 1981-03-31 |
| DE2835759A1 (de) | 1979-03-08 |
| US4178437A (en) | 1979-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0123935B1 (ko) | 에리트로마이신 a옥심 또는 그의 염의 제조방법 | |
| NO782796L (no) | Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider | |
| IE51600B1 (en) | New process for the preparation of 4'-deoxydaunorubicin and 4'-deoxydoxorubicin | |
| NO148109B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 5`deoksy-5-fluoridin | |
| CS202570B2 (en) | Process for preparing aminoglycsidic antibiotics | |
| CS195714B2 (en) | Method of producing antimicrobially active derivatives of amoniglycoside | |
| US4195170A (en) | 3',4'-Episulfido kanamycin B compounds | |
| DK157082B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af adriamycin og halogenidsalte deraf | |
| SE437992B (sv) | Forfarande for framstellning av 4-0-metylderivat av antracyklinglykosider | |
| US4169939A (en) | Processes for the production of 3',4'-dideoxykanamycin b | |
| Popsavin et al. | An alternative synthesis of (+)-epiallo-muscarine from D-glucose | |
| Ogawa et al. | Aminocyclitols. 35. Synthesis of deoxystreptamines | |
| KR820000825B1 (ko) | 1-n-알킬-치환된 카나마이신 유도체의 제조방법 | |
| NO177349B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av isepamicin | |
| CH632769A5 (de) | Verfahren zur herstellung von anthracyclinen. | |
| US4290972A (en) | Process for the production of 4-aminobutyric acid or its derivatives | |
| DK170751B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af 5-amino-5-deoxy-1,2-0-isopropyliden-alfa-D-glucofuranose og nojirimycin | |
| EP0598383B1 (en) | Process for the preparation of 5,6-diacetoxyindole | |
| SU902667A3 (ru) | Способ получени дезоксиантрациклинов | |
| US4357465A (en) | 3',4'-Diedeoxykanamycin B derivatives | |
| US4233454A (en) | Cyclopentane acetic acid derivatives | |
| Banaszek et al. | Observations on the oxirane ring opening reactions of a 2-acetamido-3, 4-anhydro sugar and on the inversion of the derived alcohols | |
| Hasegawa et al. | Synthesis of a 2-acetamido-5-amino-2, 5-dideoxy-d-xylopyranosyl derivative | |
| KR810001691B1 (ko) | 아미노낙산 유도체의 제조법 | |
| KR820000144B1 (ko) | 아미노글리코사이드 유도체의 제조방법 |