FI96955C - Parannettu isepamisiinin valmistusmenetelmä - Google Patents
Parannettu isepamisiinin valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI96955C FI96955C FI915953A FI915953A FI96955C FI 96955 C FI96955 C FI 96955C FI 915953 A FI915953 A FI 915953A FI 915953 A FI915953 A FI 915953A FI 96955 C FI96955 C FI 96955C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- isoserine
- gentamicin
- formyl
- zinc
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
96955
Parannettu isepamisiinin valmistusmenetelmä - Förbättrat fram-ställningsförfarande av isepamicin Tämän keksinnön kohteena on uusi menetelmä, jolla gentamisiini B muunnetaan isepamisiiniksi, so. 1-N-[(S)-3-amino-2-hydroksi-propionyyli]-gentamisiini B:ksi, ja menetelmässä hyödyllinen uusi formylointiaine, 2-formyylimerkaptobentsotiatsoli.
Tarkemmin sanoen tämän keksinnön kohteena on menetelmä, jolla gentamisiini B muunnetaan 3,6'-di-N-formyyligentamisiini-B:ksi käyttämällä 2-formyylimerkaptobentsotiatsolia, asyloimalla 1-aminoryhmä (S)-isoseriinijohdoksella ja sen jälkeen poistamalla suojaryhmät olosuhteissa, joilla päästään korkeisiin saantoihin haluttua tuotetta.
Isepamisiini, jolla on kaava ho-^L-^
OH / OH
- / 3 ^nh2
: : h oh yS
% 'Λ'· ' , . . 0 • · · • · · • · · · on tunnettu aminoglykosidi-antibiootti. Tämän yhdisteen vai- • · · V * mistaminen gentamisiini B:sta on kuvattu US-patentissa n:o 4,230,847. Tässä patentissa kuvatussa menetelmässä muodostetaan :.i.: 3,6-di-N-bentsyylioksikarbonyyligentamisiini B saattamalla • · · · gentamisiini B:n kupri-nikkeli (I)-suolakompleksi reagoimaan N- « bentsyylioksikarbonyylioksiftalimidin kanssa ja sen jälkeen , saattamalla välituote reagoimaan N-(S-3-bentsyylioksikarbonyy-liamino-2-hydroksipropionyylioksi)sukkinimidin kanssa. Bentsyy-lioksikarbonyyli-suojaryhmät poistettiin saadusta aineesta 2 96955 hydraamalla katalyyttisesti palladium/hiilellä, jolloin välituotteesta saatiin 60 % saannolla isepamisiinia.
Tsuchiya, et ai., Tetrahedron Letters No. 51, s. 4951-4954 (1979), on kuvannut monimutkaisen monivaiheisen menetelmän, jolla kanamysiini A:n 3,3",61-aminoryhmät suojataan kelatoi-malla sinkkiasetaatilla, 3,6'-N-bisbentsyylioksikarbonyloi-malla, poistamalla sinkki, muodostamalla karbonaatti ja lopuksi trifluoriasetyloimalla 3"-aminoryhmä. Näin valmistettu 3,3",6'-N-kolmoissalvattu kanamysiini A asetyloidaan tämän jälkeen vapaassa C-l-aminoryhmässä käyttämällä 1-N-[(S)-4-bentsyyli-oksikarbonyyliamino]-2-hydroksivoihapon aktiivista esteriä. Lopuksi saadusta tuotteesta poistetaan 2-osan suojaus, jolloin saadaan amikasiini. Samanlainen toimenpidesarja on myös kuvattu dibekasiinin muuntamiselle 1-N-[(S)-4-amino-2-hydroksibutyryy-li]-johdoksekseen. Kuvauksessa ei puhuttu mitään tämän menetelmän käyttämisestä muiden aminoglykosidien selektiiviseen asylointiin. Tsuchiya et ai.-menetelmän toimenpidesarja on vaivalloinen. Se käsittää sekä trifluoriasetyloinnin että bent-syylioksikarbonyloinnin suojausvaiheissa ja siinä on käytettävä suojauksenpoistovaiheessa sekä aminolyysiä että hydrogenolyysiä.
,, . Näistä vaiheista johtuen menetelmä ei ole kaupallisesti houkut- I i I televa käyttökustannusten ja toteuttamisen vaatimien pääomakus-tannusten vuoksi. Tsuchiya'n et ai. -menetelmän kuvauksen anta- 11« mien viitteiden vastaisesti kelatointi sinkkiasetaatilla ei • · • · · · myöskään käsissämme aina välttämättä johtanut selektiiviseen 3,6'-disalpaukseen muissa aminoglykosideissa kuin kanamysiinissä • · · • · i *.* * ja dibekasiinissa. Gentamisiini B:n kelatointi sinkkiasetaatilla ja sitä seuraava asylointi formyyli-imidatsolilla johtaa siten yllättäen pääasiallisesti 1,6 1-N-diformylaatioon eikä 3,6' -di- • · · '*/· · formylaatioon. Tämän saman gentamisiini B-sinkkiasetaattikelaa-tin asylointi erilaisen formylointiaineen, formyylietikkahappo- ,<·, seka-anhydridin kanssa, johtaa taas halutun 3,6 ' -N-diformyyli- 4 gentamisiini B:n lisäksi liian suuriin tuotemääriin asteyloitua gentamisiini B:a. Ennustamisen vaikeutta korostaa se, että for-myyli p-nitrobentsoehappo-seka-anhydridi osoittautui reaktiivi 3 96955 suudeltaan riittämättömäksi ollakseen hyödyllinen gentamisiini B sinkkiasetaattikelaatin formulaatiossa, kun taas formyyli p-anishappo-seka-anhydridin käyttäminen antoi erinomaisia saantoja haluttua 3,6'-diformyyligentamisiini B:a, jota saastuttivat vain pienet määrät anisolyyli-epäpuhtauksia.
Metalliasetaattien, esimerkiksi sinkkiasetaatin ja vastaavien, käyttäminen johtaa pieniin määriin ei-toivottuja sivutuotteita, esimerkiksi N-asetyylijohdoksiin, jotka on vaikea poistaa ja jotka alentavat halutun tuotteen saantoa.
Thomas et ai., Tetrahedron Letters, Voi. 21, s. 4981-4984 (1980), on jo kuvannut aminoglykosidien formylointi 1-N-alkyloi-tuien kanamysiini-antibioottien valmistuksen yhteydessä. Thomas et ai. eivät kuitenkaan ole kertoneet formulaation arvosta amiiniryhmän suojaryhmänä valmistettaessa 1-N-asyloituia amino-glykosideja. Missään muussakaan aminoglykosidi-kirjallisuudessa tätä ei ole havaittu. Sen sijaan kirjallisuudessa on kuvattu sellaisten ryhmien kuin trifluoriasetyyli-, triklooriasetyyli-ja ftaloyyliryhmien käyttäminen amiiniryhmien suojaamiseen, ja kirjallisuudessa on kerrottu, että tällaisten ryhmien aminolyysi tai hydratsinolyysi voidaan suorittaa oleellisesti vaikuttamatta muihin, molekyylissä mahdollisesti mukana oleviin N-asyyliryh-miin. Yleisesti sanoen aikaisemmin ei ole esitetty formyyliryh-mien selektiivistä vesi/emäs-hydrolyysiä 3,61-N-formyloiduista • « · : l-N-asyloiduista aminoglykosideista.
• · • · · • · · *.* ‘ Nyttemmin olemme havainneet, että kaavan II mukainen uusi formy-lointiaine, 2-formyylimerkaptobentsotiätsoli • · · • · · • · · • · ·
* * * S
*·': | ^—scho ττ 4 96955 voi selektiivisesti formyloida gentamisiini B-sinkkikelaatin 3,6'-aminoryhmät. Tämän keksinnön mukaisella menettelyllä päästään lisäksi korkeaan saantoon, jos ei-toivottujen sivutuotteiden muodostumisen välttämiseksi käytetään erilaista sinkkisuo-laa, kuten sinkkipivaloaattia. Olemme lisäksi havainneet, että gelaatista sinkki poistamalla saatu 3,6'-N-diformyyligentamisii-ni B voidaan selektiivisesti asyloida aktiivisella N-formyyli-(S) -isoseriiniesterillä vain C-l-aminoryhmässä erikseen suojaamatta Tsuchiya et ai.-menetelmän mukaisesti C-3"-metyyliamino-ryhmää. Lopuksi olemme havainneet, että kaikki formyyliryhmät voidaan poistaa saadusta 3,6'-N-diformyyli-l-N-[N-formyyli-(S)-isoserinoyyli]-gentamisiini B:sta vesi/emäs-hydrolyysin avulla korkealla saannolla poistamatta haluttua isoseriini-sivuketjua.
Tämän keksinnön kohteena on parannettu monivaiheinen menetelmä, jolla gentamisiini B muunnetaan korkeilla saannoilla isepamisii-niksi.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä (a) saatetaan gentamisiini B reagoimaan gelatointiaineen kanssa ... ja sen jälkeen 2-formyylimerkaptobentsotiatsolin kanssa, joka • · · ^ • · ] ! kykenee selektiivisesti liittämään gentamisiiniin B formyyli-• · · ryhmiä niin, että muodostuu 3,6 '-di-N-formyyligentamisiini B; f « « « · • · · :·· : (b) asyloidaan 3,6 ' -di-N-formyyligentamisiini B:n 1-aminoryhmä * * aktivoidulla N-asyyli-suojatulla (S)-isoseriiniyhdisteellä; • · « • ♦ ♦ • · · (c) poistetaan kaikki suojaryhmät; ja • · · • · · • · · • · · ’·/· · (d) eristetään isepamisiini.
··, Välituote, 3,6 '-di-N-formyyligentamisiini B, valmistetaan saat-'·' tamalla gentamisiini B:n kaksivalenssisen metallisuolan komplek- « 4 '•V si reagoimaan 2-formyylimerkaptobentsotiatsolin kanssa, mikä tuo formyyli suo j aryhmät 3,6 '-asemiin. Metallisuolakompleksi valmis 5 96955 tetaan käyttämällä julkaistuja menetelmiä, kts. US-patentti n:o 4,136,254 ja Thomas, et ai., Tetrahedron Letter, Voi. 21, 4981-4984 (1980).
3,61-di-N-formyyligentamisiini B:n (III) valmistuksen reaktio-kaavio on esitetty jäljempänä: H3CNH HO \/ -k 0 / ^nh2 h2^
Gentamisiini-B
Sinkkipivaloaatti 90 % 2-PMBTA
DHSO
OH Z^VoH
J^T° i*H=HO
; : h3cnh—\A A--k : : : 0 / ^nhcho 0‘; Ta.jsr' • · • · · * · · ♦ ♦· ♦
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kompleksointiaineina hyö- ··» • · · *.* ' dyllisiä transitiometallisuoloja ovat sellaiset kaksivalens-siset suolat kuin kupari (II), nikkeli (II), koboltti (II), kadmium (II) ja sinkki (II) sekä näiden seokset. Nämä kaksi- ··» V : valenssiset metallisuolat ovat orgaanisten happojen, mieluummin * -, . sellaisten orgaanisten happojen kuin muurahaishapon, etikkaha-·“, pon, propionihapon, pivaliinihapon ja bentsoehapon suoloja.
' Hyvänä pidettyihin kaksivalenssisiin metallisuoloihin kuuluvat sinkki (II) :n ja koboltti (II) :n pivaloaattisuolat. Sinkki(II)-\ pivaloaatti on erityisen käyttökelpoinen.
6 96955
Gentamisiini B:n kaksivalenssisen suolan kompleksin muodostaminen suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa. Hyvänä pidettyjä orgaanisia liuottimia ovat esimerkiksi dimetyylisul-foksidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, metyleeniklo-ridi, tolueeni, etyyliasetaatti ja näiden seokset.
Gentamisiini B:n kaksivalenssisen suolan kompleksin valmistuksessa on havaittu edulliseksi käyttää noin 1,5 - 4,5 moolia kaksivalenssista suolaa, esimerkiksi sinkki(II)-suolaa, gentamisiini B:n moolia kohti. Reagenssien hyvänä pidetty moolisuhde on noin 2,7 - 3,5 moolia kaksivalenssista suolaa gentamisiini B:n moolia kohti.
Gentamisiini B:n kaksivalenssisen suolan kompleksi saatetaan reagoimaan 2-formyylimerkaptobentsotiatsolin kanssa, joka liittää formyylisuojaryhmän sekä 3- että 6'-aminoryhmiin.
2-Formyylimerkaptobentsotiatsolin moolimäärä on tavallisesti 2-3 moolia gentamisiini B:n kaksivalenssisen suolan kompleksin yhtä moolia kohti. Hyvänä pidetty moolimäärä on 2,5:1.
. Gentamisiini B:n kaksivalenssisen suolan kompleksin formylaatio < t · ; I suoritetaan lämpötilassa 0 - 40°C, mieluummin 20 - 30°C:ssa.
i · ·
I I I
I · I ( I l '1't' Gentamisiini B:n kaksivalenssisen suolan kompleksin formylaa- t 1 · :1· j tioreaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti orgaanisessa 1 liuottimessa tai orgaanisten liuottimien seoksessa. Tässä reak- • · · V 1 tiossa käyttökelpoisiin orgaanisiin liuottimiin kuuluvat dipo- laariset aproottiset orgaaniset liuottimet, esimerkiksi dimetyy-ί.·.! lisulfoksidi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja vastaa- ι·« : vat. Lisäksi on havaittu edulliseksi käyttää dipolaarisen « •v, aproottisen orgaanisen liuottimen seoksia inertin orgaanisen liuottimen, esimerkiksi tolueenin, etyyliasetaatin, 1,2-dimetok-sietaanin, tetrahydrofuraanin, asetonitriilin, metyleenikloridin 1 i ‘.v ja vastaavan kanssa. Eräs hyvänä pidetty liuottimien seos on 7 96955 dimetyylisulfoksidi joko metyleenikloridin tai etyyliasetaatin kanssa.
Kun kaikissa alan aikaisemmissa menetelmissä on kaksivalenssien metallisuolakationin poistamiseen käytettävä saostuainetta tai saostusmenettelyä, 2-formyylimerkaptobentsotiatsolin ja sinkin käyttäminen mahdollistaa sinkki 2-merkaptobentsotiatsolisuolan poistamisen uuttamalla orgaanisen liuottimen kerrokseen.
Vesiliuos sisältää 3,6'-di-N-formyyligentamisiini B:a noin 90 -95 % saannolla. Tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä, kuten ioninvaihtokromatograafisesti.
(S)-isoseriini-sivuketju liitetään 3,6"-di-N-formyyligentamisiini B:n 1-aminoryhmään muodostamalla N-suojatun (S)-isose-riinin aktiivinen esteri in-situ aktivoivan reagenssin kanssa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti: r Ϊ .·; li
' ° / 3 ^-NHCHO
nh2^i
; : : 3,6'-diformyyligentamisiini B
• « · · 9
HOBT
dcc
’ N-fonnyyli ISS
MeOH
’:!? H0T^Tv
\ : oh /^o.^/ 0H
ro ^T° u χ 3 ^nhcho
'*.1.: H OH
Y”vVra 1 O 0 8 96955 N-suojatut -(S)-isoseriiniyhdisteet, jotka ovat hyödyllisiä tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä, ovat ne yhdisteet, joissa -(S)-isoseriinin aminoryhmä on suojattu asyyliryhmällä, joka voidaan helposti poistaa olosuhteissa, jotka poistavat formyylisuojaryhmät ja jotka eivät vaikuta molekyylin muihin osiin. Menetelmässä käytetään asyylisuojaryhmiä, jotka voidaan helposti poistaa lievästi emäksisissä olosuhteissa tai hydrat-siinilla. N-asyylisuojaryhmistä, jotka voidaan helposti poistaa lievästi emäksisissä olosuhteissa, ovat esimerkkejä formyyli, triklooriasetyyli ja trifluoriasetyyli. Ftaloyyli ja sukkinoyyli ovat esimerkkejä N-asyylisuojaryhmistä, jotka voidaan helposti poistaa hydratsiinilla. Hyvänä pidetty N-asyylisuojaryhmä isoseriiniyhdisteelle on formyyliryhmä.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä hyödyllisiin N-suojat-tuihin isoseriiniyhdisteisiin kuuluvat N-formyyli-(S)-isoserii-ni, N-ftaloyyli-(S)-isoseriini, N-triklooriasetyyli-(S)-isose-riini ja N-trifluoriasetyyli-(S)-isoseriini. Suositeltu N-suo-jattu isoseriiniyhdiste on N-formyyli-(S)-isoseriini.
N-suojatun (S)-isoseriinin aktiivisia estereitä valmistetaan saattamalla isoseriiniyhdiste reagoimaan sellaisen yhdisteen I i l * ; kuin N-hydroksibentsotriatsolin, N-hydroksisukkinimidin, imidat-
I t I
‘!.V solin, N-hydroksif talmidin, N-hydroksi-5-norborneeni-2,3-. dikarboksi-imidin ja vastaavan kanssa, kytkentäaineen, kuten i a · *** * disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
• · > · 1 Xl* • * N-suojatun -(S)-isoseriinin reaktio 3,6'-di-N-formyyligentami- siini B:n kanssa suoritetaan lämpötilavälillä 0°C ja 40°C, • · · mieluummin noin huoneen lämpötilassa, liuottimessa. Esimerkkejä • · * V * liuottimista, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa j111; menetelmässä, ovat proottiset orgaaniset liuottimet, esimerkiksi
t I
alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja vastaavat; I 1 1 veden ja alkoholin seokset, kuten vesipitoinen metanoli, vesi-; pitoinen etanoli ja vastaavat; aproottiset liuottimet, kuten 9 96955 dimetyyliformamidi, dioksaani, metyleenikloridi. Eräs hyvänä pidetty liuotin on vesipitoinen metanoli.
Yhdiste, joka saadaan saattamalla N-formyyli-isoseriini reagoimaan 3,6'-di-N-formyyligentamisiini B:n kanssa, on trifor-myyli-isepamisiini, yhdiste IV.
Suojaryhmät poistetaan yhdisteestä IV hydrolysoimalla seuraavan reaktiokaavion mukaisesti.
OH o °Vf° 6' nhcho
° / 3 ^ NHCHO IV
H OH yS
yvV" 1
o O
2N NaOH, RT
▼
·· · ΤΙΛ HO
: OH O^ / OH
::V
....: ° / 3 ^nh„
... H OH yS
· - 1 . O Isepamisiini • · · ··· 10 96955 että haluttua tuotetta saadaan erinomaisella saannolla (88 - 90 %). Saatu hydrolysaatti tehdään happameksi pH-arvoon 6 hapolla ja isepamisiini saadaan eristämällä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinnön hyvänä pidettyä toteutustapaa, eikä niitä tule pitää keksinnön piiriä rajoittavana. Tämän hakemuksen lukeneelle alan ammattimiehelle ovat vastaavat ilmeisiä, ja myös nämä tavat sisältyvät tähän keksintöön. Esimerkeissä HPLC on High Performance Liquid Chromatography; Amberlite IRC-50 on heikko kationinvaihtohartsi, joka on saatavilla Rohm and Haas-yhtiöltä.
Esimerkki 1 2-Formwlimerkaptobentsotiatsolin valmistaminen
Kuivaan kolmikaulaiseen 500 ml pyöreäpohjaiseen kolviin lisättiin 80 ml asetonitriiliä, 5,0 ml (0,133 moolia) muurahaishappoa ja 18,1 g (0,266 moolia) natriumformaattia. Saatu suspensio jäähdytetiin 0 - 5°C:een ja lisättiin hitaasti 14,6 ml (0,2 moolia) asetyylikloridia samalla pitäen reaktioseoksen lämpötila alle 8°C. Kun asetyylikloridi oli lisätty kokonaan, reaktioseok-:V; sen annettiin lämmetä 18 - 20°C:een. Reaktion tapahtuminen lop- : puun arvioitiin 1H-NMR:n avulla. Etikkamuurahaishappoanhydridiä sisältävään heterogeeniseen seokseen lisättiin 60 ml asetonit- j .·. rilliä ja sen jälkeen 20 g (0,103 moolia) 2-merkaptobentsotiat-• · · solia ja läm+pötilan annettiin nousta 32°C:een, jossa se pidet- • · ... tiin samalla, kun reaktion kulkua seurattiin 10 minuutin välein • · · • · · * HPLC:lla. Reaktion katsottiin tapahtuneen loppuun, kun 2-merkap- . tobentsotiatsolista oli reagoimatta noin 4 % (pinta-alan %) tai • · · *·|·* kun sen pinta-ala-% alkoi kasvaa tuotteen hajoamisesta johtuen.
• · · • · · !' : Tämän jälkeen reaktioseos sammutettiin 200 ml :11a jäävettä ja sekoitettiin 2 minuuttia. Saostunut tuote suodatettiin, pestiin hyvin vedellä (4 x 150 ml) ja kuivattiin tyhjössä, kunnes kiinteän aineen vesipitoisuus oli alle 0,08 %, jolloin saatiin 11 96955 21,4 g (puhtaus HPLC:n perusteella 98 %, saanto 89 %) 2-for-myylimerkaptobentsotiatsolia, sp. 125 - 130°C (hajoaa).
1H-NMR (CDC13) w 7,36-7,44 (m,3H), 8,45-8,52 (m,1H), 9,92 (s,lH).
Esimerkki 2
Sinnkipivaloaatin valmistaminen 56,1 g (0,55 moolia) pivaliinihappoa (trimetyylietikkahappo) lisättiin 60 - 70°C:een lämmitettyyn veteen (250 ml). Sen jälkeen lisättiin annoksittain 31,25 g (0,25 moolia) sinkkikarbonaattia 10 - 15 minuutin aikana ja tämän jälkeen lämpötila nostettiin 96 - 98°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 4°C:een jäähauteella 30 minuutin aikana ja suspensio suodatettiin. Suodoskakku pestiin kerran 75 ml :11a kylmää vettä ja kolme kertaa 50 ml :11a kylmää asetonia. Saatu tuote kuivattiin 60°C:ssa 16 tunnin aikana virtausuunissa, jolloin saatiin 58 g (87 %) sinkkipivaloaattia.
Esimerkki 3
3.6' -Di-N-formwliaentamisiini B
34,0 g (127 millimoolia) sinkkipivaloaattia ja 19 g gentamisiini , B:a (puhtaus 93,1 %, 36,7 millimoolia) lisättiin dimetyylisul- ; .·. foksidiin (225 ml) ja metyleenikloridiin (285 ml) . Saatua sus-• · · pensiota sekoitettiin 10 - 15 minuuttia huoneen lämpötilassa • · ... liukenemisen aikaansaamiseksi. Tähän liuokseen lisättiin 16,0 g • · · • · · * 2-formyylimerkaptobentsotiatsolia (81,9 millimoolia) ja 5 minuutin kuluttua otettiin näyte monoformyyli/diformyyli-piikkien • · · *·|·* suhteen nestekromatograafista analyysiä varten. Tehtiin vielä « · · *·[ * kaksi pientä lisäystä niin, että kokonaispanos oli 16,95 g : (86,8 millimoolia), jolloin lopulliseksi piikkien suhteeksi saatiin 0,02. Tämän perusteella reaktion arvioitiin tapahtuneen .' loppuun.
12 96955
Reaktioseos siirrettiin 2 litran erotussuppiloon ja lisättiin 800 ml vettä. Faasit erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen 30 ml :11a metyleenikloridia. Sen jälkeen vesikerros uutettiin pienen seliittikerroksen läpi kiintoainesamennuksen poistamiseksi .
Suodos laimennettiin vedellä 2 litran lopputilavuuteen. Tässä kohden sen pH oli noin 6. Tämä vesiliuos panostettiin pylvääseen, joka sisälsi 800 ml Amberlite IRC-50-hartsia ja joka oli säädetty ammoniakin osittaista kierrättämistä varten. Tuote eluoitiin 0,75N ammoniumhydroksidilla; tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja väkevöitiin. Saatu liuos analysoitiin nestekromatograafisesti, jolloin sen havaittiin sisältävän 17,9 g (90,5 %) 3,6'-di-N-formyyligentamisiini B:a.
Massaspektri m/e (%) (FAB/GLY-THIO) 539 (100,M++1), 511(9), 390 (9), 350 (4), 191 (10), 190 (5), 160 (28).
1H-NMR (400 MHz, D20; pH=9) w 1,25 (s, 3H, C-4"-CH3), 2,57 (s, 3H, N-CH3), 5,11 (d, J=4,02 Hz, 1H, anomeerinen), 5,38 (d, J=4,02 Hz, 1H, anomeerinen), 8,15 (s, 1H, N-CHO), 8,16 (s, 1H, N-CHO).
• · « • · · · : .·. 13C-NMR (100 MHZ, D20; pH=9) w 51,36(C-1), 47,8(C-3), li· Λ I · · ‘ 38,96(C-61) , 6 4,5(C-3") , 37,01(N-CH3) , 22,22 (C-4"-CH3) , 165,47 (N- CHO) , 164,76 (N-CHO) .
• · · • · · · «···· • ·
Esimerkki 4 • · ♦ • 1 · N-0-diformwli-(S)-isoseriinin valmistaminen · «
Juuri valmistettua etikkamuurahaishappoanhydridiliuosta 1 • · · '·[' (5 ekv.) lisättiin 0 - 5 C:ssa 30 minuutin aikana 1 litran pyö- V reäpohjaiseen kolviin, joka sisälsi 50 g (S)-isoseriiniä (0,476 moolia) ja 62,5 ml muurahaishappoa. Reaktion loppuun-tapahtuminen tutkittiin H1-NMR:lla (noin 2 tuntia), minkä jälkeen seos väkevöitiin tyhjössä 40°C:ssa puoleen alkuperäisestä tilavuudestaan. Lisättiin hitaasti 250 ml isopropanolia ja samanai- 13 96955 kaisesti jäähdyttäen kiteytymisen aikaansaamiseksi. Lietettä sekoitettiin 1 tunti 0°C:ssa. Tuote, N,O-diformyyli-(S)-isoserii" ni, suodatettiin ja pestiin isopropanolilla. näin saatiin 64 g N,O-diformyyli-(S)-isoseriiniä; saanto 84 %; sp. 139,5-141,5°C; [a]2d°: -38° (1 %, MeOH).
1H-NMR (D20) w 3,8 (dd, 1H, J=14,6, 4,4 Hz), 3,91 (dd, 1H, J=14,6, 5,5 Hz), 5,38 (dd, 1H, J=5,5, 4,4 Hz), 8,15 (s, 1H), 8,27 (s, 1H).
* Etikkamuurahaishappoanhydridi valmistettiin lisäämällä asetyylikloridia 1,2 ekvivalenttiin natriumformaattia (vedetön, atomisoitu) vedettömässä asetonitriilissä (nat-riumformaatti/CH3CN:n konsentraatio voi olla niinkin korkea kuin 50 %) 0 - 5°C:ssa. Reaktion loppuunkulumiseen menee 2 tuntia. Sakka suodatettiin ja suodos käytettiin, kuten edellä olevassa reaktiossa. Tästä seoksesta kehittyi jonkin verran hiilimonoksidia lämpötilasta riippuen. Stabiilisuu-den havaittiin olevan kohtuullinen 0°C:ssa yhden kuukauden aj an.
Esimerkki 5 ; N-ftalovvli-(S)-isoseriinin valmistaminen » I i :2,1 ml (15 millimoolia) trietyyliamiinia lisättiin sekoitettuun • · · suspensioon, joka sisälsi 15,75 g (150 millimoolia) (S)-isose- • · riiniä ja 22,2 g (150 millimoolia) ftaalihappoanhydridiä • · « 600 ml:ssa tolueeni:dimetyyliformamidi (3:1)-seosta. Suspensio . kuumennettiin refluksoituvaksi ja syntynyt vesi poistettiin • · · *·*·* Dean'in ja Stark'in lauhduttimen avulla. Vettä ei enää eronnut • · · • · · ’·[ * kahden (2) tunnin kuluttua refluksointilämpötilassa. Liuotin . i haihdutettiin noin 100 ml lopputilavuuteen. Reaktioseos jäähdy- ! tettiin, laimennettiin jäävedellä ja saostettiin tekemällä happameksi 2N suolahapolla. Tuote suodatettiin, pestiin jäävedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 30,4 g (86 %) 14 96955 N-ftaloyyli-(S)-isoseriiniä; spä. 227-228°C; [a]2D°: +10 (1 %, DMF) .
1H-NMR (DMSO-dg) w 3,76 (dd, 1H, J=13,46, 7,69 Hz), 3,84 (dd, 1H, M = 13,46, 5,77 Hz), 4,3 (dd, 1H, J=7,69, 5,77 Hz), 7,77-7,89 (m, 4H).
Esimerkki 6 N-trifluoriasetwli-S-isoseriinin valmistaminen 5 g (S)-isoseriiniä lisättiin natriummetoksidin sekoitettuun liuokseen metanolissa (11 ml, 1 ekv., 24,8 % w/w liuos). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, kunnes saatiin homogeeninen liuos. Lisättiin 7 ml (1,25 ekv.) etyylitrifluori-asetaattia. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia lisäyksen jälkeen. Reaktion loppuuntapahtuminen seurattiin 1H-NMR:lla. Seos väke-vöitiin alipaineessa mahdollisimman pieneen tilavuuteen. Jäännökseen lisättiin 50 ml etyyliasetaattia. Seos jäähdytettiin 0 - 5°C:een ja lisättiin 25 ml 2N suolahappoa (1 ekv.) ja sen jälkeen 5 g kiinteää natriumkloridia. Orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerros uutettiin uudelleen 50 ml :11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (5 g:11a |vedetöntä magnesiumsulfaattia), suodatettiin ja väkevöitiin 1 alipaineessa 20 ml:ksi. Tähän lisättiin sekoittaen 50 ml heptaa- ,·; nia jäähauteessa 30 minuutin aikana. Tuote suodatettiin ja kui- «
j .·. vattiin, jolloin saatiin 8,86 g (93 %) N-trifluoriasetyyli-(S)-isoseriiniä; sp. 142-143°C; [a] 2D°: +12,4 (1 %, H20) ; 1H-NMR
• · .... (D20) w 3,78 (d, 2H, J=5,48 Hz), 4,53 (t, 1H, J=5,48 Hz).
• · · . Esimerkki 7 • f ·
Isepamisiinin valmistaminen • · · • · · Γ ' Seuraavat menetelmät havainnollistavat isepamisiinin valmista- i mistä.
15 96955
Menetelmä A; N-formyyli-(S)-isoseriinin perusliuos valmistettiin sekoittamalla 20 g (124,2 millimoolia) N,O-diformyyli-(S)-isoseriiniä huoneen lämpötilassa 14 - 16 tuntia metanolin (85 ml) ja pyri-diinin (15 ml, 1,5 ekv.) seoksessa. Reaktion loppuuntapahtuminen arvioitiin 1HNMR:lla.
Edellisessä kolvissa liuotettiin 40 ml:aan metanolia 20 g 3,6'-diformyyligentamisiini B:n vesipitoista konsentraattia (4,424 g aktiivista ainetta, 8,2 moolia) ja 1,26 g (8,26 millimoolia) 1-N-hydroksibentsotriatsoli-monohydraattia. Sekoitettuun seokseen lisättiin samanaikaisesti 40 minuutin kuluessa edellä mainittu N-formyyli-(S)-isoseriiniliuos metanolissa (22,4 ml, 24,4 millimoolia, 3 ekv.) ja disykloheksyylikarbodi-imidin liuos (5 g, 24,3 moolia, 3 ekv.). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia lisäyksen loputtua. Reaktion etenemistä seurattiin joko HPLCrlla tai TLCrlla. Sen jälkeen liuottimet poistettiin alipaineessa ja tuote, triformyyli-isepamisiini, hydrolysoitiin sekoittamalla huoneen lämpötilassa 16 tuntia 90 ml kanssa 2N natriumhydroksi-dia. Reaktioseos neutraloitiin pH-arvoon 6 hapolla, suodatettiin ja suodos laimennettiin täsmälleen 1000 mlrksi. Tämän liuoksen HPLC-analyysi ulkoista standardia käyttämällä antoi isepamisii-nin saannoksi 89 % (4,17 g, 7,3 moolia).
» « t · · • · ·
Menetelmä B: t · • · · » · * • · ·
Valmistettiin liuos liuottamalla 1,156 g (puhtaus 96,6 %, 2,07 . millimoolia) 3,6'-di-N-formyyligentamisiini B:a, 800 mg (1,7 f » * *"* ekv.) N-ftgaloyyli-isoseriiniä ja 365 mg (1,2 ekv.) N-hydroksi-• · · *·] bentsotriatsoli-monohydraattia 40 ml:aan metanolia. Tähän liuok-; ’(ί seen lisättiin 700 mg (1,7 ekv.) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Γ"; Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja lisättiin 160 mg N-ftaloyyli-(S)-isoseriiniä ja 140 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa noin kolmen (3) tunnin ajan. Reaktion etenemistä 16 96955 seurattiin TLC:lla. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös otettiin 150 ml:aan etanolia ja 5 ml:aan vettä. Suojaryhmät poistettiin käsittelemällä saatu seos 6,0 ml :11a (85 %) hydrat-siinihydraattia. Reaktioseosta kuumennettiin 85 - 90°C:ssa typen alla 14 tuntia. Reaktioseoksen HPLC-analyysi käyttämällä ulkoista standardia antoi saannoksi 89 % (1,05 g, 1,85 millimoolia) isepamisiinia.
Menetelmä C: 2,4 g (15,7 millimoolia) 1-N-hydroksibentsotriatsoli-monohyd-raattia ja sen jälkeen 80 ml metanolia lisättiin 3,61-diformyy-ligentamisiini B:n vesipitoiseen konsentraattiin (48,9 g, aktiivista ainetta 8,45 g, 15,7 millimoolia). Sekoitettuun liuokseen lisättiin samanaikaisesti 40 minuutin aikana 9,5 g (47,3 millimoolia, 3 ekv.) N-trifluoriasetyyli-(S)-isoseriiniä 40 ml:ssa metanolia ja 9,7 g (47,1 millimoolia, 3 ekv.) disykloheksyyli-karbodi-imidiä. Seosta sekoitettiin 15 minuuttia lisäyksen suorittamisen jälkeen. Reaktion etenemistä seurattiin joko HPLC:lla tai TLC:lla. Tämän jälkeen liuottimet poistettiin alipaineessa ja tuote hydrolysoitiin sekoittamalla 170 ml kanssa 2N natriumhydroksidia huoneen lämpötilassa 16 tunnin ajan. Reaktio-seos neutraloitiin pH-arvoon 6 hapolla, suodatettiin ja suodos laimennettiin tarkalleen 1000 ml:ksi. Liuoksen HPLC-analyysi ; ulkoisen standardin avulla antoi isepamisiinin saannoksi 88 % « · · (7,84 g, 13,8 millimoolia).
• · • M » · # • · · « • · « » · « »·· • ♦ f • · ♦ ♦ · · * « * · « * * Γ " ! < « <
Claims (10)
1. Menetelmä isepamisiinin valmistamiseksi, jolla on kaava _ HO OH °H c«3nh·—\r7i i ° / 3 "NHj H OH nh2. ^ NH 1 0 tunnettu siitä, että: (a) saatetaan gentamisiini B:n kaksivalenssisen sinkkisuolan kompleksi reagoimaan 2-formyylimerkaptobentsotiatsolin kanssa, joka kykenee selektiivisesti liittämään formyylisuojaryhmiä gentamisiini B:n 3,6'-aminoryhmiin, jolloin saadaan 3,6'-di-N-formyyligentamisiini B; (b) asyloidaan 3,6'-di-N-formyyligentamisiini B:n 1-aminoryhmä N-asyyli-suojatulla (S)-isoseriiniyhdisteellä; (c) poistetaan kaikki suojaryhmät; ja ! (d) eristetään isepamisiini. > * * t · * ; .·.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu » · I M» · siitä, että sinkkisuola on saatu sinkkipivaloaatista. • · ··· I * · » « ·
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, t u n - . n e t t u siitä, että sinkkisuolan kompleksi muodostetaan noin • · « <* · · "I 1,5-4,5 moolista sinkki (II):a gentamisiini B:n moolia kohti. • · · t > ♦ » « * i
; '/ 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, t u n - s* ; n e t t u siitä, että 2-formyylimerkaptobentsotiatsolin mooli- määrä gentamisiini B:n sinkkisuolan kompleksin suhteen on noin 2-3:1, mieluummin 2,5:1. 96955
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-suojattu -(S)-isoseriiniyhdiste vaiheessa (b) on N-formyyli-(S)-isoseriini, (N)-ftaloyyli-(S)-isoseriini tai N-trifluoriasetyyli-(S)-isoseriini.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaihe (b) suoritetaan muodostamalla in-situ N-suojatun (S)-isoseriiniyhdisteen aktiivinen esteri.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että N-suojattu-(S)-isoseriiniyhdiste vaiheessa (b) saatetaan reagoimaan aktivointiaineen kanssa disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aktivointiaine on N-hydroksibentsotriatsoli, imidat-soli, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksiftalimidi tai N-hydroksi- 5-norborneeni-2,3-dikarboksimidi.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suojaryhmät poistetaan emäksisen hydro-lyysin avulla. < I I · ·,· · 10. 2-Formyylimerkaptobentsotiatsoli . • · · • · • « · • · · ··· · • · • · · • · · • · · 96955
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36957889A | 1989-06-21 | 1989-06-21 | |
US36957889 | 1989-06-21 | ||
PCT/US1990/003328 WO1990015810A2 (en) | 1989-06-21 | 1990-06-19 | Improved process for preparing isepamicin |
US9003328 | 1990-06-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI915953A0 FI915953A0 (fi) | 1991-12-18 |
FI96955B FI96955B (fi) | 1996-06-14 |
FI96955C true FI96955C (fi) | 1996-09-25 |
Family
ID=23456036
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI915953A FI96955C (fi) | 1989-06-21 | 1991-12-18 | Parannettu isepamisiinin valmistusmenetelmä |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP0478707A1 (fi) |
JP (2) | JPH0692433B2 (fi) |
KR (1) | KR940003496B1 (fi) |
AT (2) | ATE152094T1 (fi) |
AU (1) | AU629960B2 (fi) |
CA (2) | CA2325082A1 (fi) |
DE (2) | DE69030590T2 (fi) |
DK (2) | DK0547031T3 (fi) |
ES (2) | ES2063274T3 (fi) |
FI (1) | FI96955C (fi) |
GR (1) | GR3023942T3 (fi) |
HK (2) | HK185096A (fi) |
HU (1) | HU207338B (fi) |
NO (1) | NO177349C (fi) |
RU (1) | RU2120444C1 (fi) |
WO (1) | WO1990015810A2 (fi) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100927626B1 (ko) * | 2002-09-18 | 2009-11-20 | 쯔지앙 하이썬 파머슈티컬 컴퍼니, 리미티드 | 이세파마이신의 제조 방법 |
CN101928310B (zh) * | 2010-03-26 | 2012-09-05 | 常州方圆制药有限公司 | 3,2’,6’-三-N-乙酰基庆大霉素C1a的制备方法 |
CN102190690B (zh) * | 2011-04-01 | 2015-01-21 | 福州博立医药科技有限公司 | 一种简便且高收率阿贝卡星合成方法 |
CN105524129B (zh) * | 2015-12-25 | 2018-06-26 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种硫酸依替米星的制备方法 |
RU2659032C1 (ru) * | 2017-04-26 | 2018-06-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Удмуртский государственный университет" | Способ модификации гентамицина сополимером винилпирролидона с диацеталем акролеина |
CN108586313B (zh) * | 2018-03-31 | 2019-12-27 | 海正药业南通有限公司 | 一种新型合成n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸的方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4136254A (en) * | 1976-06-17 | 1979-01-23 | Schering Corporation | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby |
IE48972B1 (en) * | 1978-11-11 | 1985-06-26 | Microbial Chem Res Found | The production of a selectively protected n-acylated derivative of an aminoglycosidic antibiotic |
EP0156771A3 (en) * | 1984-03-29 | 1986-03-19 | Biochemie Gesellschaft M.B.H. | Cephalosporins |
-
1990
- 1990-06-19 DE DE69030590T patent/DE69030590T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 HU HU906641A patent/HU207338B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 ES ES90306657T patent/ES2063274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 CA CA002325082A patent/CA2325082A1/en not_active Abandoned
- 1990-06-19 WO PCT/US1990/003328 patent/WO1990015810A2/en active IP Right Grant
- 1990-06-19 DE DE69008052T patent/DE69008052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 DK DK93102033.3T patent/DK0547031T3/da active
- 1990-06-19 ES ES93102033T patent/ES2100380T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AU AU59463/90A patent/AU629960B2/en not_active Ceased
- 1990-06-19 EP EP90917766A patent/EP0478707A1/en active Pending
- 1990-06-19 KR KR1019910700196A patent/KR940003496B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 RU SU5010871A patent/RU2120444C1/ru active
- 1990-06-19 EP EP90306657A patent/EP0405820B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 AT AT93102033T patent/ATE152094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-06-19 EP EP93102033A patent/EP0547031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 JP JP2509550A patent/JPH0692433B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-19 DK DK90306657.9T patent/DK0405820T3/da active
- 1990-06-19 CA CA002062788A patent/CA2062788C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-19 AT AT90306657T patent/ATE104310T1/de not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-18 FI FI915953A patent/FI96955C/fi active
- 1991-12-20 NO NO915071A patent/NO177349C/no not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-09 JP JP6095303A patent/JP2500059B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-10-03 HK HK185096A patent/HK185096A/xx not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-30 GR GR970401590T patent/GR3023942T3/el unknown
- 1997-08-20 HK HK97101672A patent/HK1000153A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7388083B2 (en) | Epimerization of 4′-C bond and modification of 14-CH3-(CO)-fragment in anthracyclin antibiotics | |
US4136254A (en) | Process of selectively blocking amino functions in aminoglycosides using transition metal salts and intermediates used thereby | |
NO773256L (no) | 4-n-acylfortimycin-b-derivater og fremgangsmaate til kjemisk omdannelse av fortimycin-b til fortimycin-a og andre 4-n-acylfortimycin-b-derivater | |
FI96955C (fi) | Parannettu isepamisiinin valmistusmenetelmä | |
US5414073A (en) | Pradimic acids, amides, and novel pradimicin derivatives | |
US5656735A (en) | Process for the preparation of amikacin precursors | |
US5539121A (en) | 2-formylmercaptobenzothiazole | |
US4237272A (en) | Derivatives of fortimicin A | |
EP0096392B1 (en) | Novel aminoglycosides, process for production thereof and use thereof | |
JP2001517660A (ja) | 有機合成のための保護及び結合基 | |
Vega-Pérez et al. | Alkylating agents from sugars. Stereoselective synthesis of 2, 3-diaminoglucoses from 2-nitroalkenes, as intermediates in the synthesis of carriers of chlorambucil | |
JPH08217788A (ja) | 1−n−エチルシソマイシンの製造方法 | |
EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
CA2037767A1 (en) | Conversion of amines to hydroxylamines | |
KR100527833B1 (ko) | 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-페닐프로피온산 유도체의제조방법 | |
GB1594786A (en) | Fortimicin derivatives and method for production thereof | |
US4160082A (en) | Intermediates for aminoglycoside antibiotics | |
US4093797A (en) | Novel aminocyclitols and process for production thereof | |
Hasegawa et al. | Chemical modification of the carbohydrate moiety in N-acetylmuramoyl-l-alanyl-d-isoglutamine, and the immunoadjuvant activity | |
JPH04282396A (ja) | 抗かび化合物 | |
CA1152520A (en) | Fortimicin b derivatives and process for production thereof | |
JP2004043481A (ja) | イセパマイシンの製造方法 | |
KR820000825B1 (ko) | 1-n-알킬-치환된 카나마이신 유도체의 제조방법 | |
JPH09278787A (ja) | 新規なイスタマイシン誘導体とその製造法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application |