JP2670032B2 - １−ｎ−エチルシソマイシンの製造方法 - Google Patents
１−ｎ−エチルシソマイシンの製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、１−Ｎ−エチルシ
ソマイシン（ネチルマイシン）の新規な製造方法に関
し、詳しくは、シソマイシンから高収率で次式（Ｉ）で
示される１−Ｎ−エチルシソマイシン及びその薬学的許
容塩の製造方法に関する。
ソマイシン（ネチルマイシン）の新規な製造方法に関
し、詳しくは、シソマイシンから高収率で次式（Ｉ）で
示される１−Ｎ−エチルシソマイシン及びその薬学的許
容塩の製造方法に関する。
【０００２】
【化２】
【０００３】
【従来の技術】１−Ｎ−エチルシソマイシンは、人体の
感染症の治療に使用されるアミノグリコシド系の抗生物
質である。そして、１−Ｎ−エチルシソマイシンの前駆
物質であるシソマイシンは、それ自体が抗生物質として
用いることができるが、耐性菌による不活性化を防止す
るため、シソマイシンの１位のアミノ基だけをエチル化
した１−Ｎ−エチルシソマイシンが使用されている。こ
こで、シソマイシン中、１、３、２′、６′及び３″の
位置にある５個のアミノ基のうち１位のアミノ基だけを
エチル化するためには、残りの４個のアミノ基の全部又
は一部を効率よく保護し、非保護の１位のアミノ基を適
宜な試薬でモノエチル化する必要がある。従来の合成方
法では、１位以外のアミノ基を保護する技術は比較的容
易であるが、１位のアミノ基だけをモノエチル化する技
術は、収率が低く、反応条件が目的物に対し極めて敏感
であるため難しいという欠点があった。
感染症の治療に使用されるアミノグリコシド系の抗生物
質である。そして、１−Ｎ−エチルシソマイシンの前駆
物質であるシソマイシンは、それ自体が抗生物質として
用いることができるが、耐性菌による不活性化を防止す
るため、シソマイシンの１位のアミノ基だけをエチル化
した１−Ｎ−エチルシソマイシンが使用されている。こ
こで、シソマイシン中、１、３、２′、６′及び３″の
位置にある５個のアミノ基のうち１位のアミノ基だけを
エチル化するためには、残りの４個のアミノ基の全部又
は一部を効率よく保護し、非保護の１位のアミノ基を適
宜な試薬でモノエチル化する必要がある。従来の合成方
法では、１位以外のアミノ基を保護する技術は比較的容
易であるが、１位のアミノ基だけをモノエチル化する技
術は、収率が低く、反応条件が目的物に対し極めて敏感
であるため難しいという欠点があった。
【０００４】すなわち、従来の方法としては、米国特
許第４，００２，７４２号明細書及び JCS Chem. Com
n., 206 (1976)には、シソマイシン硫酸塩を水溶液中で
アセトアルデヒドと反応させ、１−Ｎ−エチルシソマイ
シンを製造する方法が記載されているが、この方法は、
保護されない他の５個のアミノ基のため、副反応物が多
量に生成し、目的物の総収率は１０〜２５％に過ぎな
い。 米国特許第４，２３０，８４７号明細書及び Carbohy
drate Research 130.243 (1984)には、遷移金属のキレ
ート化剤であるＣｏ（ＯＲ）2 （式中、Ｒはアシル基を
表す。以下同じ）、Ｃｕ（ＯＲ）2 、Ｎｉ（ＯＲ）2 等
を用い、立体的に近接したヒドロキシル基を有する１−
アミノ基と３″−アミノ基を金属と配位させて保護し、
３、２′及び６′−アミノ基は無水酢酸を用いて選択的
に保護した後、硫化水素ガスにて金属キレートを分解
し、３、２′及び６′−アミノ基だけが保護されたシソ
マイシンを生成させた後、水に溶解してアセトアルデヒ
ド及び還元剤の存在下で１−アミノ基をエチル化し、保
護基を除去して目的物を製造する方法が記載されている
が、この方法の総収率は４９％であったと報告されてい
る。
許第４，００２，７４２号明細書及び JCS Chem. Com
n., 206 (1976)には、シソマイシン硫酸塩を水溶液中で
アセトアルデヒドと反応させ、１−Ｎ−エチルシソマイ
シンを製造する方法が記載されているが、この方法は、
保護されない他の５個のアミノ基のため、副反応物が多
量に生成し、目的物の総収率は１０〜２５％に過ぎな
い。 米国特許第４，２３０，８４７号明細書及び Carbohy
drate Research 130.243 (1984)には、遷移金属のキレ
ート化剤であるＣｏ（ＯＲ）2 （式中、Ｒはアシル基を
表す。以下同じ）、Ｃｕ（ＯＲ）2 、Ｎｉ（ＯＲ）2 等
を用い、立体的に近接したヒドロキシル基を有する１−
アミノ基と３″−アミノ基を金属と配位させて保護し、
３、２′及び６′−アミノ基は無水酢酸を用いて選択的
に保護した後、硫化水素ガスにて金属キレートを分解
し、３、２′及び６′−アミノ基だけが保護されたシソ
マイシンを生成させた後、水に溶解してアセトアルデヒ
ド及び還元剤の存在下で１−アミノ基をエチル化し、保
護基を除去して目的物を製造する方法が記載されている
が、この方法の総収率は４９％であったと報告されてい
る。
【０００５】韓国特許公開８７−７００６３２号公報
及び米国特許第４，８３１，１２３号明細書には、前記
の方法と同様に、選択的に保護されたシソマイシンを
不活性非プロトン性溶媒のジメトキシエタン中で無水条
件下にアセトアルデヒドと反応させ、１−Ｎ−エチリデ
ン誘導体を生成させた後、反応混合物中の過量の未反応
アセトアルデヒドを還元剤として金属水素化物を添加し
て還元除去し、１−Ｎ−エチリデン基をエチルアミノ基
に還元した後、全ての保護基を除去する方法が記載され
ている。すなわち、シソマイシンの３、２′及び６′−
アミノ基をアセチル化して保護した後、ヒドロキシル基
をシリル化して反応溶媒に対する溶解度を改善し、副生
物を減らして１−Ｎ−エチルシソマイシンの収率を向上
させる方法である。
及び米国特許第４，８３１，１２３号明細書には、前記
の方法と同様に、選択的に保護されたシソマイシンを
不活性非プロトン性溶媒のジメトキシエタン中で無水条
件下にアセトアルデヒドと反応させ、１−Ｎ−エチリデ
ン誘導体を生成させた後、反応混合物中の過量の未反応
アセトアルデヒドを還元剤として金属水素化物を添加し
て還元除去し、１−Ｎ−エチリデン基をエチルアミノ基
に還元した後、全ての保護基を除去する方法が記載され
ている。すなわち、シソマイシンの３、２′及び６′−
アミノ基をアセチル化して保護した後、ヒドロキシル基
をシリル化して反応溶媒に対する溶解度を改善し、副生
物を減らして１−Ｎ−エチルシソマイシンの収率を向上
させる方法である。
【０００６】スペイン特許第５２９，６３３号明細書
には、ヒドロキシル基の保護基としてジヒドロピランを
用い、水酸化ナトリウム及びヨウ化エタンにてエチル化
する方法が記載されている。 スペイン特許第５３９，０１６号明細書には、シソマ
イシンをパラアセトアルデヒド及び硫酸水溶液中でシア
ノトリヒドロホウ酸ナトリウムと反応させ、１−Ｎ−エ
チル化して１−Ｎ−エチルシソマイシンを合成する方法
が記載されている。
には、ヒドロキシル基の保護基としてジヒドロピランを
用い、水酸化ナトリウム及びヨウ化エタンにてエチル化
する方法が記載されている。 スペイン特許第５３９，０１６号明細書には、シソマ
イシンをパラアセトアルデヒド及び硫酸水溶液中でシア
ノトリヒドロホウ酸ナトリウムと反応させ、１−Ｎ−エ
チル化して１−Ｎ−エチルシソマイシンを合成する方法
が記載されている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】このように従来の方法
においては、目的物の収率が低いため、実用化され得な
いという欠点があった。特に、前記項及び項の方法
においては、１−Ｎ−エチリデン基を形成させた後、１
−Ｎ−エチルに還元する段階で、溶媒の種類とｐＨの変
化が敏感に影響するため、操作が極めて難しいという欠
点があった。かつ、過量のアセトアルデヒドを用いるの
で、１−Ｎ−ジエチル化された副生物が多量に生成して
精製が困難となり、収率が低下するという欠点があっ
た。また、遷移金属とキレート化させるとき、遷移金属
を過量に用いると共に、取り扱いの困難なジメチルスル
ホキシド及びジメチルホルムアミド等の沸点の高い溶媒
を無水条件下で用いるので、目的物の分離及び精製が困
難であるという欠点があった。
においては、目的物の収率が低いため、実用化され得な
いという欠点があった。特に、前記項及び項の方法
においては、１−Ｎ−エチリデン基を形成させた後、１
−Ｎ−エチルに還元する段階で、溶媒の種類とｐＨの変
化が敏感に影響するため、操作が極めて難しいという欠
点があった。かつ、過量のアセトアルデヒドを用いるの
で、１−Ｎ−ジエチル化された副生物が多量に生成して
精製が困難となり、収率が低下するという欠点があっ
た。また、遷移金属とキレート化させるとき、遷移金属
を過量に用いると共に、取り扱いの困難なジメチルスル
ホキシド及びジメチルホルムアミド等の沸点の高い溶媒
を無水条件下で用いるので、目的物の分離及び精製が困
難であるという欠点があった。
【０００８】本発明者らは実験の結果、上記方法のうち
アセトアルデヒドは揮発性であるので、反応中その量を
正確に調節することが難しく、かつアセトアルデヒド−
金属水素化物を還元剤として用いると、１位のアミノ基
がモノエチル化された目的物に、更に１分子のアセトア
ルデヒドが再び反応し、１位のアミノ基に二つのエチル
基が導入された化合物が副生物として多量に生成するこ
とがわかった。本発明は、上記の問題を解決し、シソマ
イシンから高収率で１−Ｎ−エチルシソマイシンを製造
する方法を提供することを目的とする。
アセトアルデヒドは揮発性であるので、反応中その量を
正確に調節することが難しく、かつアセトアルデヒド−
金属水素化物を還元剤として用いると、１位のアミノ基
がモノエチル化された目的物に、更に１分子のアセトア
ルデヒドが再び反応し、１位のアミノ基に二つのエチル
基が導入された化合物が副生物として多量に生成するこ
とがわかった。本発明は、上記の問題を解決し、シソマ
イシンから高収率で１−Ｎ−エチルシソマイシンを製造
する方法を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、このため
鋭意検討を重ねた結果、水素化ホウ素ナトリウムと酢酸
との複合体がアミノ基のエチル化剤として用いられるこ
とを応用し、酢酸−水素化ホウ素ナトリウム、酢酸−水
素化ホウ素カリウム、酢酸−トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム等を用いると、シソマイシンの１位のアミ
ノ基に高率で１分子のエチル基だけが導入されることを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、プロトン性溶媒中でキレート化剤によりシソマイシ
ンをキレート化し、次いで、３、２′及び６′位のアミ
ノ基をアシル化して保護し、アンモニア水を用いキレー
ト化された金属を離脱した後、得られた３，２′，６′
−トリアシルシソマイシンを非プロトン性溶媒中で、１
位のアミノ基のみを選択的にエチル化しうるエチル化剤
と反応させた後、脱保護する、下式（Ｉ）で示される１
−Ｎ−エチルシソマイシン及びその薬学的許容塩の製造
方法である。
鋭意検討を重ねた結果、水素化ホウ素ナトリウムと酢酸
との複合体がアミノ基のエチル化剤として用いられるこ
とを応用し、酢酸−水素化ホウ素ナトリウム、酢酸−水
素化ホウ素カリウム、酢酸−トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム等を用いると、シソマイシンの１位のアミ
ノ基に高率で１分子のエチル基だけが導入されることを
見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明
は、プロトン性溶媒中でキレート化剤によりシソマイシ
ンをキレート化し、次いで、３、２′及び６′位のアミ
ノ基をアシル化して保護し、アンモニア水を用いキレー
ト化された金属を離脱した後、得られた３，２′，６′
−トリアシルシソマイシンを非プロトン性溶媒中で、１
位のアミノ基のみを選択的にエチル化しうるエチル化剤
と反応させた後、脱保護する、下式（Ｉ）で示される１
−Ｎ−エチルシソマイシン及びその薬学的許容塩の製造
方法である。
【００１０】
【化３】
【００１１】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法は、従来１−Ｎ
−エチルシソマイシン（Ｉ）の合成に使用したことのな
い新しいエチル化反応を利用し、エチリデン基の形成段
階を省いた方法である。すなわち、本発明の製造方法
は、エチル化反応時に、アセトアルデヒドを使用せず、
１位のアミノ基のみを選択的にエチル化しうるエチル化
剤として、水素化ホウ素ナトリウム塩又はカリウム塩又
はモノ、ジ若しくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム塩又はカリウム塩と、酢酸との混合物を使用するこ
とができる。このような方法によって、前記の過量のア
セトアルデヒドの使用による１−Ｎ−ジエチル化された
多量の副生物の生成問題が解決され、モノエチル化され
た生成物のみが得られるので、高収率が達成される。か
つ、これらの試薬を用いる反応は、従来の方法に比べて
操作が簡便で、反応後の精製工程も簡単である。
−エチルシソマイシン（Ｉ）の合成に使用したことのな
い新しいエチル化反応を利用し、エチリデン基の形成段
階を省いた方法である。すなわち、本発明の製造方法
は、エチル化反応時に、アセトアルデヒドを使用せず、
１位のアミノ基のみを選択的にエチル化しうるエチル化
剤として、水素化ホウ素ナトリウム塩又はカリウム塩又
はモノ、ジ若しくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウム塩又はカリウム塩と、酢酸との混合物を使用するこ
とができる。このような方法によって、前記の過量のア
セトアルデヒドの使用による１−Ｎ−ジエチル化された
多量の副生物の生成問題が解決され、モノエチル化され
た生成物のみが得られるので、高収率が達成される。か
つ、これらの試薬を用いる反応は、従来の方法に比べて
操作が簡便で、反応後の精製工程も簡単である。
【００１２】更に、シソマイシンの２、３′及び６′位
のアミノ基をアシル基で保護する場合、その前段階とし
て遷移金属とキレートを形成するとき、好ましくは遷移
金属としてＺｎを使用した新規なキレート化剤としてＺ
ｎ（ＯＲ）2 を用いうるが、このものは沸点が低く取り
扱いの簡便な溶媒中で反応するので、高率でアミノ基を
保護することができる。以下、本発明の１−Ｎ−エチル
シソマイシンの製造方法について、更に詳しく説明す
る。
のアミノ基をアシル基で保護する場合、その前段階とし
て遷移金属とキレートを形成するとき、好ましくは遷移
金属としてＺｎを使用した新規なキレート化剤としてＺ
ｎ（ＯＲ）2 を用いうるが、このものは沸点が低く取り
扱いの簡便な溶媒中で反応するので、高率でアミノ基を
保護することができる。以下、本発明の１−Ｎ−エチル
シソマイシンの製造方法について、更に詳しく説明す
る。
【００１３】下記の反応式において、式（II）のシソマ
イシンから、式（III)の３，２′，６′−トリアシルシ
ソマイシンを製造し、１位のアミノ基をモノエチル化し
て式（IV）の１−Ｎ−エチル−３，２′，６′−トリア
シルシソマイシンを形成した後、保護基（アシル基）を
除去して前記式（Ｉ）の１−Ｎ−エチルシソマイシンを
製造する。
イシンから、式（III)の３，２′，６′−トリアシルシ
ソマイシンを製造し、１位のアミノ基をモノエチル化し
て式（IV）の１−Ｎ−エチル−３，２′，６′−トリア
シルシソマイシンを形成した後、保護基（アシル基）を
除去して前記式（Ｉ）の１−Ｎ−エチルシソマイシンを
製造する。
【００１４】
【化４】
【００１５】式（III)の化合物は、式（II）のシソマイ
シンから製造されるが、この場合、米国特許第４，２３
０，８４７号明細書(Carbohydrate Research 130、243
(1984)) に記載された方法により製造することもできる
が、本発明においては、好ましく用いる新規なキレート
化剤としてＺｎ（ＯＲ）2 ・２Ｈ2 Ｏを、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような
低級アルコール又はそれらの混合溶媒と共に用いて、１
−アミノ基及び３″−アミノ基に亜鉛イオンを配位させ
る。このときメタノールが最適である。次いで、アシル
化反応により、３、２′及び６′のアミノ基を保護し、
アンモニア水で処理すると、キレートから金属が離脱さ
れた３，２′，６′−トリアシルシソマイシン（III)が
簡単に製造される。この際、アシル化反応に使用するア
シル化剤としては、アシル基を生成する化合物であれば
よいが、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシン
イミド又は無水酢酸が好ましい。
シンから製造されるが、この場合、米国特許第４，２３
０，８４７号明細書(Carbohydrate Research 130、243
(1984)) に記載された方法により製造することもできる
が、本発明においては、好ましく用いる新規なキレート
化剤としてＺｎ（ＯＲ）2 ・２Ｈ2 Ｏを、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノールのような
低級アルコール又はそれらの混合溶媒と共に用いて、１
−アミノ基及び３″−アミノ基に亜鉛イオンを配位させ
る。このときメタノールが最適である。次いで、アシル
化反応により、３、２′及び６′のアミノ基を保護し、
アンモニア水で処理すると、キレートから金属が離脱さ
れた３，２′，６′−トリアシルシソマイシン（III)が
簡単に製造される。この際、アシル化反応に使用するア
シル化剤としては、アシル基を生成する化合物であれば
よいが、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシン
イミド又は無水酢酸が好ましい。
【００１６】次に、式（III)の化合物を非プロトン性溶
媒中でエチル化剤と反応させると、１−Ｎ−モノエチル
化された式（IV）の化合物が、副生物である１−Ｎ−ジ
エチル誘導体の生成なしに高収率で得られる。この場
合、エチル化剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、モ
ノアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素カリウム、モノアセトキシ水素
化ホウ素カリウム、ジアセトキシ水素化ホウ素カリウム
又はトリアセトキシ水素化ホウ素カリウムと酢酸の混合
物が用いられるが、特に、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムと酢酸の混合物が好ましい。
媒中でエチル化剤と反応させると、１−Ｎ−モノエチル
化された式（IV）の化合物が、副生物である１−Ｎ−ジ
エチル誘導体の生成なしに高収率で得られる。この場
合、エチル化剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、モ
ノアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素カリウム、モノアセトキシ水素
化ホウ素カリウム、ジアセトキシ水素化ホウ素カリウム
又はトリアセトキシ水素化ホウ素カリウムと酢酸の混合
物が用いられるが、特に、トリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウムと酢酸の混合物が好ましい。
【００１７】なお、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムは、 Chem. Comn., 535 (1975)に記載された方法に
より合成することができ、酢酸３モルと水素化ホウ素ナ
トリウム１モルとを前述の溶媒を用い、２５±５℃で３
時間反応させ、トリエスルを固化した後乾燥させると、
定量的に得ることができる。また、非プロトン性溶媒と
しては、クロロホルム、メチレンクロリド、四塩化炭素
等のハロゲン化アルキル溶媒；テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系
溶媒及びそれらの混合溶媒から選択されるが、特に、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンが好まし
い。
ウムは、 Chem. Comn., 535 (1975)に記載された方法に
より合成することができ、酢酸３モルと水素化ホウ素ナ
トリウム１モルとを前述の溶媒を用い、２５±５℃で３
時間反応させ、トリエスルを固化した後乾燥させると、
定量的に得ることができる。また、非プロトン性溶媒と
しては、クロロホルム、メチレンクロリド、四塩化炭素
等のハロゲン化アルキル溶媒；テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒；アセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系
溶媒及びそれらの混合溶媒から選択されるが、特に、ク
ロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンが好まし
い。
【００１８】次に、１−Ｎ−エチル−３，２′，６′−
トリアシルシソマイシン（IV）は、前述のトリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム等を酢酸の存在下で、３，
２′，６′−トリアシルシソマイシン（III)と２０〜５
０℃で１〜４日間反応させると、定量的に得ることがで
きる。また、過量の酢酸と当量の水素化ホウ素ナトリウ
ム又は水素化ホウ素カリウムを、前述の溶媒中で０〜２
５℃に３時間反応させた後、３，２′，６′−トリアシ
ルシソマイシン（III)を添加して反応させると、１段階
で定量的に得ることができる。
トリアシルシソマイシン（IV）は、前述のトリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム等を酢酸の存在下で、３，
２′，６′−トリアシルシソマイシン（III)と２０〜５
０℃で１〜４日間反応させると、定量的に得ることがで
きる。また、過量の酢酸と当量の水素化ホウ素ナトリウ
ム又は水素化ホウ素カリウムを、前述の溶媒中で０〜２
５℃に３時間反応させた後、３，２′，６′−トリアシ
ルシソマイシン（III)を添加して反応させると、１段階
で定量的に得ることができる。
【００１９】そして、式（IV）の化合物を通常の方法に
より塩基の存在下で加水分解し、保護基を除去してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ法により分離し、精製す
ると、薬学的に有効な化合物である式（Ｉ）の１−Ｎ−
エチルシソマイシン及びその塩を高収率で得ることがで
きる。
より塩基の存在下で加水分解し、保護基を除去してシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ法により分離し、精製す
ると、薬学的に有効な化合物である式（Ｉ）の１−Ｎ−
エチルシソマイシン及びその塩を高収率で得ることがで
きる。
【００２０】
【実施例】以下、本発明を実施例に基づいて具体的に説
明するが、本発明の範囲を外れない限り、これらの実施
例に限定されるものではない。
明するが、本発明の範囲を外れない限り、これらの実施
例に限定されるものではない。
【００２１】実施例１：３，２′，６′−トリ−Ｎ−ア
セチルシソマイシン（III −ａ）の製造 シソマイシン４．４７ｇ（１０mmol）をメタノール５０
mlに溶解し、酢酸亜鉛二水化物５．４９ｇ（２５mmol）
を添加して、常温で１５時間撹拌した。次いで、この混
合物に、無水酢酸３．３１ml（３５mmol）及びトリエチ
ルアミン６．９６mlをテトラヒドロフラン１５mlで希釈
して、常温で４時間かけて徐々に滴下した後、１時間撹
拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発
させ、濃縮残留物を濃アンモニア水１０mlとエタノール
２０mlとの混合溶媒に溶解し、クロロホルム（４０ml×
３）で抽出した。有機層を塩水１０mlで洗い、クロロホ
ルム：メタノール：１４％アンモニア水（２：１：１）
の混合溶媒を溶出液としてシリカゲル（７０〜２３０me
sh、１５０ｇ）のカラムクロマトグラフで精製し、該当
部分を集めて濃縮すると、象牙色で固体の標記化合物
５．３２ｇ（９．２０mmol）が得られた。収率９２％。 NMR(D2O,300MHz); δ1.22(s,3H,C-CH3)、1.95、1.99、
2.07(9H,3N-COCH3) 、2.78(s,3H,N-CH3)、3.22(d,1H,J=
9.5Hz,H-3 ″) 、5.17(d,1H,J=4.2Hz,H-1 ″)
セチルシソマイシン（III −ａ）の製造 シソマイシン４．４７ｇ（１０mmol）をメタノール５０
mlに溶解し、酢酸亜鉛二水化物５．４９ｇ（２５mmol）
を添加して、常温で１５時間撹拌した。次いで、この混
合物に、無水酢酸３．３１ml（３５mmol）及びトリエチ
ルアミン６．９６mlをテトラヒドロフラン１５mlで希釈
して、常温で４時間かけて徐々に滴下した後、１時間撹
拌した。次いで、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発
させ、濃縮残留物を濃アンモニア水１０mlとエタノール
２０mlとの混合溶媒に溶解し、クロロホルム（４０ml×
３）で抽出した。有機層を塩水１０mlで洗い、クロロホ
ルム：メタノール：１４％アンモニア水（２：１：１）
の混合溶媒を溶出液としてシリカゲル（７０〜２３０me
sh、１５０ｇ）のカラムクロマトグラフで精製し、該当
部分を集めて濃縮すると、象牙色で固体の標記化合物
５．３２ｇ（９．２０mmol）が得られた。収率９２％。 NMR(D2O,300MHz); δ1.22(s,3H,C-CH3)、1.95、1.99、
2.07(9H,3N-COCH3) 、2.78(s,3H,N-CH3)、3.22(d,1H,J=
9.5Hz,H-3 ″) 、5.17(d,1H,J=4.2Hz,H-1 ″)
【００２２】実施例２：３，２′，６′−トリ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルシソマイシン（III −ｂ) の製
造 シソマイシン４．４７ｇ（１０mmol）をメタノール５０
mlに溶解し、酢酸亜鉛二水化物４．３９ｇ（２０mmol）
を添加して、常温で１５時間撹拌した。次いで、この混
合物に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシン
イミド１０．２０ｇ（４０mmol）及びトリエチルアミン
８．３１mlをテトラヒドロフラン８０mlで希釈して、常
温で６時間かけて徐々に滴下した後、１時間撹拌した。
次いで、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させ、濃
縮残留物をアンモニア水２０mlとエタノール３０mlとの
混合溶媒に溶解し、クロロホルム（８０ml×３）で抽出
した。有機層を塩水４０mlで洗い、クロロホルム：メタ
ノール：１４％アンモニア水（２：１：１）の混合溶媒
を溶出液としてシリカゲル（７０〜２３０mesh、１３０
ｇ）のカラムクロマトグラフで精製し、該当部分を集め
て濃縮すると、象牙色で固体の標記化合物６．７４ｇ
（７．７０mmol）が得られた。収率７７％。 NMR(CDCl3,300MHz); δ1.11(s,3H,C-CH3)、2.58(s,3H,N
-CH3)、4.89(s,1H,H-4′) 、5.00(s,1H,H-1 ″) 、5.02
-5.10(m,6H,CH2Ph) 、5.35(s,1H,H-1 ′) 、7.18-7.48
(m,15H,Ph)
ンジルオキシカルボニルシソマイシン（III −ｂ) の製
造 シソマイシン４．４７ｇ（１０mmol）をメタノール５０
mlに溶解し、酢酸亜鉛二水化物４．３９ｇ（２０mmol）
を添加して、常温で１５時間撹拌した。次いで、この混
合物に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシン
イミド１０．２０ｇ（４０mmol）及びトリエチルアミン
８．３１mlをテトラヒドロフラン８０mlで希釈して、常
温で６時間かけて徐々に滴下した後、１時間撹拌した。
次いで、この反応混合物を減圧下で溶媒を蒸発させ、濃
縮残留物をアンモニア水２０mlとエタノール３０mlとの
混合溶媒に溶解し、クロロホルム（８０ml×３）で抽出
した。有機層を塩水４０mlで洗い、クロロホルム：メタ
ノール：１４％アンモニア水（２：１：１）の混合溶媒
を溶出液としてシリカゲル（７０〜２３０mesh、１３０
ｇ）のカラムクロマトグラフで精製し、該当部分を集め
て濃縮すると、象牙色で固体の標記化合物６．７４ｇ
（７．７０mmol）が得られた。収率７７％。 NMR(CDCl3,300MHz); δ1.11(s,3H,C-CH3)、2.58(s,3H,N
-CH3)、4.89(s,1H,H-4′) 、5.00(s,1H,H-1 ″) 、5.02
-5.10(m,6H,CH2Ph) 、5.35(s,1H,H-1 ′) 、7.18-7.48
(m,15H,Ph)
【００２３】実施例３：１−Ｎ−エチル−３，２′，
６′−トリ−Ｎ−アセチルシソマイシン（ＩＶ−ａ）の
製造 （１）方法Ａ ３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソマイシン（II
I −ａ）５．７３ｇ（１０mmol）及び氷酢酸４．５ml
（８０mmol）を含有するクロロホルム５０mlに、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５ｇ（７０mmol）を
添加し、０〜５０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応
混合物を常温で冷却し、飽和水酸化ナトリウム溶液４０
mlを用いて中和し、クロロホルム（５０ml×３）で抽出
し、これを減圧下で濃縮した。濃縮残留物をクロロホル
ム：メタノール：１４％アンモニア水（３０：１０：
１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムクロマ
トグラフで精製し、該当部分を集めて濃縮し、凍結乾燥
すると象牙色の粉末で固体の標記化合物５．２２ｇ
（８．７０mmol）が得られた。収率８７％。 NMR(D2O,300MHz)、δ1.07(t,3H,J=6.9Hz,CH2CH3) 、1.2
2(s,3H,C-CH3)、1.96、2.01、2.03(9H,3N-COCH3) 、2.5
4(s,3H,N-CH3)、2.60(d,1H,J=9.5Hz,H-3 ″) 、4.80-4.
94(m,1H,H-4′) 、4.98(d,1H,J=4.0Hz,H-1 ″) 、5.49
(d,1H,J=2.0Hz,H-1 ′)
６′−トリ−Ｎ−アセチルシソマイシン（ＩＶ−ａ）の
製造 （１）方法Ａ ３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチルシソマイシン（II
I −ａ）５．７３ｇ（１０mmol）及び氷酢酸４．５ml
（８０mmol）を含有するクロロホルム５０mlに、トリア
セトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５ｇ（７０mmol）を
添加し、０〜５０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応
混合物を常温で冷却し、飽和水酸化ナトリウム溶液４０
mlを用いて中和し、クロロホルム（５０ml×３）で抽出
し、これを減圧下で濃縮した。濃縮残留物をクロロホル
ム：メタノール：１４％アンモニア水（３０：１０：
１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムクロマ
トグラフで精製し、該当部分を集めて濃縮し、凍結乾燥
すると象牙色の粉末で固体の標記化合物５．２２ｇ
（８．７０mmol）が得られた。収率８７％。 NMR(D2O,300MHz)、δ1.07(t,3H,J=6.9Hz,CH2CH3) 、1.2
2(s,3H,C-CH3)、1.96、2.01、2.03(9H,3N-COCH3) 、2.5
4(s,3H,N-CH3)、2.60(d,1H,J=9.5Hz,H-3 ″) 、4.80-4.
94(m,1H,H-4′) 、4.98(d,1H,J=4.0Hz,H-1 ″) 、5.49
(d,1H,J=2.0Hz,H-1 ′)
【００２４】（２）方法Ｂ 氷酢酸１５．２ml（２６０mmol）をクロロホルム４０ml
で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム３．０ｇ（８０mmo
l）を１８〜２０℃で徐々に添加した。このとき、水素
ガス発生速度を観察して添加速度を調節した。次いで、
この混合液に３，２′，６′−トリアセチルシソマイシ
ン（III −ａ）５．７３ｇ（１０mmol）を溶解したクロ
ロホルム５０mlを添加し、０〜５０℃で２０時間撹拌し
た。この混合液を常温に冷却し、飽和水酸化ナトリウム
溶液にて中和した。これをエタノール５０mlで希釈し、
クロロホルム（５０ml×３）で抽出し、減圧下で濃縮し
た。濃縮残留物をクロロホルム：メタノール：１４％ア
ンモニア水（３０：１０：１）の混合溶媒を溶出液とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフで精製し、該当部分
を集めて濃縮し、凍結乾燥させると、象牙色で粉末固体
の標記化合物４．９２ｇ（８．２０mmol）が得られた。
収率８２％。得られた化合物の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、前記方法Ａで得た化合物と同様であった。
で希釈し、水素化ホウ素ナトリウム３．０ｇ（８０mmo
l）を１８〜２０℃で徐々に添加した。このとき、水素
ガス発生速度を観察して添加速度を調節した。次いで、
この混合液に３，２′，６′−トリアセチルシソマイシ
ン（III −ａ）５．７３ｇ（１０mmol）を溶解したクロ
ロホルム５０mlを添加し、０〜５０℃で２０時間撹拌し
た。この混合液を常温に冷却し、飽和水酸化ナトリウム
溶液にて中和した。これをエタノール５０mlで希釈し、
クロロホルム（５０ml×３）で抽出し、減圧下で濃縮し
た。濃縮残留物をクロロホルム：メタノール：１４％ア
ンモニア水（３０：１０：１）の混合溶媒を溶出液とし
てシリカゲルカラムクロマトグラフで精製し、該当部分
を集めて濃縮し、凍結乾燥させると、象牙色で粉末固体
の標記化合物４．９２ｇ（８．２０mmol）が得られた。
収率８２％。得られた化合物の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
は、前記方法Ａで得た化合物と同様であった。
【００２５】実施例４：１−Ｎ−エチル−３，２′，
６′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシソマイシ
ン（IV−ｂ）の製造 （１）方法Ａ ３，２′，６′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
シソマイシン（III −ｂ）４．３０ｇ（５mmol）及び氷
酢酸２．４０ｇ（４０mmol）を含有するクロロホルム３
０mlに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６．３
５ｇ（３０mmol）を添加し、０〜５０で４８時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を常温に冷却した後、飽和水酸
化ナトリウム溶液３０mlを用いて中和し、クロロホルム
（１５０ml×３）で抽出し、これを減圧下で濃縮した。
濃縮残留物をクロロホルム：メタノール：７％アンモニ
ア水（２：１：１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフで精製し、該当部分を集めて濃
縮し、凍結乾燥すると象牙色の粉末固体の標記化合物
３．８９ｇ（３．６０mmol）が得られた。 ｍｐ：７８〜８０℃ NMR(CDCl3,300MHz); δ1.07(t,3H,J=6.9Hz,CH2CH3) 、
1.10(s,3H,C-CH3)、2.57(s,3H,N-CH3)、4.85(s,1H,H-4
′) 、4.49(s,1H,H-1 ″) 、4.98-5.12(m,6H,CH2-P
h)、5.35(s,1H,H-1 ′) 、5.35(s,1H,H-1 ′) 、7.25-
7.34(m,15H,Ph)
６′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルシソマイシ
ン（IV−ｂ）の製造 （１）方法Ａ ３，２′，６′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
シソマイシン（III −ｂ）４．３０ｇ（５mmol）及び氷
酢酸２．４０ｇ（４０mmol）を含有するクロロホルム３
０mlに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６．３
５ｇ（３０mmol）を添加し、０〜５０で４８時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を常温に冷却した後、飽和水酸
化ナトリウム溶液３０mlを用いて中和し、クロロホルム
（１５０ml×３）で抽出し、これを減圧下で濃縮した。
濃縮残留物をクロロホルム：メタノール：７％アンモニ
ア水（２：１：１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲ
ルカラムクロマトグラフで精製し、該当部分を集めて濃
縮し、凍結乾燥すると象牙色の粉末固体の標記化合物
３．８９ｇ（３．６０mmol）が得られた。 ｍｐ：７８〜８０℃ NMR(CDCl3,300MHz); δ1.07(t,3H,J=6.9Hz,CH2CH3) 、
1.10(s,3H,C-CH3)、2.57(s,3H,N-CH3)、4.85(s,1H,H-4
′) 、4.49(s,1H,H-1 ″) 、4.98-5.12(m,6H,CH2-P
h)、5.35(s,1H,H-1 ′) 、5.35(s,1H,H-1 ′) 、7.25-
7.34(m,15H,Ph)
【００２６】（２）方法Ｂ 氷酢酸１０．０ｍｌ（１４０mmol）をクロロホルム１０
mlで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇ（４０mm
ol）を０〜２０℃で徐々に添加した。このとき、水素ガ
ス発生速度を観察して添加速度を調節した。次いで、こ
の混合液に３，２′，６′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルシソマイシン（III −ｂ）４．３０ｇ（５mm
ol）を溶解したクロロホルム３０mlを添加し、０〜５０
℃で４０時間撹拌した。この混合液を１０％水酸化ナト
リウム溶液で過量の酢酸を中和し、クロロホルム（１５
０ml×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。濃縮残留物を
クロロホルム：メタノール：７％アンモニア水（２：
１：１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフで精製し、該当部分を集めて濃縮し、凍結
乾燥させると、象牙色で粉末固体の標記化合物３．９４
ｇ（４．３５mmol）が得られた。収率８７％。得られた
化合物の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、前記方法Ａで得た
化合物と同様であった。
mlで希釈し、水素化ホウ素ナトリウム１．５ｇ（４０mm
ol）を０〜２０℃で徐々に添加した。このとき、水素ガ
ス発生速度を観察して添加速度を調節した。次いで、こ
の混合液に３，２′，６′−トリ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルシソマイシン（III −ｂ）４．３０ｇ（５mm
ol）を溶解したクロロホルム３０mlを添加し、０〜５０
℃で４０時間撹拌した。この混合液を１０％水酸化ナト
リウム溶液で過量の酢酸を中和し、クロロホルム（１５
０ml×３）で抽出し、減圧下で濃縮した。濃縮残留物を
クロロホルム：メタノール：７％アンモニア水（２：
１：１）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフで精製し、該当部分を集めて濃縮し、凍結
乾燥させると、象牙色で粉末固体の標記化合物３．９４
ｇ（４．３５mmol）が得られた。収率８７％。得られた
化合物の 1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、前記方法Ａで得た
化合物と同様であった。
【００２７】実施例５：１−Ｎ−エチルシソマイシンの
製造 （１）１−エチル−３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチ
ルシソマイシン（IV−ａ）３．３０ｇ（５mmol）を１０
％水酸化ナトリウム１０mlに溶かし、窒素雰囲気下で４
１時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、冷水槽内
で１N 硫酸にてpH９に調節し、イソプロパノール５０ml
を入れた後、減圧回転蒸発器を用い、固体が析出するま
で濃縮した。この濃縮液にイソプロパノール４０mlを入
れ析出した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、クロ
ロホルム：メタノール：７％アンモニア水（４０：２
０：７）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフで精製し、該当部分を集めて濃縮し、凍結
乾燥させると、褐色液体の目的物１．９０ｇ（４．００
mmol）が得られた。収率８０％。 ｍｐ：１００〜１０３℃ NMR(D2O,300MHz); δ1.07(t,3H,J=6.9Hz,CH2CH3) 、1.2
1(s,3H,C-CH3)、2.53(s,3H,N-CH3)、3.23(s,2H,H-6 ′)
、4.90-4.94(m,1H,H-4′) 、5.02(d,1H,J=4.0Hz,H-1
″) 、5.36(d,1H,J=2.0Hz,H-1 ′)
製造 （１）１−エチル−３，２′，６′−トリ−Ｎ−アセチ
ルシソマイシン（IV−ａ）３．３０ｇ（５mmol）を１０
％水酸化ナトリウム１０mlに溶かし、窒素雰囲気下で４
１時間還流した。反応混合物を常温に冷却し、冷水槽内
で１N 硫酸にてpH９に調節し、イソプロパノール５０ml
を入れた後、減圧回転蒸発器を用い、固体が析出するま
で濃縮した。この濃縮液にイソプロパノール４０mlを入
れ析出した固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、クロ
ロホルム：メタノール：７％アンモニア水（４０：２
０：７）の混合溶媒を溶出液としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフで精製し、該当部分を集めて濃縮し、凍結
乾燥させると、褐色液体の目的物１．９０ｇ（４．００
mmol）が得られた。収率８０％。 ｍｐ：１００〜１０３℃ NMR(D2O,300MHz); δ1.07(t,3H,J=6.9Hz,CH2CH3) 、1.2
1(s,3H,C-CH3)、2.53(s,3H,N-CH3)、3.23(s,2H,H-6 ′)
、4.90-4.94(m,1H,H-4′) 、5.02(d,1H,J=4.0Hz,H-1
″) 、5.36(d,1H,J=2.0Hz,H-1 ′)
【００２８】（２）１−Ｎ−エチル−３，２′，６′−
トリベンジルオキシカルボニルシソマイシン（IV−ｂ）
８．０ｇ（９mmol）を水素化反応容器に入れ、ジオキサ
ン４０ml、蒸留水２００ml及びメタノール３０mlを入れ
た後、酢酸でpH３．５〜４．０に調節し、５％Ｐｄ／Ｃ
５００mgを添加して、水素圧４７〜５０psi （３．３〜
３．５kgf/cm2 ）で８時間撹拌した。反応後、セライト
にて反応溶液を濾過し、イオン交換樹脂ＩＲＡ−４０１
Ｓを用いてpH９．５に調節し、溶液を濾過してイオン交
換樹脂を除去し、濾液を減圧下で濃縮して前記（１）項
の方法と同様に分離し、２．５５ｇの目的生成物を得
た。収率６０％。得られた化合物 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルは前記（１）で得られた化合物と同様であった。
トリベンジルオキシカルボニルシソマイシン（IV−ｂ）
８．０ｇ（９mmol）を水素化反応容器に入れ、ジオキサ
ン４０ml、蒸留水２００ml及びメタノール３０mlを入れ
た後、酢酸でpH３．５〜４．０に調節し、５％Ｐｄ／Ｃ
５００mgを添加して、水素圧４７〜５０psi （３．３〜
３．５kgf/cm2 ）で８時間撹拌した。反応後、セライト
にて反応溶液を濾過し、イオン交換樹脂ＩＲＡ−４０１
Ｓを用いてpH９．５に調節し、溶液を濾過してイオン交
換樹脂を除去し、濾液を減圧下で濃縮して前記（１）項
の方法と同様に分離し、２．５５ｇの目的生成物を得
た。収率６０％。得られた化合物 1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルは前記（１）で得られた化合物と同様であった。
【００２９】実施例６：１−Ｎ−エチルシソマイシン硫
酸塩の製造 実施例５で得た１−Ｎ−エチルシソマイシン１．３０ｇ
（２．７０mmol）を水１０mlに溶かし、１N 硫酸６．８
２ml（６．８０mmol）を徐々に添加し、pH４．５に調節
した後、この溶液をメタノール２５０mlに入れて固体を
析出させ、濾過して乾燥すると、目的化合物の白色粉末
が定量的に得られた。 ｍｐ：１８２℃〜（ｄｅｃ．） NMR(D2O,300MHz); δ1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH2CH3) 、1.3
8(s,3H,C-CH3)、2.10(q,2H,J=7.2,15.5Hz,NHCH2CH3)、
2.96(s,3H,N-CH3)、3.53(d,1H,J=13.0Hz,H-3″)、5.17
(m,1H,H-4 ′) 、5.22(d,1H,J=2.4Hz,H-1 ″) 、5.65
(s,1H,H-1 ′)13 C-NMR(D2O);δ10.95(C-1,N-CH2CH3) 、20.79(C-1,N-C
H2CH3) 、23.71(C-4 ″,CH3) 、25.30(C-3 ′) 、34.87
(C-2)、40.58 (C-3″,N-CH3) 、41.00(C-6 ′ )、46.02
(C-3)、48.17(C-2 ′) 、56.24(C-1)、63.73(C-3 ″)
、66.64(C-5)、67.62(C-2 ″) 、69.94(C-5 ″) 、73.
52(C-4 ″) 、78.85(C-4)、82.84(C-6)、97.23(C-4 ′)
、100.32(C-1′) 、101.49(C-1″) 、143.64(C-5′) 〔α〕Ｄ ２５＋８８．３（Ｃ １．０，Ｈ２Ｏ）
酸塩の製造 実施例５で得た１−Ｎ−エチルシソマイシン１．３０ｇ
（２．７０mmol）を水１０mlに溶かし、１N 硫酸６．８
２ml（６．８０mmol）を徐々に添加し、pH４．５に調節
した後、この溶液をメタノール２５０mlに入れて固体を
析出させ、濾過して乾燥すると、目的化合物の白色粉末
が定量的に得られた。 ｍｐ：１８２℃〜（ｄｅｃ．） NMR(D2O,300MHz); δ1.33(t,3H,J=7.2Hz,CH2CH3) 、1.3
8(s,3H,C-CH3)、2.10(q,2H,J=7.2,15.5Hz,NHCH2CH3)、
2.96(s,3H,N-CH3)、3.53(d,1H,J=13.0Hz,H-3″)、5.17
(m,1H,H-4 ′) 、5.22(d,1H,J=2.4Hz,H-1 ″) 、5.65
(s,1H,H-1 ′)13 C-NMR(D2O);δ10.95(C-1,N-CH2CH3) 、20.79(C-1,N-C
H2CH3) 、23.71(C-4 ″,CH3) 、25.30(C-3 ′) 、34.87
(C-2)、40.58 (C-3″,N-CH3) 、41.00(C-6 ′ )、46.02
(C-3)、48.17(C-2 ′) 、56.24(C-1)、63.73(C-3 ″)
、66.64(C-5)、67.62(C-2 ″) 、69.94(C-5 ″) 、73.
52(C-4 ″) 、78.85(C-4)、82.84(C-6)、97.23(C-4 ′)
、100.32(C-1′) 、101.49(C-1″) 、143.64(C-5′) 〔α〕Ｄ ２５＋８８．３（Ｃ １．０，Ｈ２Ｏ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 金 夏 榮 大韓民国ソウル特別市蘆原区月溪３洞 美星アパート15−1307 (72)発明者 孫 賢 珠 大韓民国ソウル特別市蘆原区上溪９洞 626 上溪住公アパート1404−303 (56)参考文献 米国特許4230847（ＵＳ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】 プロトン性溶媒中でキレート化剤により
シソマイシンをキレート化し、次いで、３、２′及び
６′位のアミノ基をアシル化して保護し、アンモニア水
を用いキレート化された金属を離脱した後、得られた
３，２′，６′−トリアシルシソマイシンを非プロトン
性溶媒中で、モノ、ジ若しくはトリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム塩若しくはカリウム塩又は水素化ホウ素
ナトリウム塩若しくはカリウム塩と酢酸との混合物であ
るエチル化剤と反応させた後、脱保護する下式（Ｉ）で
示される１−Ｎ−エチルシソマイシン及びその薬学的許
容塩の製造方法。 【化１】 - 【請求項２】 キレート化剤が、Ｚｎ（ＯＲ）2 ・２Ｈ
2 Ｏ（式中、Ｒはアシル基を表す）である、請求項１の
１−Ｎ−エチルシソマイシン及びその薬学的許容塩の製
造方法。 - 【請求項３】 プロトン性溶媒が、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール及びそれらの混
合溶媒から選択される請求項１又は２の１−Ｎ−エチル
シソマイシン及びその薬学的許容塩の製造方法。 - 【請求項４】 アミノ基を保護するアシル化剤が、無水
酢酸又はＮ−ベンジルオキシカルボニルオキシサクシン
イミドである、請求項１〜３のいずれか１項の１−Ｎ−
エチルシソマイシン及びその薬学的許容塩の製造方法。 - 【請求項５】 非プロトン性溶媒が、クロロホルム、メ
チレンクロリド、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トル
エン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニト
リル、及びそれらの混合溶媒から選択される、請求項１
〜４のいずれか１項の１−Ｎ−エチルシソマイシン及び
その薬学的許容塩の製造方法。
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