JPH04282396A

JPH04282396A - 抗かび化合物

Info

Publication number: JPH04282396A
Application number: JP3295230A
Authority: JP
Inventors: Shimpei Aburaki; 油木　慎平; Haruhiro Yamashita; 山下　陽弘; Takayuki Naito; 隆之内藤
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1990-09-28
Filing date: 1991-08-23
Publication date: 1992-10-07
Also published as: DK0479175T3; ATE105565T1; EP0479175A1; DE69101960T2; EP0479175B1; ES2053257T3; CA2052020C; DE69101960D1; US5696096A; CA2052020A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規な抗かび化合物、
それを製造及び使用する方法及びそれらを含む製薬組成
物に関する。さらに詳細には、本発明の化合物は、半合
成プラジミシン誘導体である。

【０００２】

【従来の技術】以前ＢＵ−３６０８抗生物質と呼ばれて
いたプラジミシンは、病原性酵母及びかびに対して活性
な一群の広いスペクトルの抗生物質である。アクチノマ
ヂュラ・ヒビスカ（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ　　ｈｉ
ｂｉｓｃａ）の発酵により得られる多数のプラジミシン
化合物は報告されており、そしてそれらの構造は、化２

【０００３】

【化２】

【０００４】として示される。

【０００５】米国特許第４８７０１６５号は、プラジミ
シンＡ、Ｂ及びＣを開示している。プラジミシンＣは、
ヨーロッパ特許出願第３１５１４７号（１９８９年５月
１０日公開）に開示されているベナノミシンＢと同じで
ある。

【０００６】ヨーロッパ特許出願第３４５７３５号（１
９８９年１２月１３日公開）は、プラジミシンＤ、Ｅ及
びそれらのそれぞれのデスキシロシル誘導体を開示して
いる。

【０００７】ヨーロッパ特許出願第３５１７９９号（１
９９０年１月２４日公開）は、プラジミシンＡ、Ｂ、Ｃ
、Ｄ及びＥのＮ−アルキル化誘導体を開示している。

【０００８】ヨーロッパ特許出願第３６８３４９号（１
９９０年５月１６日公開）は、プラジミシンＦＡ−１、
ＦＡ−２、それらのそれぞれのデスキシロシル誘導体及
びそれらのＮ−アルキル化誘導体を開示している。

【０００９】今まで報告されたプラジミシン類は、単糖
部分（化２において、ＲＣが水素であるアミノ糖である
）であるか、又はアミノ糖及びそれに結合したβ−Ｄ−
キシロースよりなる二糖部分の何れかを有することに気
が付くだろう。本発明の化合物は、アミノ糖に結合した
Ｄ−キシロシル以外の糖部分を有する点で、周知のプラ
ジミシン類とは異なる。これらの新規な化合物は、又活
性な抗かび剤である。

【００１０】

【発明の概要】本発明は、化１

【００１１】

【化１】

【００１２】（式中、Ｒ１は水素、メチル又はヒドロキ
シメチルであり、Ｒ２及びＲ３は独立して水素及びＣ１
−５アルキルよりなる群から選ばれ、そしてＲ４はβ−
Ｌ−キシロシル、β−Ｄ−リボシル、α−Ｌ−アラビノ
シル、β−Ｄ−チノボシル、β−Ｄ−フコシル及びβ−
Ｄ−グルコシルよりなる群から選ばれ、但しＲ１がメチ
ル又はヒドロキシメチルであり、Ｒ２又はＲ３の一つが
メチルのとき、Ｒ４はβ−Ｄ−グルコシルではない）を
有する化合物又はその製薬上許容可能な塩を提供する。

【００１３】本発明の他の態様は、化１の化合物及び製
薬上許容可能な担体を含む抗かび剤を提供する。

【００１４】Ｒ１がメチル又はヒドロキシメチルを表わ
す化１の化合物では、得られるアミノ酸残基は、それぞ
れＤ−セリン又はＤ−セリンである。ここで用いられる
用語「アルキル」は、直鎖及び枝分かれ鎖の炭素鎖を含
む。「製薬上許容可能な塩」は、無機酸例えば塩酸、硫
酸、リン酸、硝酸など又は有機酸例えば酢酸、クエン酸
、フマール酸、乳酸、酒石酸などにより形成される酸付
加塩、無機塩基例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシ
ウムなど又は有機塩基例えばジエチルアミン、エチレン
ジアミン、トリエチルアミン、エタノールアミンなどに
より形成される塩基塩並びに双性イオンをもたらす分子
内塩を含む。「デスキシロシルプラジミシン」は、β−
Ｄ−キシロシル基が水素により置換されている化２の化
合物に関し、プラジミシンＢを含む。略称「ＣＢＺ］は
、ベンジルオキシカルボニル基に関する。

【００１５】本発明の好ましい態様は、Ｒ１がメチルで
ある化１の化合物を提供する。他の好ましい態様は、Ｒ
２及びＲ３の一つが水素でありそして他がメチル基であ
る化１の化合物を提供する。より好ましい態様は、Ｒ１
がメチルであり、そしてＲ２及びＲ３の一つが水素であ
りそして他がメチル基である化１の化合物を提供する。

【００１６】本発明の化合物は、従来のグリコシド化の
条件下適切に保護されたデスキシロシルプラジミシンを
適切に保護された糖により縮合することにより製造でき
る。保護基は、次に除かれて目的生成物を与える。好適
な反応の順序は、以下に示される。

【００１７】

【化３】

【００１８】上記において、Ｒ１ａは水素、メチル又は
保護されたヒドロキシメチルであり、Ｒ２は水素又はＣ
１−５アルキルであり、Ｐ１はＣ１−５アルキル又はア
ミノ保護基であり、Ｐ２及びＰ３はそれぞれカルボキシ
ル及びヒドロキシル保護基であり、そしてｎは３又は４
である。

【００１９】化４

【００２０】

【化４】

【００２１】の化合物は、それらの対応するデスキシロ
シルプラジミシン類から製造でき、それらは次にキシロ
シル基の開裂を行うのに十分な時間高温度で鉱酸による
処理で化２のプラジミシン類から得られる。それ故、例
えば、７時間８０℃で塩酸の存在下プラジミシンを加熱
することは、プラジミシンＢ（即ちデスキシロシルプラ
ジミシンＡ）を与え、デスキシロシルプラジミシンＣ、
Ｄ、Ｅ、ＦＡ−１及びＦＡ−２は、同様な方法により製
造できる。デスキシロシルプラジミシンＣ、Ｄ及びＥ並
びにそれらの製法は、ヨーロッパ特許出願第３５１７９
９号に開示され、デスキシロシルプラジミシンＦＡ−１
及びＦＡ−２並びにそれらの製法は、ヨーロッパ特許出
願第３６８３４９号に開示されている。これらの出願の
記述は、ここに参考として引用される。

【００２２】デスキシロシルプラジミシンＣ、Ｅ及びＦ
Ａ−２の第一級アミノ基は、還元的アルキル化により第
二級アミンに転換できる。デスキシロシルプラジミシン
は、１−５個の炭素原子好ましくは１−３個の炭素原子
を有するアルデヒド又はケトン例えばホルムアルデヒド
、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド及びアセト
ンと反応し、次いでこのように形成したイミンを還元す
る。カルボニル化合物は、デスキシロシルプラジミシン
に関して約等モル量で用いられ、そして第二級アミンの
形成を最適にするために、デスキシロシルプラジミシン
は、好ましくはカルボニル化合物に関して過剰に使用さ
れる。還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素
化シアノホウ素ナトリウム及び水素化アルミニウムリチ
ウムである。反応は、反応を実質的に完了させるのに十
分な時間、生成物の形成に助けとなる温度一般に約２０
−約１００℃で、適切な溶媒例えば水、アセトニトリル
、低級アルカノール、ジメチルスルホキシド、テトラヒ
ドロフラン又はこれらの混合物中で行われる。

【００２３】上記の還元的アルキル化において、２個の
同じアルキル置換基を有する第三級アミンは、もしカル
ボニル化合物がデスキシロシルプラジミシンに関して少
なくとも２モル当量で使用されるならば、得ることがで
きることは、理解されよう。第二級アミノ基を有するデ
スキシロシルプラジミシンＡ、Ｄ及びＦＡ−１は、２個
のメチル基又はその一つがメチル基である２個の異なる
アルキル置換基を有する第三級アミンを製造するのに、
原料として使用できる。２個の異なるアルキル置換基を
有する他の第三級アミンは、先ず得られた第二級アミン
と第一のものと異なる第二のカルボニル化合物とを同様
なやり方で反応させることにより製造できる。

【００２４】上記のＮ−アルキル化反応は、又グリコシ
ド化反応後に達成できる。行程が行われる順序は、特に
厳密を要しない。

【００２５】第一級及び第二級アミンは、アシル化又は
例えばベンジルクロロホルメートによるウレタン形誘導
体の形成により保護できる。遊離のカルボキシル基は、
低級アルカノール例えばメタノール及びエタノールによ
るエステルの形成によりブロックできる。デスキシロシ
ルプラジミシンＦＡ−１及びＦＡ−２の場合には、第一
級ヒドロキシル基は、好適にはカルボン酸例えば酢酸、
安息香酸などによるアシル化により保護できる。用いる
保護基は、特に厳密を要することなく、保護基の選択及
びそれらを導入する方法は、十分に当業者の技術の範囲
内にある。

【００２６】化５

【００２７】

【化５】

【００２８】の化合物は、酢酸中で臭化水素酸により処
理されるとき、対応する１−Ｏ−アセテート糖から得ら
れる。

【００２９】化４及び化５の化合物間の縮合は、標準の
Ｋｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ条件で行うことができる。代表的には、保護されたグリコシルハライド例えばパー
アセチル化グリコシルブロミドが用いられ、反応は、不
活性有機溶媒例えば塩化メチレン、クロロホルム、１、
２−ジクロロエタン、ジオキサンなど中で無水の条件下
行われる。無水の条件は、反応混合物に脱水剤例えば分
子ふるいを含むことにより維持できる。反応混合物は、
又銀又は水銀塩例えばシアン化第二水銀又は臭化第二水
銀を含む。グリコシド化反応は、好ましくは原料を反応
生成物に実質的に転換するのに十分な時間及び高温度で
行われる。一般に、約６０−１００℃のデスキシロシル
プラジミシン原料（化４）と糖との間の反応は、約２−
２４時間で満足して完了する。

【００３０】グリコシド化は、所望の化合物即ち化６

【
００３１】

【化６】

【００３２】の３’−Ｏ−カップリング生成物を与える
。Ｄ−グルコースとのカップリングの場合、２種の他の
生成物が、又予想される所望の生成物に加えて生成され
る。２種のカップリング生成物は、１−Ｏ−部位への結
合から生ずることが知られ、それらの構造は、化７

【０
０３３】

【化７】

【００３４】及び化８

【００３５】

【化８】

【００３６】として示される。これらの副生物は、クロ
マトグラフィ法により所望の生成物から分離できる。

【００３７】化６の化合物の保護基は、次に除去されて
本発明の化合物を得る。脱ブロッキング法の選択は、保
護基の性質に依存し、例えば種々のエステルの結合は、
アルカリ条件下での加水分解により開裂し、ベンジルオ
キシカルボニル保護基は、接触水素化により除くことが
できる。

【００３８】本発明の代表的な化合物の抗かび活性を生
体外で評価した。種々のかびに対する最小阻止濃度（Ｍ
ＩＣ）は、サブローデキシトロースアガーを使用して連
続アガー希釈法により求めた。それ故、１０６細胞／ｍ
ｌを含むかび懸濁物約０．００３ｍｌをテスト抗生物質
を含むアガープレートの表面に適用した。培養物を２８
℃で４０時間インキュベートした後に記録したＭＩＣ値
は、表１に示される。

【００３９】

【表１】

【００４０】動物及びヒトのかび感染の治療のために、
本発明の抗生物質は、投与の任意の許容された経路によ
り、抗かびに有効な量で与えられ、これらは、静脈内、
筋肉内、経口、経鼻、そして表面の感染には、局所投与
を含むが、これらに制限されない。非経口投与の製剤は
、滅菌水性又は非水性溶液、懸濁物又はエマルションを
含む。それらは、又使用直前に滅菌水、生理学的食塩水
又は或る他の滅菌した注射可能な媒体に溶解できる滅菌
した固体組成物の形で製造できる。経口製剤は、錠剤、
ゼラチンカプセル、粉末、トローチ、シロップなどの形
である。局所投与では、化合物は、ローション、軟膏、
ゲル、クリーム、膏薬、チンキなどに配合できる。単位投与の形は、製剤の当業者に一般に周知の方法を用
いて製造できる。

【００４１】本発明の抗生物質に感受性のあるかびによ
り感染された宿主を治療するとき、投与の実際の好まし
い経路及び使用される投与量は、かびの感染の治療に詳
しい医師の判断により行われ、そして病原微生物、抗生
物質に対するその感受性、感染の程度及び部位並びに患
者の特徴例えば年令、体重、排出速度、同時に行われる
治療及び一般的な生理学的状態に従って変化するだろう
ことは、理解されるだろう。

【００４２】

【実施例】以下の実施例は、本発明の範囲を制限するこ
となく説明する。

【００４３】４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラ
ジミシンＢメチルエステルの製造

【００４４】Ａ．プラジミシンＢの製造

【００４５】プ
ラジミシンＡナトリウム塩（６ｇ、７ｍモル）、酢酸（
２４０ｍｌ）及び２Ｎ　　ＨＣｌ（２４０ｍｌ）の混合
物は、７時間８０℃で攪拌した。溶媒を次に蒸発させ、
残存する油を水に溶解した。溶液をμＢｏｎｄａｐａｋ
　　Ｃ１８カラム（４００ｍｌ）に吸収させ、カラムを
水洗し、２５％水性アセトニトリル（１ＮＨＣｌにより
ｐＨ３．５に調節）により溶離した。所望の生成物を含
むフラクションを集め、蒸発させて、プラジミシンＢ（
３．２５ｇ、収率６２％、ＨＰＬＣにより純度８５％）
を得た。この生成物は、さらに精製することなく次のベ
ンジルオキシカルボニル化に使用した。

【００４６】

【化９】

【００４７】Ｂ．４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
プラジミシンＢの製造

【００４８】乾燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）中のプラ
ジミシンＢ（３．１３ｇ、４．２ｍモル）及びＮ、Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２０．８ｍｌ
、８４ｍモル）の混合物を、溶液が得られるまで約０．
５時間外界温度で攪拌した。ベンジルオキシカルボニル
クロリド（３．０ｍｌ、２１ｍモル）を上記の溶液に加
え、攪拌を２．５時間続けた。溶媒を蒸発させ、油性の
残留物に氷・水の冷却下メタノール（２１０ｍｌ）及び
１Ｎ　　ＨＣｌ（４２ｍｌ）を次々に加えた。混合物を
０．５時間外界温度で攪拌し、次いで溶媒を蒸発させた
。残留物を水で処理し、濾過し、水及びエーテルにより
次々と洗い、４’−Ｎ−ＣＢＺプラジミシンＢ（６５％
）及びそのメチルエステル（１９％）よりなる固体（３
．３２ｇ、収率９４％）を得た。このサンプルを、さら
に精製することなく次の反応に使用した。このサンプル
の一部（１２０ｍｇ）を、溶離液として５０％水性アセ
トニトリル（１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ３．５）を用い
てＣ１８カラムにより精製されて４’−Ｎ−ＣＢＺプラ
ジミシンＢ（４７ｍｇ、ＨＰＬＣにより精製）を得た。

【００４９】

【化１０】

【００５０】Ｃ．４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
プラジミシンＢメチルエステルの製造

【００５１】塩化チオニル（１．４ｍｌ）及び４’−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニルプラジミシンＢを、メタノ
ール（１００ｍｌ）及び乾燥１、２−ジクロロエタン（
３０ｍｌ）の冷却混合物に加え、混合物を３時間外界温
度で攪拌した。溶媒を除き、残留物を、溶離液としてＣ
ＨＣｌ３−ＣＨ３ＯＨ（１５：１、ｖ／ｖ）を用いてシ
リカゲル（Ｗａｋｏｇｅｌ　　Ｃ−２００、ＣＨＣｌ３
中４５０ｇ）により精製して、ＨＰＬＣにより９５％純
度の、深赤色の粉末として４’−Ｎ−ＣＢＺプラジミシ
ンＢメチルエステル（８６％収率で２．８０ｇ）を得た
。

【００５２】

【化１１】

【００５３】実施例　　１．３’−Ｏ−（β−Ｌ−キシ
ロピラノシル）プラジミシンＢの製造

【００５４】乾燥１、２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）
中の４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラジミシン
Ｂメチルエステル（４００ｍｇ、０．４７ｍモル）の懸
濁物に、分子ふるい３Ａ（４．０ｇ）、Ｈｇ（ＣＮ）２
（９４４ｍｇ、３．７４ｍモル）及びＨｇＢｒ２（４２
１ｍｇ、１．１７ｍモル）を加え、混合物を２時間室温
で攪拌した。混合物に、２、３、４−トリ−Ｏ−アセチ
ル−Ｌ−キシロピラノシルブロミド（２時間室温で酢酸
（３．７ｍｌ）中の３０％ＨＢｒにより処理し次に蒸発
させることにより対応する１−Ｏ−アセテート（７４２
ｍｇ、２．３４ｍモル）からその場で製造される）を加
えた。混合物を一晩８０℃で攪拌し次に室温に冷却した
。不溶性物質を濾去しクロロホルムにより洗った。合わ
せた濾液及び洗浄物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＮａ
Ｃｌ溶液により洗い、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過
した。

【００５５】４’−Ｎ−ＣＢＺ−Ｏ−（２、３、４−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロピラノシル）プラジミシ
ンＢメチルエステルを含む上記で得た濾液（２００ｍｌ
）をメタノール（２００ｍｌ）により希釈し、次いで１
Ｎ　　ＮａＯＨ（２０ｍｌ）により処理した。溶媒の蒸
発後、残留物をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、２時
間室温に保った。１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ５に酸性と
した後、混合物を２時間室温で攪拌し、蒸発乾固した。残留物を、０．１％の１Ｎ　　ＨＣｌを含む４５％水性
アセトニトリルにより溶離することによりＣ１８逆相カ
ラムで２回クロマトグラフィにかけた。保持時間４．９
分を示すフラクション（ＨＰＬＣ上、ＭｅＣＮ（Ａ）／
０．０１Ｍホスフェートバッファー（ｐＨ３．５）（Ｂ
）＝４７．５／５２．５）を合わせ蒸発させて、４’−
Ｎ−ＣＢＺ−３’−Ｏ−（β−Ｌ−キシロピラノシル）
プラジミシンＢ（５３ｍｇ、７０％純度）を得た。

【００５６】ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍｌ
）中のＮ−保護誘導体を、１時間室温でＰｄ−Ｃ（５０
ｍｇ）による水素化分解にかけた。濾過による触媒の除
去後、濾液を蒸発させ、残留物を１Ｎ　　ＮａＯＨによ
り塩基性にし、Ｃ１８カラムにかけ、Ｈ２Ｏにより洗い
、次に５０％水性ＭｅＯＨにより溶離した。溶離液を蒸
発させ、凍結乾燥して表題化合物２２ｍｇ（収率５．６
％）、ＨＰＬＣによる純度８０％（保持時間６．２分、
ＭｅＣＮ／０．０１Ｍホスフェートバッファー（ｐＨ３
．５）＝３５／６５）を得た。

【００５７】

【化１２】

【００５８】実施例　　２．３’−Ｏ−（β−Ｄ−リボ
ピラノシル）プラジミシンＢの製造

【００５９】乾燥１、２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）
中の４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラジミシン
Ｂメチルエステル（５００ｍｇ、０．５８ｍモル）の懸
濁物に、分子ふるい３Ａ（５．０ｇ）、Ｈｇ（ＣＮ）２
（１．１８ｇ、４．６７ｍモル）及びＨｇＢｒ２（５２
６ｍｇ、１．４６ｍモル）を加え、混合物を２時間室温
で攪拌した。上記で得られた混合物に、２、３、４−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボピラノシルブロミド（２時
間室温で３０％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（６ｍｌ）により処理
し次に蒸発させることにより対応する１−Ｏ−アセテー
ト（１．１１ｇ、３．５ｍモル）からその場で製造され
る）を加えた。全体の混合物を一晩８０℃で攪拌した。室温に冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、Ｃ
ＨＣｌ３により洗った。合わせた濾液及び洗浄物を、飽
和水性ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌ溶液により洗い、Ｎａ
２ＳＯ４により乾燥し、濾過した。

【００６０】上記で得た濾液（約２００ｍｌ）をＭｅＯ
Ｈ（２００ｍｌ）により希釈し、次いで１Ｎ　　ＮａＯ
Ｈ（２０ｍｌ）により処理した。溶媒の蒸発後、残留物
をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、２時間室温に保った
。１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ５に酸性とした後、混合物を
２時間室温で攪拌し、蒸発乾固した。残留物を、０．１
％の１Ｎ　　ＨＣｌを含む４５％水性アセトニトリルに
より溶離することによりＣ１８逆相カラムで２回クロマ
トグラフィにかけた。保持時間４．８分を示すフラクシ
ョン（ＨＰＬＣ上、Ａ／Ｂ＝５０／５０）を合わせ蒸発
して、４’−Ｎ−ＣＢＺ−３’−Ｏ−（β−Ｄ−リボピ
ラノシル）プラジミシンＢ（５４ｍｇ、８０％純度）を
得た。

【００６１】ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ
）中のＮ−保護誘導体を、１時間室温でＰｄ−Ｃ（３０
ｍｇ）による水素化分解にかけた。濾過による触媒の除
去後、濾液を蒸発させ、残留物を１Ｎ　　ＮａＯＨによ
り塩基性にし、Ｃ１８カラムにかけ、Ｈ２Ｏにより洗い
、次に５０％水性ＭｅＣＮにより溶離した。溶離液を蒸
発させ、凍結乾燥して表題化合物１９ｍｇ（収率３．９
％）、ＨＰＬＣによる純度８０％（保持時間６．０分、
Ａ／Ｂ＝３０／７０）を得た。

【００６２】

【化１３】

【００６３】実施例　　３．３’−Ｏ−（α−Ｌ−アラ
ビノピラノシル）プラジミシンＢの製造

【００６４】乾燥１、２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）
中の４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラジミシン
Ｂメチルエステル（５００ｍｇ、０．５８ｍモル）の懸
濁物に、分子ふるい３Ａ（５．０ｇ）、Ｈｇ（ＣＮ）２
（１．１８ｇ、４．６７ｍモル）及びＨｇＢｒ２（５２
６ｍｇ、１．４６ｍモル）を加え、混合物を２時間室温
で攪拌した。上記で得られた混合物に、２、３、４−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノシルブロミド（
２時間室温で３０％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（３ｍｌ）により
処理し次に蒸発させることにより対応する１−Ｏ−アセ
テート（５５７ｍｇ、１．７５ｍモル）からその場で製
造される）を加えた。全体の混合物を一晩８０℃で攪拌
した。室温に冷却した後、不溶性物質を濾過により除去
し、ＣＨＣｌ３により洗った。合わせた濾液及び洗浄物
を、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌ溶液により洗い
、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過した。

【００６５】上記で得た濾液（２００ｍｌ）をＭｅＯＨ
（２００ｍｌ）により希釈し、次いで１Ｎ　　ＮａＯＨ
（２０ｍｌ）により処理した。溶媒の蒸発後、残留物を
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、２時間室温に保った。１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ５に酸性とした後、混合物を
２時間室温で攪拌し、蒸発乾固した。残留物を、０．１
％の１Ｎ　　ＨＣｌを含む５０％水性アセトニトリルに
より溶離することによりＣ１８逆相カラムで２回クロマ
トグラフィにかけた。保持時間４．９分を示すフラクシ
ョン（ＨＰＬＣ上、Ａ／Ｂ＝４７．５／５２．５）を合
わせ蒸発して、４’−Ｎ−ＣＢＺ−３’−Ｏ−（α−Ｌ
−アラビノピラノシル）プラジミシンＢ（５９ｍｇ、８
０％純度）を得た。

【００６６】ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１ｍｌ
）中の上記で得たＮ−保護誘導体を、１時間室温でＰｄ
−Ｃ（５０ｍｇ）による、Ｈ２雰囲気下の水素化分解に
かけた。濾過による触媒の除去後、濾液を蒸発させ、残
留物を１Ｎ　　ＮａＯＨにより塩基性にし、Ｃ１８カラ
ムにかけ、Ｈ２Ｏにより洗い、次に５０％水性ＭｅＣＮ
により溶離した。溶離液を蒸発させ、凍結乾燥して表題
化合物２９ｍｇ（収率５．９％）、ＨＰＬＣによる純度
９０％（保持時間５．９分、Ａ／Ｂ＝３０／７０）を得
た。

【００６７】

【化１４】

【００６８】実施例　　４．３’−Ｏ−（６−デオキシ
−β−Ｄ−グルコピラノシル）プラジミシンＢの製造

【
００６９】乾燥１、２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）中
の４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラジミシンＢ
メチルエステル（５００ｍｇ、０．５８ｍモル）の懸濁
物に、分子ふるい３Ａ（５．０ｇ）、Ｈｇ（ＣＮ）２（
１．１８ｇ、４．６７ｍモル）及びＨｇＢｒ２（５２６
ｍｇ、１．４６ｍモル）を加え、混合物を２時間室温で
攪拌した。上記で得られた混合物に、２、３、４−トリ
−Ｏ−アセチル−６−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシル
ブロミド（２時間室温で３０％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（４ｍ
ｌ）により処理し次に蒸発させることにより対応する１
−Ｏ−アセテート（８００ｍｇ、２．４１ｍモル）から
その場で製造される）を加えた。全体の混合物を一晩８
０℃で攪拌した。室温に冷却した後、不溶性物質を濾過
により除去し、ＣＨＣｌ３により洗った。合わせた濾液
及び洗浄物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌ溶液
により洗い、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過した。

【００７０】上記で得た濾液（約２００ｍｌ）をＭｅＯ
Ｈ（２００ｍｌ）により希釈し、次いで１Ｎ　　ＮａＯ
Ｈ（２０ｍｌ）により処理した。溶媒の蒸発後、残留物
をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、２時間室温に保った
。１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ２に酸性とした後、混合物を
２時間室温で攪拌し、蒸発乾固した。残留物を、０．１
％の１Ｎ　　ＨＣｌを含む５０％水性アセトニトリルに
より溶離することによりＣ１８逆相カラムで２回クロマ
トグラフィにかけた。保持時間４．５分を示すフラクシ
ョン（ＨＰＬＣ上、Ａ／Ｂ＝５０／５０）を合わせ蒸発
して、４’−Ｎ−ＣＢＺ−３’−Ｏ−（６−デオキシ−
β−Ｄ−グルコピラノシル）プラジミシンＢ（５５ｍｇ
、８０％純度）を得た。

【００７１】ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ
）中の上記で得たＮ−保護誘導体を、１時間室温でＰｄ
−Ｃ（２５ｍｇ）による水素化分解にかけた。濾過によ
る触媒の除去後、濾液を蒸発させ、残留物を１Ｎ　　Ｎ
ａＯＨにより塩基性にし、Ｃ１８カラムにかけ、Ｈ２Ｏ
により洗い、次に５０％水性ＭｅＣＮによって溶離した
。溶離液を蒸発させ、凍結乾燥して表題化合物１６ｍｇ
（収率３．２％）、ＨＰＬＣによる純度８０％（保持時
間７．０分、Ａ／Ｂ＝３０／７　　０）を得た。

【００７２】

【化１５】

【００７３】実施例　　５．３’−Ｏ−（β−Ｄ−フコ
ピラノシル）プラジミシンＢの製造

【００７４】乾燥１、２−ジクロロエタン（５０ｍｌ）
中の４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラジミシン
Ｂメチルエステル（５００ｍｇ、０．５８ｍモル）の懸
濁物に、分子ふるい３Ａ（５．０ｇ）、Ｈｇ（ＣＮ）２
（１．１８ｇ、４．６７ｍモル）及びＨｇＢｒ２（５２
６ｍｇ、１．４６ｍモル）を加え、全混合物を２時間室
温で攪拌した。上記で得られた混合物に、２、３、４−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−フコピラノシルブロミド（２
時間室温で３０％ＨＢｒ−ＡｃＯＨ（６ｍｌ）により処
理し次に蒸発させることにより対応する１−Ｏ−アセテ
ート（１．１６ｇ、３．０ｍモル）からその場で製造さ
れる）を加えた。全混合物を一晩８０℃で攪拌した。室
温に冷却した後、不溶性物質を濾過により除去し、ＣＨ
Ｃｌ３により洗った。合わせた濾液及び洗浄物を、飽和
水性ＮａＨＣＯ３及びＮａＣｌ溶液により洗い、Ｎａ２
ＳＯ４により乾燥し、濾過した。

【００７５】上記で得た濾液（約２００ｍｌ）をＭｅＯ
Ｈ（２００ｍｌ）により希釈し、次いで１Ｎ　　ＮａＯ
Ｈ（２０ｍｌ）により処理した。溶媒の蒸発後、残留物
をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、２時間室温に保った
。１Ｎ　　ＨＣｌによりｐＨ５に酸性とした後、混合物を
２時間室温で攪拌し、蒸発乾固した。残留物を、０．１
％の１Ｎ　　ＨＣｌを含む５０％水性アセトニトリルに
より溶離することによりＣ１８逆相カラムで２回クロマ
トグラフィにかけた。保持時間５．５分を示すフラクシ
ョン（ＨＰＬＣ上、Ａ／Ｂ＝５０／５０）を合わせ蒸発
して、４’−Ｎ−ＣＢＺ−３’−Ｏ−（β−Ｄ−フコピ
ラノシル）プラジミシンＢ（７６ｍｇ、８０％純度）を
得た。

【００７６】ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２ｍｌ
）中の上記で得たＮ−保護誘導体を、１時間室温でＰｄ
−Ｃ（４０ｍｇ）による水素化分解にかけた。濾過によ
る触媒の除去後、濾液を蒸発させ、残留物を１Ｎ　　Ｎ
ａＯＨにより塩基性にし、Ｃ１８カラムにかけ、Ｈ２Ｏ
により洗い、次に５０％水性ＭｅＣＮによって溶離した
。溶離液を蒸発させ、凍結乾燥して表題化合物２３ｍｇ
（収率４．６％）、ＨＰＬＣによる純度９０％（保持時
間７．５分、Ａ／Ｂ＝３０／７　　０）を得た。

【００７７】

【化１６】

【００７８】実施例　　６．プラジミシンＬ（３’−Ｏ
−β−Ｄ−グルコピラノシルプラジミシンＢ）の製造

【
００７９】乾燥１、２−ジクロロエタン（２４０ｍｌ）
中の４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラジミシン
Ｂメチルエステル（１．０３ｇ、１．２ｍモル）、シア
ン化第二水銀（２．４３ｇ、９．２ｍモル）、臭化第二
水銀（１．０８ｇ、３ｍモル）及び分子ふるい３Ａ（１
２ｇ）の１時間攪拌した懸濁物に、テトラ−Ｏ−アセチ
ル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１．４８ｇ、
３ｍモル）を加え、混合物を攪拌しつつ９０℃（バッチ
温度）で加熱した。１５、２１及び８４時間後、シアン
化第二水銀（２．４３ｇ）、臭化第二水銀（１．０８ｇ
）及びテトラ−Ｏ−アセチルグルコピラノシルブロミド
（１．４８ｇ）の組を加え、混合物を合計１０３時間加
熱した。不溶物を濾過し、クロロホルムで洗った後、合
わせた濾液を１０％水性ＮａＨＣＯ３、水及び塩水によ
り洗い、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空下蒸発させた
。残存油（５．９７ｇ）を、溶離液としてトルエン、ト
ルエン−酢酸エチル（２：１）及びクロロホルム−メタ
ノール（１０：１）を使用してシリカゲル（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ　　Ｃ−２００、トルエン中１００ｇ）カラムでク
ロマトグラフィにかけた。ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨの溶離
液を集め蒸発させた。残留物（２．７０ｇ）を、クロロ
ホルム−メタノール（１００：１、５０：１、２５：１
及び１０：１）により溶離するシリカゲル（Ｗａｋｏｇ
ｅｌ　　Ｃ−２００、ＣＨＣｌ３中１００ｇ）のカラム
により分離して、カップリング生成物の２種のフラクシ
ョン、即ちフラクションＡ（ｔｌｃでＲｆ０．３５、Ｃ
ＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２５：１、深赤色の粉末、２８３
ｍｇ）及びフラクションＢ（Ｒｆ０．５２、オレンジ色
の粉末、２．０３ｇ）を得た。

【００８０】メタノール（２７ｍｌ）中のフラクション
Ａ（２７０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ−ＮａＯＨ（６ｍｌ）
を加え、そして混合物を１時間外界温度で攪拌した。１
ＮＨＣｌによりｐＨ６．５に中和後、混合物を水（１０
０ｍｌ）で希釈し、有機溶媒を蒸発により除いた。水溶
液をＤｉａｉｏｎ　　ＨＰ−２０（５０ｍｌ）のカラム
に通し、カラムを水洗し、４０％水性アセトニトリルに
より溶離して４’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプラ
ジミシンＬ（２２４ｍｇ）を含む粗フラクションが得ら
れ、それを４５％水性アセトニトリル（１Ｎ　　ＨＣｌ
によりｐＨ３．５とした）により溶離する逆相カラム（
Ｗａｔｅｒｓ、μＢｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ１８、５５−
１０５μ、４００ｍｌ）によりさらに精製して、半精製
４’−Ｎ−ＣＢＺ−プラジミシンＬ（５７ｍｇ）、ＨＰ
ＬＣの純度７５％（保持時間９．４分、Ａ／Ｂ＝４０／
６０）を得た。メタノール（２０ｍｌ）及び水（４ｍｌ
）中の４’−Ｎ−ＣＢＺ−プラジミシンＬ（５０ｍｇ）
及び１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を２時間水素
化した。触媒を除き、濾液を蒸発し、残留物を溶離液と
して２０−２５％水性アセトニトリル（１Ｎ　　ＨＣｌ
によりｐＨ３．５）を用いる逆相カラム（Ｗａｔｅｒｓ
、μＢｏｎｄａｐａｋ　　Ｃ１８、８０ｍｌ）により精
製して、深赤色の粉末として所望のプラジミシンＬ（１
２ｍｇ、収率１．１％）を得た。

【００８１】

【化１７】

【００８２】ＨＰＬＣの純度８５％（保持時間１７．４
分、Ａ／Ｂ＝２５／７５）。

【００８３】上記で得られたフラクションＢは、フラク
ションＡについて記載したのと同じ方法に従ってアルカ
リ加水分解及び次の水素化にかけて、２種の１−Ｏ−β
−Ｄ−グルコシル化生成物、即ち化７及び化８の化合物
が得られ、それらの物理的性質は以下の通りである。

【００８４】化７の化合物

【００８５】

【化１８】

【００８６】純度８５％（ＨＰＬＣによる）。

【００８７】化８の化合物

【００８８】

【化１９】

【００８９】純度６０％（ＨＰＬＣによる）。

【００９０】実施例　　７実施例１−６に記載した一般的な方法を、下記のデスキ
シロシルプラジミシン及び実施例１−６に記載されたも
のから選択された糖原料を用いて繰返して、化１の示さ
れた生成物を得る。

【００９１】

【表２】

【００９２】

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】（式中、Ｒ１は水素、メチル又はヒドロキシメチルであ
り、Ｒ２及びＲ３は独立して水素及びＣ１−５アルキル
よりなる群から選ばれ、そしてＲ４はβ−Ｌ−キシロシ
ル、β−Ｄ−リボシル、α−Ｌ−アラビノシル、β−Ｄ
−チノボシル、β−Ｄ−フコシル及びβ−Ｄ−グルコシ
ルよりなる群から選ばれ、但しＲ１がメチル又はヒドロ
キシメチルであり、Ｒ２又はＲ３の一つがメチルのとき
、Ｒ４はβ−Ｄ−グルコシルではない）を有する化合物
又はその製薬上許容可能な塩。
【請求項２】Ｒ１はメチルである請求項１の化合物。
【請求項３】Ｒ２は水素であり、Ｒ３はメチルである請
求項１の化合物。
【請求項４】Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はメチルである請求項２の化合物。
【請求項５】Ｒ４はβ−Ｌ−キシロシルである請求項４
の化合物。
【請求項６】Ｒ４はβ−Ｄ−リボシルである請求項４の
化合物。
【請求項７】Ｒ４はα−Ｌ−アラビノシルである請求項
４の化合物。
【請求項８】Ｒ４はβ−Ｄ−チノボシルである請求項４
の化合物。
【請求項９】Ｒ４はβ−Ｄ−フコシルである請求項４の
化合物。
【請求項１０】請求項１の化合物及び製薬上許容可能な
媒体を含む抗かび剤。