NO177349B - Fremgangsmåte for fremstilling av isepamicin - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av isepamicin Download PDFInfo
- Publication number
- NO177349B NO177349B NO915071A NO915071A NO177349B NO 177349 B NO177349 B NO 177349B NO 915071 A NO915071 A NO 915071A NO 915071 A NO915071 A NO 915071A NO 177349 B NO177349 B NO 177349B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- isoserine
- gentamicin
- formyl
- compound
- zinc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 229960000798 isepamicin Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N isepamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1NC(=O)[C@@H](O)CN UDIIBEDMEYAVNG-ZKFPOVNWSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N betamicin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O2)O)[C@@H](N)C[C@H]1N RHRAMPXHWHSKQB-GGEUKFTFSA-N 0.000 claims abstract description 28
- RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N gentamicin B Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(C(O)C(O)C(CN)O2)O)C(N)CC1N RHRAMPXHWHSKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- MGZKLMXORRUSMO-VKHMYHEASA-N (2s)-3-formamido-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CNC=O MGZKLMXORRUSMO-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 N-protected (S)-isoserine compound Chemical class 0.000 claims description 17
- NDVPBWSNPLRAGV-UHFFFAOYSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) methanethioate Chemical compound C1=CC=C2SC(SC=O)=NC2=C1 NDVPBWSNPLRAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- HQBBDVUXOOMFQN-UHFFFAOYSA-L zinc;2,2-dimethylpropanoate Chemical compound [Zn+2].CC(C)(C)C([O-])=O.CC(C)(C)C([O-])=O HQBBDVUXOOMFQN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical group [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- JYFQKLRWYXWIQB-REOHCLBHSA-N (2s)-2-hydroxy-3-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CNC(=O)C(F)(F)F JYFQKLRWYXWIQB-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical group [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 3
- 239000007825 activation reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 16
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-REOHCLBHSA-N (2s)-3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class [NH3+]C[C@H](O)C([O-])=O BMYNFMYTOJXKLE-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 5
- YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-thiol Chemical compound C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 YXIWHUQXZSMYRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SEEQJSAHQLHDTQ-QMMMGPOBSA-N 2-[[(2S)-2-carboxy-2-hydroxyethyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)(=O)NC[C@H](O)C(=O)O SEEQJSAHQLHDTQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 4
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- AKQURFKDFLDCMD-BYPYZUCNSA-N formyl (2s)-3-formamido-2-hydroxypropanoate Chemical compound O=CNC[C@H](O)C(=O)OC=O AKQURFKDFLDCMD-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 3
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 3
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005976 benzyloxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 238000005583 trifluoroacetylation reaction Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- MNRWXTHIVGBKHE-REOHCLBHSA-N (2s)-2-hydroxy-3-[(2,2,2-trichloroacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CNC(=O)C(Cl)(Cl)Cl MNRWXTHIVGBKHE-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEQJSAHQLHDTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxy-2-hydroxyethyl)carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC=1)(=O)NCC(O)C(=O)O SEEQJSAHQLHDTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCJEQDCOQYQHH-UHFFFAOYSA-N 2-formyl-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(C=O)=C1 WUCJEQDCOQYQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZKLMXORRUSMO-UHFFFAOYSA-N 3-formamido-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CNC=O MGZKLMXORRUSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 3-oxopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC=O OAKURXIZZOAYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUBHMDTOCBOPA-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-benzothiazole-2-thione;zinc Chemical compound [Zn].C1=CC=C2SC(S)=NC2=C1 GIUBHMDTOCBOPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGLGSCIFZYKIBL-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanyl-1,3-benzothiazole-2-carbaldehyde Chemical compound SC1=CC=CC2=C1N=C(C=O)S2 ZGLGSCIFZYKIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QRVDEGUASLWLMC-UHFFFAOYSA-N C(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)C1=C(C(=O)O)C=CC(=C1)[N+](=O)[O-] QRVDEGUASLWLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QHZNYGVZDCMWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl (1,3-dioxoisoindol-2-yl) carbonate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QHZNYGVZDCMWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WLZRMCYVCSSEQC-UHFFFAOYSA-N cadmium(2+) Chemical compound [Cd+2] WLZRMCYVCSSEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NLERBKAEOXEQKS-UHFFFAOYSA-N copper nickel(2+) Chemical compound [Ni+2].[Cu+2] NLERBKAEOXEQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical group O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940041024 other aminoglycosides in atc Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012608 weak cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Forbedret fremgangsmåte for omdannelse av gentamicin B til isepamicin som omfatter dannelse av 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B, acylering av 1-aminogruppen med en N-beskyttet (S)-isoserinforbindelse og fjerning av alle blokkeringsgruppene under betingelser som resulterer i høye utbytter av isepamicin. Det er også beskrevet et nytt formyleringsmiddel, 2-formylmercaptobenzothiazol, og mellomprodukt-forbindelser.
Description
Oppfinnelsen vedrører en ny fremgangsmåte for omdannelse av gentamicin B til isepamicin, l-N-[(S)-3-amino-2-hydroxypropionyl]-gentamicin B, og et nytt formyleringsmiddel, 2-formylmercaptobenzothiazol, som kan anvendes ved fremgangsmåten, samt mellomprodukter som fås under fremgangsmåten.
Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for omdannelse av gentamicin B til 3,6'-di-N-formylgentamicin B ved anvendelse av 2-formylmercaptobenzothiazol, acylering av 1-aminogruppen med et (S)-isoserinderivat, etterfulgt av fjerning av beskyttelsesgruppene under betingelser som gir høye utbytter av det ønskede produkt.
Isepamicin som har formelen
er et kjent aminoglycosidantibiotikum. Fremstillingen av denne forbindelse fra gentamicin B er beskrevet i US patentskrift nr. 4 230 847. Fremgangsmåten beskrevet i patent-skriftet, omfatter dannelse av 3,6'-dl-N-benzyloxycarbonyl-gentamicin B ved å omsette et kobber-nikkel (II)-saltkompleks av gentamicin B med N-benzyloxycarbonyloxyftalimid og så.omsette mellomproduktforbindelsen med N-(S-3-benzyloxycarbonyl-amino-2-hydroxypropionyloxy)-succinimid. Benzyloxycarbonyl-beskyttelsesgruppene ble fjernet fra det resulterende materi-ale ved katalytisk hydrogenering over palladium-på-carbon, hvorved man fikk isepamicin i 60% utbytte fra utgangsmateri-alet.
Tsuchiya et al., Tetrahedron Letters, nr. 51,
s. 4951-4954 (1979), beskriver en kompleks flertrinns frem-
gangsmåte for beskyttelsen av 3,3",6'-aminogruppene i Kanamycin A som omfatter sinkacetatchelatering, 3,6'-N-bis-benzyloxycarbonylering, sinkfjerning, carbonatdannelse og til sist trifluoracetylering av 3"-aminogruppen. Det 3,3", 6'-N-triblokkerte Kanamycin A fremstilt på denne måten, acyleres så i den frie C-l-aminogruppe under anvendelse av en aktiv ester av l-N-[(S) -4-benzyloxycarbonylamino]-2-hydroxysmørsyre. Til sist underkastes det resulterende produkt en todelt av-beskyttelsesfremgangsmåte, hvorved man får Amikacin. En lignende sekvens er også beskrevet for omdannelsen av dibekacin til l-N-[(S)-4-amino-2-hydroxybutyryl]-derivatet. Det ble ikke gitt noen henvisning til bruken av denne fremgangsmåten for den selektive acylering av andre aminoglycosider. Frem-gangsmåtesekvensen til Tsuchiya et al. er tungvinn ettersom den omfatter både trifluoracetylering og benzyloxycarbonyler-ing i beskyttelsestrinnene og krever både aminolyse og hydro-genolyse i avbeskyttelsestrinnene. Disse trinnene gjør fremgangsmåten kommersielt uattraktiv både med hensyn til drifts-kostnadene og kapitalbehovene for gjennomføringen. I våre hender, og i motsetning til implikasjonene i fremgangsmåte-beskrivelsen til Tsuchiya et al., fører sinkacetatchelatering ikke uvegerlig til selektiv 3,6'-diblokkering i andre aminoglycosider enn Kanamycin og dibekacin. Uventet fører således sinkacetatchelateringen av gentamicin B etterfulgt av acylering med formylimidazol hovedsakelig til 1,6<1->N-diformylering og ikke 3,6'-diformylering. Igjen gir acylering av dette samme gentamicin B sinkacetatchelat méd et annerledes formyleringsmiddel, formyleddiksyre blandet anhydrid, opphav til uønskede nivåer av acetylerte gentamicin B-produkter i tillegg til det ønskede 3,6 *-N-diformyl-gentamicin B. For å under-streke forutsigelsesvanskeligheten viste formyl-p-nitrobenzo-syre blandet anhydrid seg å være utilstrekkelig reaktivt til å være anvendbart ved formyleringen av gentamicin B sinkacetatchelat, mens bruk av formyl-p-anissyre blandet anhydrid ga utmerkede utbytter av det ønskede 3,6<1->diformyl-gentamicin B, forurenset med mindre mengder av anisoylurenheter.
Anvendelse av metallacetater, f.eks. sinkacetat og lignende, gir opphav til små mengder av uønskede biprodukter, f.eks. N-acetylderivater, som er vanskelige å fjerne og reduserer utbyttet av ønsket produkt.
Formyleringen av aminoglycosider er tidligere blitt beskrevet av Thomas et al., Tetrahedron Letters, vol. 21,
s. 4981-4984 (1980) i forbindelse med fremstillingen av 1- N- alkylerte Kanamycin-antibiotika. Thomas et al. lærer imidlertid ikke verdien av formyleringen som en aminbeskytt-elsesgruppe ved fremstilling av 1- N- acylerte aminoglycosider. Dette punktet er heller ikke erkjent i noen annen aminoglyco-sidlitteratur. I stedet beskriver litteraturen bruken av slikt som trifluoracetyl-, trikloracetyl- og ftaloylgrupper for fremstillingen av amingrupper, og lærer at aminolyse eller hydrazinolyse av slike grupper kan utføres uten materi-elt å påvirke visse andre N-acylgrupper som kan være til stede på molekylet. Kort sagt er den selektive, vandige basehydrolyse av formylgrupper fra 3,6'-N-formylert-l-N-acylerte aminoglycosider hittil ukjent.
Vi har nå funnet at et nytt formyleringsmiddel, 2-formylmercaptobenzothiazol med formel II,
selektivt kan formylere 3,6'-aminogruppene i gentamicin B-sinkchelatet. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen resulterer dessuten i et høyt utbytte dersom man anvender et annet sinksalt, slik som sinkpivaloat, for å unngå dannelse av uønskede biprodukter. Vi har videre funnet at et erholdt 3,6'-N-diformyl-gentamicin B, ved å fjerne sink fra chelatet, selektivt kan acyleres med N-formyl-(S)-isoserin aktiv ester bare i C-l-aminogruppen uten separat beskyttelse av C-3"-methylaminogruppen slik som i fremgangsmåten ifølge Tsuchiya et al. Endelig har vi funnet at alle formylgrupper kan fjernes fra det resulterende 3,6'-N-diformyl-l-N-[N-formyl-
(S)-isosérinoyl]-gentamicin B ved vandig basehydrolyse i høyt utbytte uten å fjerne den ønskede isoserinsidekjede.
Oppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen vedrører en forbedret flertrinns fremgangsmåte for omdannelse av gentamicin B til isepamicin i høye utbytter.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at: (a) et toverdig saltkompleks av gentamicin B omsettes med 2-formylmercaptobenzothiazol som er i stand til selektivt å innføre formylbeskyttelsesgrupper i 3,6'-aminogruppene i gentamicin B, hvorved man får 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B, (b) 1-aminogruppen i 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B acyleres med en N-beskyttet (S)-isoserinforbindelse, (c) alle beskyttelsesgruppene fjernes og (d) isepamicin isoleres.
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Mellomproduktforbindelsen, 3,6<*->di-N-formyl-gentamicin B, fremstilles ved å omsette et toverdig metall-saltkompleks av gentamicin B med 2-formylmercaptobenzothiazol for å innføre formylbeskyttelsesgrupper i 3,6<1->stillingene. Metallsaltkomplekset fremstilles ved å bruke fremgangsmåter som er beskrevet i US patentskrift nr. 4 136 254 og Thomas et al., Tetrahedron Letters, vol. 21, s. 4981-4984 (1980).
Reaksjonsskjemaet for fremstilling av 3,6<*->di-N-formyl-gentamicin B (III) er angitt nedenunder:
Overgangsmetallsalter som kan anvendes som komplekser-ingsmidler ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter slike toverdige salter som kobber (II), nikkel (II), kobolt (II), kadmium (II) og sink (II) samt blandinger derav. De toverdige metallsaltene er salter av organiske syrer, fortrinnsvis slike organiske syrer som maursyre, eddiksyre, pro-pionsyre, pivalinsyre og benzosyre. Foretrukne, toverdige metallsalter omfatter pivaloatsalter av sink (II) og kobolt (II). Særlig brukt er sink (II) pivaloat.
Dannelsen av det toverdige saltkompleks av gentamicin B utføres i et inert, organisk oppløsningsmiddel. Foretrukne, organiske oppløsningsmidler er f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, dimethylacetamid, methylenklorid, toluen, ethylacetat og blandinger derav.
Ved fremstilling av det toverdige saltkompleks av gentamicin B er det funnet fordelaktig å anvende fra 1,5 til 4,5 mol av det toverdige salt, f.eks. sink (II), pr. mol gentamicin B. Det foretrukne molforhold mellom reagensene er 2,7-3,5 mol toverdig salt pr. mol gentamicin B.
Det toverdige saltkompleks av gentamicin B omsettes med 2-formylmercaptobenzothiazol som innfører en formyl-beskyttelsesgruppe både i 3- og 6<1->aminogruppen.
Den molare mengde av 2-formylmercaptobenzothiazol er vanligvis 2-3 til 1 av den molare mengde av det toverdige saltkompleks av gentamicin B. Den foretrukne, molare mengde er 2,5-1.
Formylering av det toverdige saltkompleks av gentamicin B utføres ved en temperatur fra 0 til 40°C, fortrinnsvis fra 20 til 30°C.
Formyleringsreaksjonen av det toverdige saltkompleks av gentamicin B utføres passende i et organisk oppløsnings-middel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler. Organiske oppløsningsmidler som kan benyttes ved denne reaksjonen, omfatter dipolare, aprotiske, organiske oppløsnings-midler, f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, dimethylacetamid og lignende. Det er også funnet fordelaktig å anvende blandinger av dipolare, aprotiske, organiske oppløs-ningsmidler med et inert, organisk oppløsningsmiddél, f.eks. toluen, ethylacetat, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, acetonitril, methylenklorid og lignende. En foretrukket blanding av oppløsningsmidler er dimethylsulfoxyd og enten methylenklorid eller ethylacetat.
Selv om alle tidligere kjente fremgangsmåter krever bruken av et utfellingsmiddel eller en fremgangsmåte for å fjerne det toverdige metallsaltkation, muliggjør anvendelsen av 2-formylmercaptobenzothiazol og sink en ekstraktiv fjerning av sink-2-mercaptobenzothiazolsaltet i laget med organisk oppløsningsmiddél.
Den vandige oppløsning omfatter 3 ,6'-di-N-formyl-gentamicin B i et utbytte av omtrent 90-95%. Produktet kan isoleres og renses ved hjelp av konvensjonelle metoder, slik som ionebytterkromatografi.
Innføring av (S)-isoserin-sidekjeden i 1-aminogruppen i 3,6<1->di-N-formyl-gentamicin B utføres ved hjelp av dannelse in situ av aktiv ester fra det N-beskyttede (S)-isoserin med et aktiveringsreagens i nærvær av dicyclohexylcarbodiimid i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
N-beskyttede (S)-isoserinforbindelser som kan anvendes i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er de hvor aminogruppen i (S)-isoserin er beskyttet med en acylgruppe som lett kan fjernes under betingelser som fjerner formylbeskyttelsesgrupper, og som ikke vil påvirke andre deler av molekylet. Acylbeskyttelsesgrupper som lett kan fjernes under svake, basiske betingelser eller med hydrazin, anvendes i fremgangsmåten. Eksempler på N-acylbeskyttelsesgrupper som lett fjernes under svake, basiske betingelser, omfatter formyl, trikloracetyl og trifluoracetyl. Eksempler på N-acylbeskyttelsesgrupper som lett fjernes ved hjelp av hydrazin, omfatter ftaloyl og succinoyl. Den foretrukne N-acylbeskyttelses-gruppe for isoserinforbindelsen er formylgruppen.
N-beskyttede isoserinforbindelser som kan anvendes
ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter N-formyl-(S)-isoserin, N-ftaloyl-(S)-isoserin, N-trikloracetyl-(S)-isoserin og N-trifluoracetyl-(S)-isoserin. Den foretrukne N-
beskyttede isoserinforbindelse er N-formyl-(S)-isoserin.
Aktive estere av N-beskyttet-(S)-isoserin fremstilles ved å omsette isoserinforbindelsen med en slik forbindelse som N-hydroxybenzotriazol, N-hydroxysuccinimid, imidazol, N-hydroxyfthalimid, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid
og lignende, i nærvær av et koblingsmiddel som f.eks. dicyclohexylcarbodiimid.
Omsetningen av N-beskyttet (S)-isoserin med 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B utføres ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved ca. væreIsetemperatur, i et oppløs-ningsmiddél. Eksempler på oppløsningsmidler som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter protiske, organiske oppløsningsmidler, f.eks. alkoholer, slik som methanol, ethanol, propanol og lignende; blandinger av vann og alkohol, slik som vandig methanol, vandig ethanol og lignende; aprotiske oppløsningsmidler, slik som dimethylformamid, dioxan og methylenklorid. Et foretrukket oppløs-ningsmiddél er vandig methanol.
Forbindelsen som fås ved å omsette N-formylisoserin med 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B, er triformylisepamicin, forbindelse IV.
Beskyttelsesgruppene fjernes fra forbindelse IV ved hydrolyse i henhold til det følgende reaksjonsskjema.
Før avblokkering av forbindelse IV fjernes oppløs-ningsmidlet fra reaksjonsblandingen. Selv om avblokkering ved hydrolyse er en vanlig fremgangsmåte, er spesifisiteten for formylgruppefjerning uten fjerning av isoserinsidekjeden ny innen aminoglycosidfeltet. Det er funnet at når hydrolyse-reaksjonen utføres ved å omrøre over natten ved værelsetemperatur, fås et utmerket utbytte (88-90%) av ønsket produkt. Det resulterende hydrolysat surgjøres til pH 6 med syre, og isepamicin fås ved isolering.
De følgende eksempler er illustrerende for den foretrukne utførelsesform av oppfinnelsen, men skal ikke be-traktes som begrensende for omfanget derav. Ekvivalenter derav vil være åpenbare for fagfolk innen teknikken som leser denne beskrivelse, og ekvivalentene er ment å være inkludert innenfor oppfinnelsen. I eksemplet betyr HPLC High Performance Liguid Chromatography; "Amberlite IRC-50" er en svak kationbytterharpiks som er tilgjengelig fra Rohm and Haas Company.
Eksempel 1
Fremstilling av 2- formylmercaptobenzothiazol
Til en tørr, trehalset 500-ml rundbunnet kolbe ble det tilsatt 80 ml acetonitril, 5,0 ml (0,133 mol) maursyre og 18,1 g (0,266 mol) natriumformiat. Den resulterende suspensjon ble avkjølt til 0-5°C, og 14,6 ml (0,2 mol) acetylklorid ble sakte tilsatt mens temperaturen i reaksjonsblandingen ble holdt under 8°C. Etter at tilsetningen av acetylklorid var fullstendig, fikk reaksjonsblandingen varmes opp til 18-20°C. Fullstendigheten av reaksjonen ble bedømt ved hjelp av ^"H-NMR. Til den heterogene blanding inneholdende eddiksyre-maursyre-anhydrid, ble 60 ml acetonitril tilsatt etterfulgt av 20 g (0,103 mol) 2-mercaptobenzothiazol, og blandingen fikk varmes opp til 32°C og ble holdt ved denne temperaturen mens reaksjonsforløpet ble overvåket ved hjelp av HPLC med 10 minutters intervaller. Omsetningen ble be-traktet som fullstendig når ca. 4% av 2-mercaptobenzothiazol (i flateprosent) forble uomsatt, eller når dens flateprosent begynner å øke på grunn av nedbrytning av produktet.
Reaksjonsblandingen ble så avkjølt med 200 ml isvann og omrørt i 2 minutter. Det utfelte produkt ble filtrert, vasket grundig med vann (4 x 150 ml) og tørket under vakuum inntil vanninnholdet i det faste stoff er <0,08%, hvorved man fikk 21,4 g (98% rent ved HPLC, 89% utbytte) av 2-formylmercaptobenzothiazol, sm.p. 125°-130°C (dekomponering).
<1>H-NMR (CDC13) w 7,36-7,44 (m, 3H), 8,45-8,52 (m, 1H),
9,92 (s, 1H).
Eksempel 2
Fremstilling av sinkpivaloat
Til 250 ml vann, oppvarmet til 60-70°C, ble det tilsatt 56,1 g (0,55 mol) pivalinsyre (trimethyleddiksyre).
Så ble 31,25 g (0,25 mol) sinkcarbonat porsjonsvis tilsatt i løpet av et tidsrom på 10-15 minutter, og så ble temperaturen økt til 96-98°C. Etter omrøring av reaksjonsblandingen i 1 time ble blandingen avkjølt til 4°C med et isbad i 30 minutter, og suspensjonen ble filtrert. Filterkaken ble vasket én gang med 75 ml kaldt vann og 3 x 50 ml kaldt aceton. Det resulterende produkt ble tørket ved 60°C i 16 timer i et ventilert varmeskap, hvorved man fikk 58 g (87%) sinkpivaloat.
Eksempel 3
3, 6'- di- N- formyl- gentamicin B
Til 285 ml dimethylsulfoxyd og 285 ml methylenklorid ble det tilsatt 34,0 g (127 mmol) sinkpivaloat og 19 g gentamicin B (renhet 93,1%, 36,7 mmol). Den resulterende suspensjon ble omrørt i 10 til 15 minutter ved værelsetemperatur for å bevirke oppløsning. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 16,0 g 2-formylmercaptobenzothiazol (81,9 mmol), og etter 5 minutter ble en aliquot tatt ut for væskekromatografisk analyse av forholdet mellom monoformyl- og diformyl-toppene. To ytterligere små tilsetninger ble gjort slik at den endelige totale tilsetning var 16,95 g (86,8 mmol), hvorved man fikk et endelig toppforhold på 0,02, som ble
bedømt til å være fullstendig.
Reaksjonsblandingen ble overført til en 2-liters skilletrakt, og 800 ml vann ble tilsatt. Fasene ble skilt fra hverandre, og vannlaget ble på nytt ekstrahert med en 30-ml porsjon av ethylenklorid. Vannlaget ble så filtrert gjennom en liten pute av celitt for å fjerne en uklarhet av faststoffer.
Filtratet ble fortynnet med vann til et sluttvolum på 2 liter, og dets pH var ca. 6 på dette tidspunkt. Den
vandige oppløsning ble fylt på en kolonne inneholdende 800 ml "Amberlite IRC-50"-harpiks som var blitt regulert til en del-vis ammoniumsyklus. Produktet ble eluert med 0,75N ammonium-hydroxyd; fraksjonene inneholdende produktet ble slått sammen og oppkonsentrert, hvorved man fikk en oppløsning som ble
analysert ved hjelp av væskekromatografisk analyse og funnet å inneholde 17,9 g (90,5%) 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B. Massespektrum m/e (%) (FAB/GLY-THI0) 539 (100, M<+>+l),
511(9), 380(9), 350(4), 191(10), 190(5), 160(28).
<1>H-NMR (400MHz, D20; pH=9) w 1,25 (s, 3H, C-4"-CH3),
2,57 (s, 3H, N-CH3), 5,11 (d, J=4,02 Hz, 1H, anomerisk),
5,38 (d, J=4,02 Hz, 1H, anomerisk), 8,15 (s, 1H, N-CHO),
8,16 (s, 1H, N-CHO).
<13>C-NMR (100 MHz, D20; pH=9) w 51,36(C-l), 47,8(C-3), 38,96(C-6'), 64,5(C-3"), 37,01(N-CH3), 22,22(C-4"-CH3), 165,47(N-CHO), 164,76(N-CHO).
Eksempel 4
Fremstilling av N, 0- diformyl-( S)- isoserin
Til en 1-liters, rundbunnet kolbe inneholdende 50 g (S)-isoserin (0,476 mol) og 62,5 ml maursyre ble det i løpet av 30 minutter tilsatt en nyfremstilt eddiksyre-maursyre-anhydridoppløsning <*> (5 ekv.) ved 0-5°C. Etter undersøkelse av fullførelsen av omsetningen ved hjelp av ^"H-NMR (ca.
2 timer) ble blandingen oppkonsentrert under vakuum ved 40°C til halvparten av det opprinnelige volum. 250 ml isopropanol ble sakte tilsatt med samtidig avkjøling for å bevirke ut-krystallisering. Oppslemmingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. Produktet, N,0-diformyl-(S)-isoserin, ble filtrert og vasket med isopropanol. Dette ga 64 g N,0-diformyl-(S)-isoserin;
84% utbytte; sm.p. 139,5°-141,5°; [a]^°: -38° (1%, MeOH).
^"H-NMR (D20) w 3,8 (dd, 1H, J=14,6, 4,4 Hz), 3,91 (dd,
1H, J=14,6, 5,5 Hz), 5,38 (dd, 1H, J=5,5, 4,4 Hz), 8,15
(s, 1H), 8,27 (s, 1H).
<*> Eddiksyre-maursyre-anhydrid ble fremstilt ved å tilsette acetylklorid til 1,2 ekv. natriumformiat (vannfritt, mikronisert) i vannfritt acetonitril (konsentrasjonen av natriumformiat/CH^CN kan være så høy som 50%) ved 0-5°C. Omsetningen fullføres i løpet av 2 timer. Ut-fellingen ble frafiltrert, filtratet ble brukt slik det er i reaksjonen ovenfor. Noe carbonmonoxyd utvikles fra denne blandingen avhengig av temperaturen. Rimelig sta-bilitet ble observert i 1 måned ved 0°C.
Eksempel 5
Fremstilling av N- ftaloyl-( S)- isoserin
Til en omrørt suspensjon av 15,75 g (150 mmol) (S)-isoserin og 22,2 g (150 mmol) ftalsyre-anhydrid i 600 ml toluen:dimethylformamid (3:1) ble det tilsatt 2,1 ml (15 mol) triethylamin. Suspensjonen ble varmet opp til koking under tilbakeløpskjøling, og det genererte vann ble fjernet under anvendelse av en Dean-Stark-kjØler. Etter 2 timer ved koking under tilbakeløpskjøling utskiltes ikke ytterligere vann. Oppløsningsmidlet ble avdampet inntil et sluttvolum på omtrent 100 ml. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med isvann og surgjort med 2N saltsyre, hvorved man fikk en utfell-ing. Produktet ble filtrert, vasket med isvann og tørket under vakuum, hvorved man fikk 30,4 g (86%) N-fthaloyl-(S)-isoserin; sm.p. 227-228°C; [a]£°: +10 (1%, DMF).
<1>H-NMR (DMS0-d6) w 3,76 (dd, 1H, J=13,46, 7,69 Hz),
3,84 (dd, 1H, J=13,46, 5,77 Hz), 4,3 (dd, 1H, J=7,69,
5,77 Hz), 7,77-7,89 (m, 4H).
Eksempel 6
Fremstilling av N- trifluoracetyl- S- isoserin
Til en omrørt oppløsning av natriummethoxyd i methanol, 11 ml (1 ekv., 24,8 vekt% oppløsning) ble det tilsatt 5 g (S)-isoserin. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i
15 minutter inntil det var oppnådd en homogen oppløsning.
7 ml (1,25 ekv.) ethyltrifluoracetat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter etter tilsetningen. Fullstendigheten av omsetningen ble overvåket ved hjelp av ^"H-NMR. Blandingen ble oppkonsentrert under redusert trykk til et minst mulig volum. 50 ml ethylacetat ble tilsatt til resten. Blandingen ble avkjølt til 0-5°C, 25 ml 2N HC1 (1 ekv.) ble tilsatt, etterfulgt av 5 g fast natriumklorid. Det organiske lag ble fraskilt. Vannlaget ble på nytt ekstrahert med 50 ml ethylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (over 5 g vannfritt magnesiumsulfat), filtrert og oppkonsentrert under redusert trykk til 20 ml. Til dette ble 50 ml heptan tilsatt under omrøring i et isbad i løpet av 30 minutter. Produktet ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 8,86 g (93%) N-trifluoracetyl-(S)-isoserin; sm.p. 142-143°C;
[a]p°: +12,4 (1%, H20);
■"■H-NMR (D20) w 3,78 (d, 2H, J=5,48 Hz), 4,53 (t, 1H, J=5,48 Hz).
Eksempel 7
Fremstilling av isepamicin
De følgende fremgangsmåter illustrerer fremstillingen av isepamicin.
Fremgangsmåte A:
En standardoppløsning av N-formyl-(S)-isoserin ble fremstilt ved å omrøre 20 g (124,2 mmol) N,0-diformyl-(S)-isoserin i en blanding av 85 ml methanol og 15 ml (1,5 ekv.) pyridin ved værelsetemperatur i 14-16 timer. Fullførelsen av omsetningen ble bedømt ved hjelp av "''H-NMR.
I en separat kolbe ble 20 g vandig konsentrat (4,424 g aktiv, 8,2 mol) av 3,6'-diformyl-gentamicin B og 1,26 g
(8,26 mmol) 1-N-hydroxybenzotriazol-monohydrat oppløst i
40 ml methanol. Til den omrørte blanding ble den ovenfor nevnte N-formyl-(S)-isoserin-oppløsning i methanol (22,2 ml, 24,4 mmol, 3 ekv.) og en oppløsning av dicyclohexylcarbodiimid (5 g, 24,3 mol, 3 ekv.) i 20 ml methanol tilsatt samtidig i løpet av et tidsrom på 40 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter etter at tilsetningen var fullstendig. Reaksjonsforløpet ble overvåket enten ved HPLC eller ved TLC. Oppløsningsmidlene ble så fjernet under redusert trykk, og produktet, triformylisepamicin, ble hydrolysert ved omrøring ved værelsetemperatur i 16 timer med 90 ml 2N NaOH. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH=6 med syre, filtrert og filtratet fortynnet til et nøyaktig volum på 1000 ml. Ekstern standard HPLC-analyse av denne oppløsning indikerte et 89% utbytte av isepamicin (4,17 g, 7,3 mol).
Fremgangsmåte B;
En oppløsning ble fremstilt ved å oppløse 1,156 g (96,6% ren, 2,07 mmol) 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B, 800 mg (1,7 ekv.) N-ftaloylisoserin og 365 mg (1,2 ekv.) N-hydroxy-benztriazol-monohydrat i 40 ml methanol. Til denne oppløs-ningen ble det tilsatt 700 mg (1,7 ekv.) dicyclohexylcarbodiimid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time og 160 mg N-ftaloyl-(S)-isoserin og 140 mg dicyclohexylcarbodiimid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen fikk omrøres ved værelsetemperatur i omtrent 3 timer. Reaksjons-forløpet ble overvåket ved hjelp av TLC. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved avdamping og resten tatt opp i 50 ml ethanol og 5 ml vann. Beskyttelsesgruppene ble fjernet ved å be-handle den resulterende blanding med 6,0 ml (85%) hydrazin-hydrat. Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 85-90°C
under nitrogen i 14 timer. Ekstern standard-HPLC-analyse av reaksjonsblandingen indikerte et utbytte på 89% (1,05 g,
1,85 mmol) isepamicin.
Fremgangsmåte C;
Til 48,9 g vandig konsentrat (8,45 g aktiv, 15,7 mmol) av 3,6<1->diformyl-gentamicin B ble 2,4 g (15,7 mmol) 1-N-hydroxybenzotriazol-monohydrat tilsatt etterfulgt av 80 ml
methanol. Til den omrørte blanding ble 9,5 g (47,3 mmol,
3 ekv.) N-trifluoracetyl-(S)-isoserin i 40 ml methanol og 9,7 g (47,1 mmol, 3 ekv.) dicyclohexylcarbodiimid i 40 ml methanol samtidig tilsatt i løpet av et tidsrom på 40 minutter. Blandingen ble omrørt i 15 minutter etter at tilsetningen var fullstendig. Reaksjonsforløpet ble overvåket enten ved hjelp av HPLC eller TLC. Oppløsningsmidlene ble så fjernet under redusert trykk, og produktet ble hydrolysert ved omrøring med 170 ml 2N NaOH ved værelsetemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH=6 med syre, filtrert og filtratet fortynnet til et nøyaktig volum på 1000 ml. Ekstern standard HPLC-analyse av oppløsningen indikerte et 88% utbytte av isepamicin (7,84 g, 13,8 mmol).
Claims (16)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av isepamicin, karakterisert ved at: (a) et toverdig saltkompleks av gentamicin B omsettes med 2-formylmercaptobenzothiazol som er i stand til selektivt å innføre formylbeskyttelsesgrupper i 3,6<1->aminogruppene i gentamicin B, hvorved man får 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B, (b) 1-aminogruppen i 3,6<1->di-N-formyl-gentamicin B acyleres med en N-beskyttet (S)-isoserinforbindelse, (c) alle beskyttelsesgruppene fjernes og (d) isepamicin isoleres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det toverdige saltkompleks av gentamicin B er kobolt (II) eller sink (II).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at sinksaltet er avledet fra sinkpivaloat.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det toverdige saltkompleks er dannet fra 1,5-4,5 mol sink (II) pr. mol gentamicin B.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at det molare forhold mellom 2-formylmercaptobenzothiazol og toverdig saltkompleks av gentamicin B er 2-3 til 1, fortrinnsvis 2,5 til 1.
6. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at den N-beskyttede (S)-isoserinforbindelse i trinn (b) er N-formyl-(S)-isoserin, (N)-ftaloyl-(S)-isoserin eller N-trif luoracetyl-(S)-isoserin.
7. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at trinn (b) utføres ved hjelp av en dannelse av aktiv ester fra den N-beskyttede (S)-isoserinforbindelse in situ.
8. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at den N-beskyttede (S)-isoserinforbindelse i trinn (b) omsettes med et aktiveringsreagens i nærvær av dicyclohexylcarbodiimid.
9. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at det aktiverende reagens er N-hydroxybenzotriazol, imidazol, N-hydroxysuccinimid, N-hydroxyftalimid eller N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at beskyttelsesgruppene fjernes ved hjelp av basisk hydrolyse.
11. Forbindelsen 3,6'-di-N-formyl-gentamicin B, karakterisert ved formelen
12. Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor R er H, CC13 eller CF3 og R' er H, eller R og R' danner tilsammen imidringen i en ftaloylrest.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at R er H og R' er H.
14. Forbindelse,
karakterisert ved at den er N,0-diformyl-(S)-isoserin.
15. Forbindelse,
karakterisert ved at den er N-formyl-(S) - isoserin.
16. Forbindelse,
karakterisert ved at den er 2-formylmercaptobenzothiazol.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36957889A | 1989-06-21 | 1989-06-21 | |
PCT/US1990/003328 WO1990015810A2 (en) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Improved process for preparing isepamicin |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO915071L NO915071L (no) | 1991-12-20 |
NO915071D0 NO915071D0 (no) | 1991-12-20 |
NO177349B true NO177349B (no) | 1995-05-22 |
NO177349C NO177349C (no) | 1995-08-30 |
Family
ID=23456036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO915071A NO177349C (no) | 1989-06-21 | 1991-12-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av isepamicin |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0478707A1 (no) |
JP (2) | JPH0692433B2 (no) |
KR (1) | KR940003496B1 (no) |
AT (2) | ATE152094T1 (no) |
AU (1) | AU629960B2 (no) |
CA (2) | CA2062788C (no) |
DE (2) | DE69030590T2 (no) |
DK (2) | DK0405820T3 (no) |
ES (2) | ES2063274T3 (no) |
FI (1) | FI96955C (no) |
GR (1) | GR3023942T3 (no) |
HK (2) | HK185096A (no) |
HU (1) | HU207338B (no) |
NO (1) | NO177349C (no) |
RU (1) | RU2120444C1 (no) |
WO (1) | WO1990015810A2 (no) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100927626B1 (ko) * | 2002-09-18 | 2009-11-20 | 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 이세파마이신의 제조 방법 |
CN101928310B (zh) * | 2010-03-26 | 2012-09-05 | 常州方圆制药有限公司 | 3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法 |
CN102190690B (zh) * | 2011-04-01 | 2015-01-21 | 福州博立医药科技有限公司 | 一种简便且高收率阿贝卡星合成方法 |
CN105524129B (zh) * | 2015-12-25 | 2018-06-26 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种硫酸依替米星的制备方法 |
RU2659032C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-06-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Удмуртский государственный университет" | Способ модификации гентамицина сополимером винилпирролидона с диацеталем акролеина |
CN108586313B (zh) * | 2018-03-31 | 2019-12-27 | 海正药业南通有限公司 | 一种新型合成n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
IE48972B1 (en) * | 1978-11-11 | 1985-06-26 | Microbial Chem Res Found | The production of a selectively protected n-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
-
1990
- 1990-06-19 ES ES90306657T patent/ES2063274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 EP EP90917766A patent/EP0478707A1/en active Pending
- 1990-06-19 AT AT93102033T patent/ATE152094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 RU SU5010871A patent/RU2120444C1/ru active
- 1990-06-19 EP EP90306657A patent/EP0405820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 HU HU906641A patent/HU207338B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 JP JP2509550A patent/JPH0692433B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 DE DE69030590T patent/DE69030590T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 CA CA002062788A patent/CA2062788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 WO PCT/US1990/003328 patent/WO1990015810A2/en active IP Right Grant
- 1990-06-19 ES ES93102033T patent/ES2100380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AU AU59463/90A patent/AU629960B2/en not_active Ceased
- 1990-06-19 EP EP93102033A patent/EP0547031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 DK DK90306657.9T patent/DK0405820T3/da active
- 1990-06-19 KR KR1019910700196A patent/KR940003496B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 DE DE69008052T patent/DE69008052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 DK DK93102033.3T patent/DK0547031T3/da active
- 1990-06-19 CA CA002325082A patent/CA2325082A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-19 AT AT90306657T patent/ATE104310T1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-18 FI FI915953A patent/FI96955C/fi active
- 1991-12-20 NO NO915071A patent/NO177349C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-09 JP JP6095303A patent/JP2500059B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185096A patent/HK185096A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-30 GR GR970401590T patent/GR3023942T3/el unknown
- 1997-08-20 HK HK97101672A patent/HK1000153A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO773256L (no) | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater | |
US4117221A (en) | Aminoacyl derivatives of aminoglycoside antibiotics | |
AU704101B2 (en) | A process for the preparation of anthracycline antibiotics | |
NO171505B (no) | Fremgangsmaate for syntese av amikacin | |
NO177349B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av isepamicin | |
US5539121A (en) | 2-formylmercaptobenzothiazole | |
EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
JP2670032B2 (ja) | 1−n−エチルシソマイシンの製造方法 | |
NO782796L (no) | Fremgangsmaate og utgangsmaterialer for anvendelse ved fremstilling av nye aminoglucosider | |
US4353893A (en) | Ka-6606 Aminoglycosides antibiotics and compositions thereof | |
EP0048613B1 (en) | 4-0-substituted -2-deoxystreptamine aminoglycoside derivatives, their preparation and formulations containing them | |
US5220002A (en) | Deacetylcolchicine derivatives | |
US4290972A (en) | Process for the production of 4-aminobutyric acid or its derivatives | |
EP0479175A1 (en) | Pradimicin derivatives | |
Matsushima et al. | Chemical transformation of seldomycin 5 into 3'-episeldomycin 5 and its antibacterial activity. | |
US4231924A (en) | 4-N-Acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
JPH02215781A (ja) | 6’―デオキシ―6’―ハロゲノネプラノシンaおよびその製造法 | |
EP0030870B1 (en) | Process for producing solutions of aziridine-2-carboxylic acid salt | |
JP2004043481A (ja) | イセパマイシンの製造方法 | |
Norrild et al. | A highly stereoselective synthesis of 1-amino-2, 5-anhydro-1-deoxyhexitols via 2-trifluoromethyl-oxazolinium intermediates | |
KR810001691B1 (ko) | 아미노낙산 유도체의 제조법 | |
JPS6229595A (ja) | 5−o−マイカミノシル−ナルボノライド誘導体およびその製法 | |
KR950009482B1 (ko) | 2,5-디메톡시-4-할로아닐린의 제조방법 | |
US4271290A (en) | 3,4-Xylidine-N-ribityl |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN DECEMBER 2003 |