JPS636556B2 - - Google Patents
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
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Description
本発明は、式
（式中ｎは０〜２の整数である）を有する１−Ｎ
−（ω−アミノ−α−ヒドロキシアルカノイル）−
4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチルカナマイシンＡ
類、並びに非毒性、医薬として使用可能なその塩
に関する。他の一面においては、本発明は式
の化合物の製法に関する。 カナマイシン類のアミノグリコシドの多数の誘
導体が知られ、力価が増大しかつスペクトルが拡
大したアミノグリコシドを得る目的でつくられて
いる。更に、近年種々のカナマイシン抗生物質に
牴抗性がある微生物の菌株があらわれ、この牴抗
性を克服する目的で種々の誘導体がつくられてい
る。例えば、グラム陽生菌のいくつかの菌株は、
カナマイシンＡの3′−ヒドロキシ基を燐酸化する
ことができる酵素を産生するという点で、カナマ
イシンに対して牴抗性である。3′−デオキシカナ
マイシンのような、他の誘導体は、3′−ヒドロキ
シ基を燐酸化する菌株に対して活性であるが、
6′−Ｎ−アシル化酵素を有するもののような他の
牴抗性菌株により不活性化される。かくして改良
されたカナマイシン誘導体に対する研究は継続し
ている。 カナマイシンの市販の１誘導体、１−Ｎ−〔Ｌ
−（−）−γ−アミノ−α−アミノ−α−ヒドロキ
シブチリル〕カナマイシンＡは、アミノグリコシ
ド不活性化酵素を有する広範囲の微生物に対して
有効である強力なアミノグリコシド抗生物質であ
る。然し、尚数個の型の酵素、特にアミノグリコ
シド−6′−アセチルトランスフエラーゼ〔AAC
（6′）〕及びアミノグリコシド−4′−アデニルトラ
ンスフエラーゼ〔ANT（4′）〕に対して感受性で
ある。 既知のアミノグリコシド不活性化法のすべてに
対して有効であるアミノグリコシドは特に望まし
い。従つてAAC（6′）及びANT（4′）産生菌株に
対しても有効であるアミノグリコシドをつくるこ
とが本発明の目的であつた。この目的は、本発明
に従つて、式の化合物、並びに非毒性、医薬
として使用可能なその塩を提供することによつて
果された。 式の化合物において１−Ｎ−アシル側鎖中
α−炭素原子（ヒドロキシ置換分を有する炭素原
子）は不斉であり、従つてこれらの化合物の各々
はそれらのＤ−（＋）〔又は（Ｒ）〕型又はＬ−
（−）〔又は（Ｓ）〕型であつても、或いはそれら
の混合物として存在してもよい。このような異性
型の各々、並びにそれらの混合物は、本発明の範
囲内に包含されている。好適な異性体はＬ−（−）
〔又は（Ｓ）〕異性体である。 式の化合物において好適な化合物は、ｎが
１であるものであり、最も好適な化合物は、その
Ｌ−（−）異性体、即ち１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−
アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−4′−デオキ
シ−6′−Ｎ−メチルカナマイシンＡ（BB−K311）
である。 本発明の化合物は、最も好適な化合物、BB−
K311の製造について下に例示するように、２種
の別径路、図式１及び２によつて１・３−ウレイ
ドカナマイシンＡから製造することができる。 反応図式１ １・３−ウレイド−カナマイシンＡ（）をカ
ルボベンゾキル化して好収量でCbz−カナマイシ
ン−尿素（）を得、これを無水酢酸及びピリジ
ンでアセチル化してヘプタ−アセテート（）を
得た。化合物を接触水素添加にかけ、4′−Ｏ→
6′−Ｎ−アセチル移動の結果として4′−位に遊離
ヒドロキシ官能基を有する、キイ中間体、4′−ヒ
ドロキシ誘導体（）を得た。のメシル化によ
り4′−Ｏ−メシレート（）を得た。18−クラウ
ン−６−存在下メシル基をチオアセチル基で変位
させてチオアセテート（）を得、これをラネー
ニツケルと還流し、次に水性水酸化バリウムで加
水分解して4′−ジオキシカナマイシン−尿素
（）を得た。化合物をCbzONBでカルボベン
ジロキシ化して6′−Ｎ−Cbz誘導体（）を得、
これをメタノール中無水酢酸で処理して3″−Ｎ−
アセチル誘導体（）を得た。木炭上の加水素
分解により6′−NH2誘導体（XI）を得、これをベ
ンズアルデヒド及びホウ水素化ナトリウムを用い
るベンジル化、次いでホルムアルデヒド及びシア
ノボロ水素化ナトリウムを用いるメチル化にか
け、6′−Ｎ−ベンジル−6′−Ｎ−メチル誘導体
（）を得た。化合物をヒドラジンと加熱
して6′−Ｎ−ベンジル−6′−Ｎ−メチル−4′−デ
オキシカナマイシン（）を得、これをCbz−
AHBAでアシル化し、パラジウム炭で水素添加
して最終生成物BB−K311を得た。 反応図式２ 反応図式１の化合物を水酸化バリウムで加
水分解して3″−NH2誘導体（）を得、これ
をベンズアルデヒド及びホウ水素化ナトリウムで
ベンジル化し、次にメシル化して3″−Ｎ−ベンジ
ル誘導体（）を得た。化合物を加水分解
して１・３−ジアミノ誘導体（）を得、これ
をCbzAHBAを用いるアシル化、次いで接触水
素添加にかけてBB−K311を得、これは反応図式
１中得られた生成物と同一であつた。 BB−K311、アミカシン及びカナマイシンＡの
最小阻止濃度（MIC）を、いくつかのカナマイ
シン感受性及びカナマイシン牴抗性菌株に対して
ミユラー−ヒントン寒天中で決定した。表１は、
カナマイシン感受性10株及びAPH（3′）−、
APH（3′）−、ANT（2″）又はAAC(3)−産生
６株に対するこれら３種の抗生物質のMICを示
す。表２は、AAC（6′）産生菌13株及びANT（4′）
産生菌３株に対するこれら３種の抗生物質の
MICを示す。
−（ω−アミノ−α−ヒドロキシアルカノイル）−
4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチルカナマイシンＡ
類、並びに非毒性、医薬として使用可能なその塩
に関する。他の一面においては、本発明は式
の化合物の製法に関する。 カナマイシン類のアミノグリコシドの多数の誘
導体が知られ、力価が増大しかつスペクトルが拡
大したアミノグリコシドを得る目的でつくられて
いる。更に、近年種々のカナマイシン抗生物質に
牴抗性がある微生物の菌株があらわれ、この牴抗
性を克服する目的で種々の誘導体がつくられてい
る。例えば、グラム陽生菌のいくつかの菌株は、
カナマイシンＡの3′−ヒドロキシ基を燐酸化する
ことができる酵素を産生するという点で、カナマ
イシンに対して牴抗性である。3′−デオキシカナ
マイシンのような、他の誘導体は、3′−ヒドロキ
シ基を燐酸化する菌株に対して活性であるが、
6′−Ｎ−アシル化酵素を有するもののような他の
牴抗性菌株により不活性化される。かくして改良
されたカナマイシン誘導体に対する研究は継続し
ている。 カナマイシンの市販の１誘導体、１−Ｎ−〔Ｌ
−（−）−γ−アミノ−α−アミノ−α−ヒドロキ
シブチリル〕カナマイシンＡは、アミノグリコシ
ド不活性化酵素を有する広範囲の微生物に対して
有効である強力なアミノグリコシド抗生物質であ
る。然し、尚数個の型の酵素、特にアミノグリコ
シド−6′−アセチルトランスフエラーゼ〔AAC
（6′）〕及びアミノグリコシド−4′−アデニルトラ
ンスフエラーゼ〔ANT（4′）〕に対して感受性で
ある。 既知のアミノグリコシド不活性化法のすべてに
対して有効であるアミノグリコシドは特に望まし
い。従つてAAC（6′）及びANT（4′）産生菌株に
対しても有効であるアミノグリコシドをつくるこ
とが本発明の目的であつた。この目的は、本発明
に従つて、式の化合物、並びに非毒性、医薬
として使用可能なその塩を提供することによつて
果された。 式の化合物において１−Ｎ−アシル側鎖中
α−炭素原子（ヒドロキシ置換分を有する炭素原
子）は不斉であり、従つてこれらの化合物の各々
はそれらのＤ−（＋）〔又は（Ｒ）〕型又はＬ−
（−）〔又は（Ｓ）〕型であつても、或いはそれら
の混合物として存在してもよい。このような異性
型の各々、並びにそれらの混合物は、本発明の範
囲内に包含されている。好適な異性体はＬ−（−）
〔又は（Ｓ）〕異性体である。 式の化合物において好適な化合物は、ｎが
１であるものであり、最も好適な化合物は、その
Ｌ−（−）異性体、即ち１−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−
アミノ−α−ヒドロキシブチリル〕−4′−デオキ
シ−6′−Ｎ−メチルカナマイシンＡ（BB−K311）
である。 本発明の化合物は、最も好適な化合物、BB−
K311の製造について下に例示するように、２種
の別径路、図式１及び２によつて１・３−ウレイ
ドカナマイシンＡから製造することができる。 反応図式１ １・３−ウレイド−カナマイシンＡ（）をカ
ルボベンゾキル化して好収量でCbz−カナマイシ
ン−尿素（）を得、これを無水酢酸及びピリジ
ンでアセチル化してヘプタ−アセテート（）を
得た。化合物を接触水素添加にかけ、4′−Ｏ→
6′−Ｎ−アセチル移動の結果として4′−位に遊離
ヒドロキシ官能基を有する、キイ中間体、4′−ヒ
ドロキシ誘導体（）を得た。のメシル化によ
り4′−Ｏ−メシレート（）を得た。18−クラウ
ン−６−存在下メシル基をチオアセチル基で変位
させてチオアセテート（）を得、これをラネー
ニツケルと還流し、次に水性水酸化バリウムで加
水分解して4′−ジオキシカナマイシン−尿素
（）を得た。化合物をCbzONBでカルボベン
ジロキシ化して6′−Ｎ−Cbz誘導体（）を得、
これをメタノール中無水酢酸で処理して3″−Ｎ−
アセチル誘導体（）を得た。木炭上の加水素
分解により6′−NH2誘導体（XI）を得、これをベ
ンズアルデヒド及びホウ水素化ナトリウムを用い
るベンジル化、次いでホルムアルデヒド及びシア
ノボロ水素化ナトリウムを用いるメチル化にか
け、6′−Ｎ−ベンジル−6′−Ｎ−メチル誘導体
（）を得た。化合物をヒドラジンと加熱
して6′−Ｎ−ベンジル−6′−Ｎ−メチル−4′−デ
オキシカナマイシン（）を得、これをCbz−
AHBAでアシル化し、パラジウム炭で水素添加
して最終生成物BB−K311を得た。 反応図式２ 反応図式１の化合物を水酸化バリウムで加
水分解して3″−NH2誘導体（）を得、これ
をベンズアルデヒド及びホウ水素化ナトリウムで
ベンジル化し、次にメシル化して3″−Ｎ−ベンジ
ル誘導体（）を得た。化合物を加水分解
して１・３−ジアミノ誘導体（）を得、これ
をCbzAHBAを用いるアシル化、次いで接触水
素添加にかけてBB−K311を得、これは反応図式
１中得られた生成物と同一であつた。 BB−K311、アミカシン及びカナマイシンＡの
最小阻止濃度（MIC）を、いくつかのカナマイ
シン感受性及びカナマイシン牴抗性菌株に対して
ミユラー−ヒントン寒天中で決定した。表１は、
カナマイシン感受性10株及びAPH（3′）−、
APH（3′）−、ANT（2″）又はAAC(3)−産生
６株に対するこれら３種の抗生物質のMICを示
す。表２は、AAC（6′）産生菌13株及びANT（4′）
産生菌３株に対するこれら３種の抗生物質の
MICを示す。
【表】
【表】
【表】
表１は、試験した種々のアミノグリコシド感受
性及びアミノグリコシド牴抗性株に関してアミカ
シンに類似した抗菌スペクトルを有することを示
す。然し、表２は、BB−K311は、試験した
AAC（6′）産生及びANT（4′）産生株に対して、
平均して、アミカシンの２倍の活性であることを
示す。AAC（6′）産生株の２種（E.クロアセHM
−43及びP.レツトゲリHM−56）がBB−K311に
有意に感受性であり、−方アミカシンに対して高
度で牴抗性である（各々の場合MIC＞100mcg／
ml）ことは特に注目に価する。 明細書及び特許請求の範囲中使用される場合、
用語「非毒性、医薬として使用可能な塩」は、式
の化合物１モルの非毒性、医薬として使用可
能な酸１〜４当量との相互反応によつて生成する
モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ塩を意味する。
このような酸は当該技術において周知であり、例
えば、塩酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、燐酸、硝
酸、臭化水素酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、ク
エン酸、酒石酸及びアミノ含有医薬の塩をつくる
のに普通使用される他の酸を包含する。 式の化合物は、グラム陽性及びグラム陰性
菌によりおこされる、動物（人を含む）中感染症
の処置に有用である強力な抗生物質である。利用
されるべき投与法は、医師の自由裁量であり、患
者の体重、年令及び一般的健康状態、並びに疾病
の程度による。これらの化合物は、１日当り約
200mg〜約2000mgの投与量範囲で分割して筋肉内
又は静脈内に投与することができる。好適な投与
法は、等分割間隔で投与される２〜３回の等用量
に分割した15mg／Kg／日、即ち12時間毎に7.5
mg／Kg又は８時間毎に５mg／Kgである。 本発明は次の実施例により例示されるが、それ
らに限定されるものではない。 例 １ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロ
キシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡ（BB−K311） (A) 6′−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（） 50％水性テトラヒドロフラン（THF）120ml
中１・３−ウレイドカナマイシンＡ（）6.46
ｇ（12.6ミリモル）の溶液に撹拌下10℃におい
てＮ−ベンジロキシカルボニロキシ−５−ノル
ボルネン−２・３−ジカルボキシイミド
（CbzONB）3.96ｇ（12.6ミリモル）を全部一
度に添加した。1.5時間撹拌後この混合物を蒸
発させ、溶離剤としてCHCl3−MeOH−濃
NH4OH（５：３：１〜５：５：１）の混合物
を使用してＳ：O2上残留物をクロマトグラフ
処理して78％の収量で標題の生成物、mp179〜
181℃、IR（KBr）：1700、1645、1520、1270、
1145、1050、760、695cm-、NMR（D2o）：δ
（ppm）7.35（5H、ｓ）、5.07（2H、ｓ）、4.95
（2H、ｍ、1′−Ｈ、1″−Ｈ）を得た。 分析C27H40N4O14・H2CO3・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、46.99；Ｈ、6.06；Ｎ、7.83 実験値 Ｃ、47.21；Ｈ、6.22；Ｎ、7.79 (B) 2′・2″・3′・3″・4′・4″・6′−ヘプタ−Ｎ
・Ｏ
−アセチル−6′−Ｎ−ベンジロキシ−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（） 乾燥ピリジン100ml化合物6.38ｇ（9.9ミリ
モル）の懸濁液に撹拌下外温において無水酢酸
25ml（265ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温において一夜放置し、次に減圧下蒸発さ
せて過剰の試薬及びピリジンを除いた。白色粉
末9.63ｇ得られ、これをEtOAc及びエーテルで
再沈殿させて純粋な標題の化合物8.92ｇ（96
％）、mp150〜150℃、IR（KBr）：1745、1670、
1375、1230、1040cm-1を得た。 分析C41H54N4O21・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、51.95；Ｈ、5.85；Ｎ、5.91 実験値 Ｃ、52.04；Ｈ、5.88；Ｎ、5.82 (C) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−１・３−ウレイドカナマイシン
Ａ（） 80％水性EtOH中化合物518mg（0.724ミリ
モル）の溶液を大気圧下室温において10％Pd
−C100mgを用いて水素添加した。過により
触媒を除き、液を真空下蒸発させて油状残留
物を得た。残留物をEtOHから晶出させて
419mg（95％）を得、このものはCHCl3−
EtOH（７：２）を使用するTLC上Rf0.23にお
いてニンヒドリン陰性、アンスロン陽性のスポ
ツトを示し、mp＞300℃。IR（KBr）：3420、
1745、1665、1380、1240、1055cm-1。 分析C33H48N4O19・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、48.71；Ｈ、6.07；Ｎ、6.88 実験値：Ｃ、49.14；Ｈ、5.98；Ｎ、6.50 (D) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−メシル−１・３−ウレ
イドカナマイシンＡ（） ４mlの乾燥ピリジン中化合物387mg（0.48
ミリモル）の懸濁液に冷却下撹拌下に塩化メタ
ンスルホニル100mgを添加した。この混合物を
０℃において１時間、次に室温において一夜撹
拌し、１滴の水で処理し、真空蒸発した。溶離
剤としてCHCl3−EtOH（20：１〜10：１）の
混合物を使用してＳ：O2上残留物をクロマト
グラフ処理して308mg（73％）を得た。分析
用試料をMeOH及びアセトンから結晶化させ
て、mp215〜216℃。IR（KBr）：3460、1755、
1655、1380、1240、1185、1040、970cm-1。
NMR（DMSO）：δ（ppm）3.10（3H、ｓ、4′−
OMs）。 分析C34H50N4O21Sとして 計算値：Ｃ、46.26；Ｈ、5.71；Ｎ、6.35；Ｓ、3.63 実験値：Ｃ、46.55；Ｈ、5.63；Ｎ、5.85；Ｓ、3.44 (E) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−4′−チオアセチル−１・３−ウ
レイドカナマイシンＡ（） 乾燥DMF70ml中化合物4.87ｇ（5.52ミリモ
ル）、チオ酢酸カリウム（AcSK）2.5ｇ（21.9
ミリモル）及び18−クラウン−６ 200mgの混
合物をN2ガス気流中一夜80〜100℃に加熱し
た。この混合物にAcSK1.5ｇ（13ミリモル）
を添加し、同じ条件下に３日間加熱を継続し
た。反応混合物を過し、液を蒸発乾固し
た。溶離剤として水性MeOHを使用したダイ
アイオンHP−20上残留物をクロマトグラフ処
理して3102ｇ（65％）を得た。分析用試料
を、溶離液としてCHCl3−EtOH（８：１〜
５：１）を使用してＳ：O2上カラムクロマト
グラフイーにより調製して、mp168〜170℃。
IR（KBr）：3400、1740、1660、1375、1235、
1040cm-1。 分析C35N50N4O19S・1/2として 計算値：Ｃ、48.22；Ｈ、5.90；Ｎ、6.43；Ｓ、3.68 実験値：Ｃ、48.07；Ｈ、5.77；Ｎ、6.08；Ｓ、3.37 (F) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−１・３−ウレイ
ドカナマイシンＡ（） 10mlのEtOH中化合物323mg（0.375ミリモ
ル）及びラネーＮ：約1.5ｇの混合物を撹拌下
５時間還流し、次に過して触媒を除いた。
液を蒸発乾固して油状残留物を得、これをＳ：
O2上カラムクロマトグラフイーにより精製し
て純、271mg（92％）、mp162〜163℃を得た。
IR（KBr）：3400、1740、1655、1375、1230、
1050、760cm-1。 分析C33H48N4O18・H2Oとして 計算値：Ｃ、49.13；Ｈ、6.25；Ｎ、6.94 実験値：Ｃ、49.14；Ｈ、6.09；Ｎ、6.56 (G) 4′−デオキシ−１・３−ウレイドカナマイシ
ンＡ（） 50mlの水及び20mlのジオキサン中化合物
3.123ｇ（3.96ミリモル）及びBa（OH）2・
8H2O25.5ｇ（81ミリモル）の混合物を一夜還
流した。この反応混合物は（NH4）2CO313ｇ
（140ミリモル）を添加し、得られたBaCO3を
過により除き、液を蒸発乾固して着色固体
を得た。この固体を少容の水に溶解し、アンバ
ーライトCG−50（NH4 +、180ml）のカラムの
最上部に入れた。水300mlで洗浄して後、カラ
ムを0.1N NH4OHで溶離した。溶離液を20ml
の画分として集めた。画分39〜71はニンヒドリ
ン陽性反応を示し、これらを合し、真空蒸発し
て1.565ｇ（80％）を得た。分析用試料を、
CG−50（クプラ−アンモニウム）上再クロマト
グラフイーにより調製し、MeOH−EtOHから
晶出させた。Mp189〜189.5℃、NMR（D2o）：
δDSSから（ppm）、1.13（1.5H、ｔ、Ｊ＝７、
ＣＨ〜3CH2OH）、4.92（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）。このNMRスペクトルは、
この生成物が約1/2モルのエタノールを含有す
ることを示した。 分析C19H34N4O11・1/2EtOH・3H2Oとして 計算値：Ｃ、42.03；Ｈ、7.58；Ｎ、9.80 実験値：Ｃ、42.37；Ｈ、7.00；Ｎ、9.90 (H) 6′−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−4′−デオ
キシ−１・３−ウレイドカナマイシンＡ（） 50％水性THF32ml中化合物1.578ｇ（3.2ミ
リモル）の溶液に撹拌下10℃において
CbzONB1.0ｇ（3.2ミリモル）を全部一度に添
加した。この反応混合物を工程(A)の一般操作に
よつて精製して1.62ｇ（81％）、mp168〜170
℃を得た。IR（KBr）：1700、1650、1520、
1135、760、695cm-1。NMR（D2o）：δ（ppm）
7.34（5H、ｓ、Ar）、5.06（2H、ｓ、−ｏ−CH2
−Ar）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、4.93（1H、
ｄ、Ｊ＝3.0）、2.2（2H、ｍ）、1.5（2H、ｍ）。 分析C27H40N4O13・3H2Oとして 計算値：Ｃ、47.51；Ｈ、6.79；Ｎ、8.21 実験値：Ｃ、47.85；Ｈ、6.42；Ｎ、7.94 (I) 3″−Ｎ−アセチル−6′−Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−4′−デオキシ−１・３−ウレイドカ
ナマイシンＡ（） 30mlのMeOH中化合物1.60ｇ（2.54ミリモ
ル）の溶液に撹拌下無水酢酸10ml（105ミリモ
ル）を添加した。この混合物を室温において一
夜撹拌し、次に真空蒸発して標題の生成物1.71
ｇ（定量的収量）を得、このものはニヒドリン
陰性反応を示し、mp178〜180℃。IR（KBr）：
1700、1640、1530、1270、1030、760、700cm
-1。 分析C29H42N4O14・2H2Oとして 計算値：Ｃ、49.29；Ｈ、6.56；Ｎ、7.93 実験値：Ｃ、49.14；Ｈ、6.32；Ｎ、7.89 (J) 3″−Ｎ−アセチル−4′−デオキシ−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（XI） 50％水性EtOH30ml中化合物1.67ｇ（2.5ミ
リモル）の溶液を大気圧及び室温において10％
Pd−C500mgで一夜水素添加した。過により
触媒を除き、液を濃縮した。残留物をアンバ
ーライトIR−410（OH-、10ml）のカラムに通
し、陽性ニンヒドリン反応を示す溶離液を合
し、蒸発乾固した。油性残留物をMeOH及び
EtOHから晶出させてXI465mgを得、母液を蒸
発乾固して更にXIの得分、865mg、全部で1330
ｇ（99.5％）を得た。Mp207〜209℃。IR
（KBr）：1640、1040cm-1。NMR（D2O）：δ
（ppm）DSS、1.15（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、ＣＨ〜
3CH2OH）、2.06（3H、ｓ、COCH3）、5.01
（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）。
このNMRは、この結晶性生成物が１モルの
EtOHを含有することを示す。 分析C21H36N4O12・EtOH・3/2H2Oとして 計算値：Ｃ、45.31；Ｈ、7.44；Ｎ、9.19 実験値：Ｃ、45.30；Ｈ、7.10；Ｎ、9.14 (K) 3″−Ｎ−アセチル−6′−Ｎ−ベンジル−4′−
デオキシ−１・３−ウレイドカナマイシンＡ
（XII） 30mlのMeOH中化合物XI1.291ｇ（2.51ミリ
モル）及びベンズアルデヒド500mg（4.7ミリモ
ル）の溶液を60℃において１時間加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、NaBH4200mg（5.4ミ
リモル）で処理し、室温において１時間撹拌
し、真空蒸発した。残留物をダイアイオンHP
−10（60ml）カラムに導入し、これを水100mlで
洗浄し、次に80％水性MeOHで溶離してXII1.50
ｇ（99.5％）を得た。分析用試料を、H2O−ｉ
−PrOHから再沈殿により得た。Mp178〜179
℃。IR（KBr）：1640、1030、750、695cm-1。
NMR（D2o）：δ（DSSからppm1.15（3H、ｄ、
Ｊ＝6.0、ｉ−PrOH）、2.02（3H、ｓ、Ｎ−
Ac）、4.95（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.02（1H、ｄ、
Ｊ＝3.5）、7.31（5H、ｓ、Ar）。 分析C23H42N4O12・1/2ｉ−PrOH・H2として 計算値：Ｃ、52.51；Ｈ、7.17；Ｎ、8.30 実験値：Ｃ、52.63；Ｈ、7.04；Ｎ、8.14 (L) 3″−Ｎ−アセチル−6′−Ｎ−ベンジル−4′−
デオキシ−6′−Ｎ−メチル−１・３−ウレイド
カナマイシンＡ（） 化合物XII1.252ｇ（2.0ミリモル）及び37％水
性HCHO2.0mlの混合物に撹拌下NaBH3CN300
mg（4.84ミリモル）を添加した。この反応混合
物を室温において３時間撹拌し、真空蒸発して
油状残留物を得、これをダイアイオンHP−10
カラム（50ml）の最上部に置いた。このカラム
を水100mlで洗浄し、次に80％水性MeOHで溶
離して生成物1.273ｇ（99.6％）、これを
EtOH−EtOAcから晶出させて分析用試料、
mp171〜173℃を得た。IR（KBr）：1640、
1500、1450、1375、1130、1030、740、695cm
-1。NMR（D2o）：δ（DSSからppm）、2.05
（3H、ｓ、Ｎ−Ac）、2.25（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
5.00（4H、ｍ、1′−Ｈ、1″−Ｈ、Ｎ−ＣＨ〜2−
C6H5）、7.32（5H、ｓ、Ar）。 分析C29H44N4O12・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、52.17；Ｈ、7.10；Ｎ、8.39 実験値：Ｃ、51.98；Ｈ、7.05、Ｎ、8.00 (M) ６−Ｎ−ベンジル−４−デオキシ−６−Ｎ
−メチルカナマイシンＡ（XI） 化合物640mg（１ミリモル）及び100％水
和ヒドラジン５mlの混合物を封管中２日間140
℃に加熱した。この反応混合物を水と数回共蒸
発させてヒドラジンを除いた。残留物を小容の
水に溶解し、4NHClで中和した。この溶液を
GC−50（NH4 +、50ml）のカラムに通した。水
150mlで洗浄後、カラムを0.05N NH4OH400ml
及び0.1N NH4OH500mlで順次溶離した。溶離
液を20mlづつの画分として集めた。画分37〜46
は陽性ニンヒドリン反応を示し、これらを合
し、真空蒸発して標題の生成物420mg（73.5％）
を得た。Mp221〜222℃（分解）。IR（KBr）：
1590、1450、1135、1030、740、700cm-1。
NMR（D2o）：δ（DSSからppm）、2.28（3H、
ｓ、Ｎ−CH3）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.17
（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、7.33（5H、ｓ、Ar）。 分析C26H44N4O10・H2Oとして 計算値：Ｃ、52.87；Ｈ、7.85；Ｎ、9.49 実験値：Ｃ、52.78；Ｈ、7.87；Ｎ、9.31 (N) 6′−Ｎ−ベンジル−１−Ｎ−〔Ｌ（−）−４−
ベンジロキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチル
カナマイシンＡ（） 50％水性THF20ml中化合物0.42ｇ（0.73
ミリモル）の溶液に撹拌下約５℃において、乾
燥THF3ml中Ｌ−４−ベンジロキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（Ｌ−
CbzAHBA）202mg（0.8ミリモル）、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２・３−ジカルボ
キシイミド（HONB）143mg（0.8ミリモル）
及びジシクロヘキシルカルボジイミド165mg
（0.8ミリモル）から調製した活性化エステル溶
液を全部一度に添加した。この混合物を室温に
おいて１時間撹拌し、蒸発させて有機溶媒を除
した。得られた水溶液をダイアイオンHP−10
カラム（20ml）上吸着させ、水100mlで洗浄後、
20％水性MeOH100ml及び80％水性MeOH200
mlで順次溶離した。画分３〜34を蒸発して粗出
発物質を得、これをCG−50（NH4 +）を使用し
て再クロマトグラフ処理して混在するノルボネ
ン誘導体を除いて純222mg（53％回収）を
得た。画分35〜41を蒸発させて主生成物として
所望の化合物を含有するアシル化混合物を
得た。この混合物を更に精製することなく次の
反応に使用した。 (O) １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒド
ロキシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メ
チルカナマイシンＡ（BB−K311） 80％水性酢酸15ml中工程（Ｎ）からのアシル
化混合物の溶液を大気圧下室温において一夜10
％Pd−C500mgで水素添加した。この反応混合
物を過して触媒を除き、液を蒸発乾固し
た。残留物を少量の水に溶解し、CG−50カラ
ム（NH4 +、20ml）の最上部に導入した。水
100mlで洗浄後、カラムを0.2N NH4OH230ml、
0.3N NH4OH240ml、0.5N NH4OH190ml及び
最後に0.1N NH4OHで連続的に溶離した。溶
離液を10mlづつの画分として集めた。画分59〜
70は陽性ニンヒドリン反応を示し、これを合
し、真空蒸発して粗生成物を得た。CG−50（上
層、クプラ−アンモニウム５ml；下層、
NH4 +2ml）のカラム上にこの粗生成物の再ク
ロマトグラフイーを、溶離剤として水性
NH4OH（0.3N〜1.0N）を使用して実施し、５
mlの画分として集めた。TLCプレート
（CHCL3−MeOH−濃NH4OH−H2O1：４：
２：１、ニンヒドリン）上Rf0.24を示す画分32
〜40を真空蒸発して白色粉末を得、これを少量
の水に溶解し、凍結乾燥してBB−K311 55mg
（化合物から13％）、mp170〜171℃を得た。
IR（KBr）：1640、1575、1480、1325、1135、
1030cm-1。NMR（D2o＋DCl）：δ（ppm）2.72
（3H、ｓ、Ｎ−CH3）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝3.0、
1″−Ｈ）、5.50（1H、ｄ、Ｊ＝3.5、1′−Ｈ）。 分析C22H43N5O12・2H2CO3として 計算値：Ｃ、41.56；Ｈ、6.83；Ｎ、10.10 実験値：Ｃ、41.78；Ｈ、6.99；Ｎ、 9.78 例 ２ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロ
キシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡ（BB−K311） (A) 6′−Ｎ−ベンジル−4′−デオキシ−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（） 水10ml中化合物518mg（0.81ミリモル）
及びBa（OH）2・8H2O2.0ｇ（6.35ミリモル）の
混合物を約20時間還流した。この反応混合物を
冷却し、（NH4）CO31ｇ（11ミリモル）で処理
した。得られた沈殿（BaCO3）を過により
除き、液を減圧下蒸発乾固して油性残留物を
得た。残留物をHP−10カラム（20ml）により
精製して所望の生成物490mg（100％）を得た。
分析用試料をEtOH及びEtOAcからの沈殿によ
り得、mp154〜156℃。IR（KBr）：1640、
1125、1025、745、695cm-1。 分析C27H42N4O11・3/2H2Oとして 計算値：Ｃ、51.83；Ｈ、7.25；Ｎ、8.95 実験値：Ｃ、51.83；Ｈ、6.90；Ｎ、8.50 (B) 3″・6′−ジ−Ｎ−ベンジル−4′−デオキシ−
１・３−ウレイドカナマイシンＡ（） 10mlのEtOH中化合物Ｘ455mg（0.76ミリモ
ル）及びベンズアルデヒド200mg（1.89ミリモ
ル）の混合物を約60℃において１時間加熱し、
冷却後、NaBH4200mg（5.9ミリモル）で処理
した。この反応混合物を３時間室温において撹
拌し、濃縮すると油が残り、これを水に懸濁さ
せてｎ−BuOHで２回抽出した。ｎ−BuOH抽
出液を真空蒸発させて油状残留物を得、これを
エーテルでつぶして白色粉末406mgを得た。水
層を濃縮して約１mlとし、濃縮液をHP−10樹
脂（20ml）のカラムに導入した。150mlの水で
洗浄後、カラムを80％水性MeOHで溶離した。
アンスロン陽性画分を合し、蒸発させて第二得
分として白色粉末105mgを得た。全511mg（97
％）、mp156〜157℃。IR（KBr）：1640、1455、
1130、1030、745、700cm-1。 分析C34H48N4O11・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、58.52；Ｈ、7.08；Ｎ、8.03 実験値：Ｃ、58.61；Ｈ、6.86；Ｎ、7.49 (C) 3″・6′−ジ−Ｎ−ベンジル−4′−デオキシ−
6′−Ｎ−メチルカナマイシンＡ（Ｘ） 尿素485mg（0.705ミリモル）及び100％
水和ヒドラジン1.0mlの混合物を封管中140℃に
一夜加熱した。この反応混合物を蒸発させて油
性残留物を得、これを水−ｎ−BuOHの混合物
と振とうした。有機層を分離し、蒸発させて標
題の生成物435mg（93.3％）を得た。分析用試
料をEtOH−ｎ−BuOHから結晶化によつて調
製し、mp136〜137℃。IR（KBr）：1445、
1130、1075、1025、725、685cm-1。 分析C33H50N4O10・H2Oとして 計算値：Ｃ、58.22；Ｈ、7.70；Ｎ、8.23 実験値：Ｃ、58.02；Ｈ、7.72；Ｎ、7.97 (D) 3″・6′−ジ−ベンジル−１−Ｎ−〔Ｌ−（−）
−４−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−
メチルカナマイシンＡ（） 70％水性THF2ml中化合物400mg（0.605
ミリモル）の溶液に、乾燥THF2ml中
CbzAHBA153mg（0.605ミリモル）、
HONB108mg（0.605ミリモル）、並びに
DCC125mg（0.605ミリモル）から調製した活性
化エステル溶液を全部一度に添加した。室温に
おいて５時間撹拌後、反応混合物を真空蒸発し
て油性残留物を得、これをシリカゲル上クロマ
トグラフ処理し、溶離剤としてCHCl3−EtOH
−濃NH4OH（５：２：0.5〜５：３：0.5）を使
用して出発物質を除いた。管数19〜24を合し、
蒸発乾固してアシル化混合物を得、管25〜36番
から出発物質168mg（42％）を得た。このアシ
ル化混合物を更に精製することなく次の反応中
使用した。 (E) １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒド
ロキシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メ
チルカナマイシンＡ（BB−K311） 水性AcOH15ml中工程Ｄからのアシル化混合
物を、室温および大気圧において、10％Pd−
C100mgで一夜水素添加した。触媒を過によ
り除き、液を真空濃縮した。残留物を少量の
水に溶解し、CG−50カラム（NH4 +、８ml）
の最上部に導入した。水20mlで洗浄後、カラム
を0.2N NH4OH（100ml）、0.3N NH4OH（200
ml）、0.5N NH4OH（100ml）、並びに1.0N
NH4OH（100ml）で順次溶離した。溶離液を５
mlづつの画分として集めた。画分29〜45は
TLCプレート（CHCl3−MeOH−濃NH4OH
−H2O1：４：２：１）上Rf0.24においてニン
ヒドリン陽性スポツトを示し、これらを合し、
真空蒸発してBB−K311 64mg（18％）を得た。
この生成物は、例１中製造された試料とTLC
により同一であつた。 例 ３ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−β−アミノ−α−ヒドロ
キシプロピオニル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−
メチルカナマイシンＡ 例１の工程Ｎ中利用したＬ−４−ベンジロキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸を等モル
量のＬ−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシプロピオン酸と置換える外は例１、
工程Ｎ及びＯの一般操作をくり返し、それによつ
て標題の生成物が得られる。 例 ４ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−δ−アミノ−α−ヒドロ
キシバレリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡ 例１の工程Ｎ中利用したＬ−４−ベンジロキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸を等モル
量のＬ−５−ベンジロキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシバレリン酸と置換える外は例１、工
程Ｎ及びＯの一般操作をくり返し、それによつて
標題の生成物が得られる。
性及びアミノグリコシド牴抗性株に関してアミカ
シンに類似した抗菌スペクトルを有することを示
す。然し、表２は、BB−K311は、試験した
AAC（6′）産生及びANT（4′）産生株に対して、
平均して、アミカシンの２倍の活性であることを
示す。AAC（6′）産生株の２種（E.クロアセHM
−43及びP.レツトゲリHM−56）がBB−K311に
有意に感受性であり、−方アミカシンに対して高
度で牴抗性である（各々の場合MIC＞100mcg／
ml）ことは特に注目に価する。 明細書及び特許請求の範囲中使用される場合、
用語「非毒性、医薬として使用可能な塩」は、式
の化合物１モルの非毒性、医薬として使用可
能な酸１〜４当量との相互反応によつて生成する
モノ−、ジ−、トリ−又はテトラ塩を意味する。
このような酸は当該技術において周知であり、例
えば、塩酸、硫酸、酢酸、マレイン酸、燐酸、硝
酸、臭化水素酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、ク
エン酸、酒石酸及びアミノ含有医薬の塩をつくる
のに普通使用される他の酸を包含する。 式の化合物は、グラム陽性及びグラム陰性
菌によりおこされる、動物（人を含む）中感染症
の処置に有用である強力な抗生物質である。利用
されるべき投与法は、医師の自由裁量であり、患
者の体重、年令及び一般的健康状態、並びに疾病
の程度による。これらの化合物は、１日当り約
200mg〜約2000mgの投与量範囲で分割して筋肉内
又は静脈内に投与することができる。好適な投与
法は、等分割間隔で投与される２〜３回の等用量
に分割した15mg／Kg／日、即ち12時間毎に7.5
mg／Kg又は８時間毎に５mg／Kgである。 本発明は次の実施例により例示されるが、それ
らに限定されるものではない。 例 １ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロ
キシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡ（BB−K311） (A) 6′−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（） 50％水性テトラヒドロフラン（THF）120ml
中１・３−ウレイドカナマイシンＡ（）6.46
ｇ（12.6ミリモル）の溶液に撹拌下10℃におい
てＮ−ベンジロキシカルボニロキシ−５−ノル
ボルネン−２・３−ジカルボキシイミド
（CbzONB）3.96ｇ（12.6ミリモル）を全部一
度に添加した。1.5時間撹拌後この混合物を蒸
発させ、溶離剤としてCHCl3−MeOH−濃
NH4OH（５：３：１〜５：５：１）の混合物
を使用してＳ：O2上残留物をクロマトグラフ
処理して78％の収量で標題の生成物、mp179〜
181℃、IR（KBr）：1700、1645、1520、1270、
1145、1050、760、695cm-、NMR（D2o）：δ
（ppm）7.35（5H、ｓ）、5.07（2H、ｓ）、4.95
（2H、ｍ、1′−Ｈ、1″−Ｈ）を得た。 分析C27H40N4O14・H2CO3・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、46.99；Ｈ、6.06；Ｎ、7.83 実験値 Ｃ、47.21；Ｈ、6.22；Ｎ、7.79 (B) 2′・2″・3′・3″・4′・4″・6′−ヘプタ−Ｎ
・Ｏ
−アセチル−6′−Ｎ−ベンジロキシ−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（） 乾燥ピリジン100ml化合物6.38ｇ（9.9ミリ
モル）の懸濁液に撹拌下外温において無水酢酸
25ml（265ミリモル）を添加した。反応混合物
を室温において一夜放置し、次に減圧下蒸発さ
せて過剰の試薬及びピリジンを除いた。白色粉
末9.63ｇ得られ、これをEtOAc及びエーテルで
再沈殿させて純粋な標題の化合物8.92ｇ（96
％）、mp150〜150℃、IR（KBr）：1745、1670、
1375、1230、1040cm-1を得た。 分析C41H54N4O21・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、51.95；Ｈ、5.85；Ｎ、5.91 実験値 Ｃ、52.04；Ｈ、5.88；Ｎ、5.82 (C) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−１・３−ウレイドカナマイシン
Ａ（） 80％水性EtOH中化合物518mg（0.724ミリ
モル）の溶液を大気圧下室温において10％Pd
−C100mgを用いて水素添加した。過により
触媒を除き、液を真空下蒸発させて油状残留
物を得た。残留物をEtOHから晶出させて
419mg（95％）を得、このものはCHCl3−
EtOH（７：２）を使用するTLC上Rf0.23にお
いてニンヒドリン陰性、アンスロン陽性のスポ
ツトを示し、mp＞300℃。IR（KBr）：3420、
1745、1665、1380、1240、1055cm-1。 分析C33H48N4O19・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、48.71；Ｈ、6.07；Ｎ、6.88 実験値：Ｃ、49.14；Ｈ、5.98；Ｎ、6.50 (D) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−4′−Ｏ−メシル−１・３−ウレ
イドカナマイシンＡ（） ４mlの乾燥ピリジン中化合物387mg（0.48
ミリモル）の懸濁液に冷却下撹拌下に塩化メタ
ンスルホニル100mgを添加した。この混合物を
０℃において１時間、次に室温において一夜撹
拌し、１滴の水で処理し、真空蒸発した。溶離
剤としてCHCl3−EtOH（20：１〜10：１）の
混合物を使用してＳ：O2上残留物をクロマト
グラフ処理して308mg（73％）を得た。分析
用試料をMeOH及びアセトンから結晶化させ
て、mp215〜216℃。IR（KBr）：3460、1755、
1655、1380、1240、1185、1040、970cm-1。
NMR（DMSO）：δ（ppm）3.10（3H、ｓ、4′−
OMs）。 分析C34H50N4O21Sとして 計算値：Ｃ、46.26；Ｈ、5.71；Ｎ、6.35；Ｓ、3.63 実験値：Ｃ、46.55；Ｈ、5.63；Ｎ、5.85；Ｓ、3.44 (E) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−4′−チオアセチル−１・３−ウ
レイドカナマイシンＡ（） 乾燥DMF70ml中化合物4.87ｇ（5.52ミリモ
ル）、チオ酢酸カリウム（AcSK）2.5ｇ（21.9
ミリモル）及び18−クラウン−６ 200mgの混
合物をN2ガス気流中一夜80〜100℃に加熱し
た。この混合物にAcSK1.5ｇ（13ミリモル）
を添加し、同じ条件下に３日間加熱を継続し
た。反応混合物を過し、液を蒸発乾固し
た。溶離剤として水性MeOHを使用したダイ
アイオンHP−20上残留物をクロマトグラフ処
理して3102ｇ（65％）を得た。分析用試料
を、溶離液としてCHCl3−EtOH（８：１〜
５：１）を使用してＳ：O2上カラムクロマト
グラフイーにより調製して、mp168〜170℃。
IR（KBr）：3400、1740、1660、1375、1235、
1040cm-1。 分析C35N50N4O19S・1/2として 計算値：Ｃ、48.22；Ｈ、5.90；Ｎ、6.43；Ｓ、3.68 実験値：Ｃ、48.07；Ｈ、5.77；Ｎ、6.08；Ｓ、3.37 (F) 2′・2″・3′・3″・4″・6′・6″−ヘプタ−Ｎ
・
Ｏ−アセチル−4′−デオキシ−１・３−ウレイ
ドカナマイシンＡ（） 10mlのEtOH中化合物323mg（0.375ミリモ
ル）及びラネーＮ：約1.5ｇの混合物を撹拌下
５時間還流し、次に過して触媒を除いた。
液を蒸発乾固して油状残留物を得、これをＳ：
O2上カラムクロマトグラフイーにより精製し
て純、271mg（92％）、mp162〜163℃を得た。
IR（KBr）：3400、1740、1655、1375、1230、
1050、760cm-1。 分析C33H48N4O18・H2Oとして 計算値：Ｃ、49.13；Ｈ、6.25；Ｎ、6.94 実験値：Ｃ、49.14；Ｈ、6.09；Ｎ、6.56 (G) 4′−デオキシ−１・３−ウレイドカナマイシ
ンＡ（） 50mlの水及び20mlのジオキサン中化合物
3.123ｇ（3.96ミリモル）及びBa（OH）2・
8H2O25.5ｇ（81ミリモル）の混合物を一夜還
流した。この反応混合物は（NH4）2CO313ｇ
（140ミリモル）を添加し、得られたBaCO3を
過により除き、液を蒸発乾固して着色固体
を得た。この固体を少容の水に溶解し、アンバ
ーライトCG−50（NH4 +、180ml）のカラムの
最上部に入れた。水300mlで洗浄して後、カラ
ムを0.1N NH4OHで溶離した。溶離液を20ml
の画分として集めた。画分39〜71はニンヒドリ
ン陽性反応を示し、これらを合し、真空蒸発し
て1.565ｇ（80％）を得た。分析用試料を、
CG−50（クプラ−アンモニウム）上再クロマト
グラフイーにより調製し、MeOH−EtOHから
晶出させた。Mp189〜189.5℃、NMR（D2o）：
δDSSから（ppm）、1.13（1.5H、ｔ、Ｊ＝７、
ＣＨ〜3CH2OH）、4.92（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.05
（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）。このNMRスペクトルは、
この生成物が約1/2モルのエタノールを含有す
ることを示した。 分析C19H34N4O11・1/2EtOH・3H2Oとして 計算値：Ｃ、42.03；Ｈ、7.58；Ｎ、9.80 実験値：Ｃ、42.37；Ｈ、7.00；Ｎ、9.90 (H) 6′−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−4′−デオ
キシ−１・３−ウレイドカナマイシンＡ（） 50％水性THF32ml中化合物1.578ｇ（3.2ミ
リモル）の溶液に撹拌下10℃において
CbzONB1.0ｇ（3.2ミリモル）を全部一度に添
加した。この反応混合物を工程(A)の一般操作に
よつて精製して1.62ｇ（81％）、mp168〜170
℃を得た。IR（KBr）：1700、1650、1520、
1135、760、695cm-1。NMR（D2o）：δ（ppm）
7.34（5H、ｓ、Ar）、5.06（2H、ｓ、−ｏ−CH2
−Ar）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、4.93（1H、
ｄ、Ｊ＝3.0）、2.2（2H、ｍ）、1.5（2H、ｍ）。 分析C27H40N4O13・3H2Oとして 計算値：Ｃ、47.51；Ｈ、6.79；Ｎ、8.21 実験値：Ｃ、47.85；Ｈ、6.42；Ｎ、7.94 (I) 3″−Ｎ−アセチル−6′−Ｎ−ベンジロキシカ
ルボニル−4′−デオキシ−１・３−ウレイドカ
ナマイシンＡ（） 30mlのMeOH中化合物1.60ｇ（2.54ミリモ
ル）の溶液に撹拌下無水酢酸10ml（105ミリモ
ル）を添加した。この混合物を室温において一
夜撹拌し、次に真空蒸発して標題の生成物1.71
ｇ（定量的収量）を得、このものはニヒドリン
陰性反応を示し、mp178〜180℃。IR（KBr）：
1700、1640、1530、1270、1030、760、700cm
-1。 分析C29H42N4O14・2H2Oとして 計算値：Ｃ、49.29；Ｈ、6.56；Ｎ、7.93 実験値：Ｃ、49.14；Ｈ、6.32；Ｎ、7.89 (J) 3″−Ｎ−アセチル−4′−デオキシ−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（XI） 50％水性EtOH30ml中化合物1.67ｇ（2.5ミ
リモル）の溶液を大気圧及び室温において10％
Pd−C500mgで一夜水素添加した。過により
触媒を除き、液を濃縮した。残留物をアンバ
ーライトIR−410（OH-、10ml）のカラムに通
し、陽性ニンヒドリン反応を示す溶離液を合
し、蒸発乾固した。油性残留物をMeOH及び
EtOHから晶出させてXI465mgを得、母液を蒸
発乾固して更にXIの得分、865mg、全部で1330
ｇ（99.5％）を得た。Mp207〜209℃。IR
（KBr）：1640、1040cm-1。NMR（D2O）：δ
（ppm）DSS、1.15（3H、ｔ、Ｊ＝7.0、ＣＨ〜
3CH2OH）、2.06（3H、ｓ、COCH3）、5.01
（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.08（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）。
このNMRは、この結晶性生成物が１モルの
EtOHを含有することを示す。 分析C21H36N4O12・EtOH・3/2H2Oとして 計算値：Ｃ、45.31；Ｈ、7.44；Ｎ、9.19 実験値：Ｃ、45.30；Ｈ、7.10；Ｎ、9.14 (K) 3″−Ｎ−アセチル−6′−Ｎ−ベンジル−4′−
デオキシ−１・３−ウレイドカナマイシンＡ
（XII） 30mlのMeOH中化合物XI1.291ｇ（2.51ミリ
モル）及びベンズアルデヒド500mg（4.7ミリモ
ル）の溶液を60℃において１時間加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、NaBH4200mg（5.4ミ
リモル）で処理し、室温において１時間撹拌
し、真空蒸発した。残留物をダイアイオンHP
−10（60ml）カラムに導入し、これを水100mlで
洗浄し、次に80％水性MeOHで溶離してXII1.50
ｇ（99.5％）を得た。分析用試料を、H2O−ｉ
−PrOHから再沈殿により得た。Mp178〜179
℃。IR（KBr）：1640、1030、750、695cm-1。
NMR（D2o）：δ（DSSからppm1.15（3H、ｄ、
Ｊ＝6.0、ｉ−PrOH）、2.02（3H、ｓ、Ｎ−
Ac）、4.95（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.02（1H、ｄ、
Ｊ＝3.5）、7.31（5H、ｓ、Ar）。 分析C23H42N4O12・1/2ｉ−PrOH・H2として 計算値：Ｃ、52.51；Ｈ、7.17；Ｎ、8.30 実験値：Ｃ、52.63；Ｈ、7.04；Ｎ、8.14 (L) 3″−Ｎ−アセチル−6′−Ｎ−ベンジル−4′−
デオキシ−6′−Ｎ−メチル−１・３−ウレイド
カナマイシンＡ（） 化合物XII1.252ｇ（2.0ミリモル）及び37％水
性HCHO2.0mlの混合物に撹拌下NaBH3CN300
mg（4.84ミリモル）を添加した。この反応混合
物を室温において３時間撹拌し、真空蒸発して
油状残留物を得、これをダイアイオンHP−10
カラム（50ml）の最上部に置いた。このカラム
を水100mlで洗浄し、次に80％水性MeOHで溶
離して生成物1.273ｇ（99.6％）、これを
EtOH−EtOAcから晶出させて分析用試料、
mp171〜173℃を得た。IR（KBr）：1640、
1500、1450、1375、1130、1030、740、695cm
-1。NMR（D2o）：δ（DSSからppm）、2.05
（3H、ｓ、Ｎ−Ac）、2.25（3H、ｓ、Ｎ−CH3）
5.00（4H、ｍ、1′−Ｈ、1″−Ｈ、Ｎ−ＣＨ〜2−
C6H5）、7.32（5H、ｓ、Ar）。 分析C29H44N4O12・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、52.17；Ｈ、7.10；Ｎ、8.39 実験値：Ｃ、51.98；Ｈ、7.05、Ｎ、8.00 (M) ６−Ｎ−ベンジル−４−デオキシ−６−Ｎ
−メチルカナマイシンＡ（XI） 化合物640mg（１ミリモル）及び100％水
和ヒドラジン５mlの混合物を封管中２日間140
℃に加熱した。この反応混合物を水と数回共蒸
発させてヒドラジンを除いた。残留物を小容の
水に溶解し、4NHClで中和した。この溶液を
GC−50（NH4 +、50ml）のカラムに通した。水
150mlで洗浄後、カラムを0.05N NH4OH400ml
及び0.1N NH4OH500mlで順次溶離した。溶離
液を20mlづつの画分として集めた。画分37〜46
は陽性ニンヒドリン反応を示し、これらを合
し、真空蒸発して標題の生成物420mg（73.5％）
を得た。Mp221〜222℃（分解）。IR（KBr）：
1590、1450、1135、1030、740、700cm-1。
NMR（D2o）：δ（DSSからppm）、2.28（3H、
ｓ、Ｎ−CH3）、5.00（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、5.17
（1H、ｄ、Ｊ＝3.0）、7.33（5H、ｓ、Ar）。 分析C26H44N4O10・H2Oとして 計算値：Ｃ、52.87；Ｈ、7.85；Ｎ、9.49 実験値：Ｃ、52.78；Ｈ、7.87；Ｎ、9.31 (N) 6′−Ｎ−ベンジル−１−Ｎ−〔Ｌ（−）−４−
ベンジロキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキ
シブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチル
カナマイシンＡ（） 50％水性THF20ml中化合物0.42ｇ（0.73
ミリモル）の溶液に撹拌下約５℃において、乾
燥THF3ml中Ｌ−４−ベンジロキシカルボニル
アミノ−２−ヒドロキシ酪酸（Ｌ−
CbzAHBA）202mg（0.8ミリモル）、Ｎ−ヒド
ロキシ−５−ノルボルネン−２・３−ジカルボ
キシイミド（HONB）143mg（0.8ミリモル）
及びジシクロヘキシルカルボジイミド165mg
（0.8ミリモル）から調製した活性化エステル溶
液を全部一度に添加した。この混合物を室温に
おいて１時間撹拌し、蒸発させて有機溶媒を除
した。得られた水溶液をダイアイオンHP−10
カラム（20ml）上吸着させ、水100mlで洗浄後、
20％水性MeOH100ml及び80％水性MeOH200
mlで順次溶離した。画分３〜34を蒸発して粗出
発物質を得、これをCG−50（NH4 +）を使用し
て再クロマトグラフ処理して混在するノルボネ
ン誘導体を除いて純222mg（53％回収）を
得た。画分35〜41を蒸発させて主生成物として
所望の化合物を含有するアシル化混合物を
得た。この混合物を更に精製することなく次の
反応に使用した。 (O) １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒド
ロキシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メ
チルカナマイシンＡ（BB−K311） 80％水性酢酸15ml中工程（Ｎ）からのアシル
化混合物の溶液を大気圧下室温において一夜10
％Pd−C500mgで水素添加した。この反応混合
物を過して触媒を除き、液を蒸発乾固し
た。残留物を少量の水に溶解し、CG−50カラ
ム（NH4 +、20ml）の最上部に導入した。水
100mlで洗浄後、カラムを0.2N NH4OH230ml、
0.3N NH4OH240ml、0.5N NH4OH190ml及び
最後に0.1N NH4OHで連続的に溶離した。溶
離液を10mlづつの画分として集めた。画分59〜
70は陽性ニンヒドリン反応を示し、これを合
し、真空蒸発して粗生成物を得た。CG−50（上
層、クプラ−アンモニウム５ml；下層、
NH4 +2ml）のカラム上にこの粗生成物の再ク
ロマトグラフイーを、溶離剤として水性
NH4OH（0.3N〜1.0N）を使用して実施し、５
mlの画分として集めた。TLCプレート
（CHCL3−MeOH−濃NH4OH−H2O1：４：
２：１、ニンヒドリン）上Rf0.24を示す画分32
〜40を真空蒸発して白色粉末を得、これを少量
の水に溶解し、凍結乾燥してBB−K311 55mg
（化合物から13％）、mp170〜171℃を得た。
IR（KBr）：1640、1575、1480、1325、1135、
1030cm-1。NMR（D2o＋DCl）：δ（ppm）2.72
（3H、ｓ、Ｎ−CH3）、5.12（1H、ｄ、Ｊ＝3.0、
1″−Ｈ）、5.50（1H、ｄ、Ｊ＝3.5、1′−Ｈ）。 分析C22H43N5O12・2H2CO3として 計算値：Ｃ、41.56；Ｈ、6.83；Ｎ、10.10 実験値：Ｃ、41.78；Ｈ、6.99；Ｎ、 9.78 例 ２ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒドロ
キシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡ（BB−K311） (A) 6′−Ｎ−ベンジル−4′−デオキシ−１・３−
ウレイドカナマイシンＡ（） 水10ml中化合物518mg（0.81ミリモル）
及びBa（OH）2・8H2O2.0ｇ（6.35ミリモル）の
混合物を約20時間還流した。この反応混合物を
冷却し、（NH4）CO31ｇ（11ミリモル）で処理
した。得られた沈殿（BaCO3）を過により
除き、液を減圧下蒸発乾固して油性残留物を
得た。残留物をHP−10カラム（20ml）により
精製して所望の生成物490mg（100％）を得た。
分析用試料をEtOH及びEtOAcからの沈殿によ
り得、mp154〜156℃。IR（KBr）：1640、
1125、1025、745、695cm-1。 分析C27H42N4O11・3/2H2Oとして 計算値：Ｃ、51.83；Ｈ、7.25；Ｎ、8.95 実験値：Ｃ、51.83；Ｈ、6.90；Ｎ、8.50 (B) 3″・6′−ジ−Ｎ−ベンジル−4′−デオキシ−
１・３−ウレイドカナマイシンＡ（） 10mlのEtOH中化合物Ｘ455mg（0.76ミリモ
ル）及びベンズアルデヒド200mg（1.89ミリモ
ル）の混合物を約60℃において１時間加熱し、
冷却後、NaBH4200mg（5.9ミリモル）で処理
した。この反応混合物を３時間室温において撹
拌し、濃縮すると油が残り、これを水に懸濁さ
せてｎ−BuOHで２回抽出した。ｎ−BuOH抽
出液を真空蒸発させて油状残留物を得、これを
エーテルでつぶして白色粉末406mgを得た。水
層を濃縮して約１mlとし、濃縮液をHP−10樹
脂（20ml）のカラムに導入した。150mlの水で
洗浄後、カラムを80％水性MeOHで溶離した。
アンスロン陽性画分を合し、蒸発させて第二得
分として白色粉末105mgを得た。全511mg（97
％）、mp156〜157℃。IR（KBr）：1640、1455、
1130、1030、745、700cm-1。 分析C34H48N4O11・1/2H2Oとして 計算値：Ｃ、58.52；Ｈ、7.08；Ｎ、8.03 実験値：Ｃ、58.61；Ｈ、6.86；Ｎ、7.49 (C) 3″・6′−ジ−Ｎ−ベンジル−4′−デオキシ−
6′−Ｎ−メチルカナマイシンＡ（Ｘ） 尿素485mg（0.705ミリモル）及び100％
水和ヒドラジン1.0mlの混合物を封管中140℃に
一夜加熱した。この反応混合物を蒸発させて油
性残留物を得、これを水−ｎ−BuOHの混合物
と振とうした。有機層を分離し、蒸発させて標
題の生成物435mg（93.3％）を得た。分析用試
料をEtOH−ｎ−BuOHから結晶化によつて調
製し、mp136〜137℃。IR（KBr）：1445、
1130、1075、1025、725、685cm-1。 分析C33H50N4O10・H2Oとして 計算値：Ｃ、58.22；Ｈ、7.70；Ｎ、8.23 実験値：Ｃ、58.02；Ｈ、7.72；Ｎ、7.97 (D) 3″・6′−ジ−ベンジル−１−Ｎ−〔Ｌ−（−）
−４−ベンジロキシカルボニルアミノ−２−ヒ
ドロキシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−
メチルカナマイシンＡ（） 70％水性THF2ml中化合物400mg（0.605
ミリモル）の溶液に、乾燥THF2ml中
CbzAHBA153mg（0.605ミリモル）、
HONB108mg（0.605ミリモル）、並びに
DCC125mg（0.605ミリモル）から調製した活性
化エステル溶液を全部一度に添加した。室温に
おいて５時間撹拌後、反応混合物を真空蒸発し
て油性残留物を得、これをシリカゲル上クロマ
トグラフ処理し、溶離剤としてCHCl3−EtOH
−濃NH4OH（５：２：0.5〜５：３：0.5）を使
用して出発物質を除いた。管数19〜24を合し、
蒸発乾固してアシル化混合物を得、管25〜36番
から出発物質168mg（42％）を得た。このアシ
ル化混合物を更に精製することなく次の反応中
使用した。 (E) １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒド
ロキシブチリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メ
チルカナマイシンＡ（BB−K311） 水性AcOH15ml中工程Ｄからのアシル化混合
物を、室温および大気圧において、10％Pd−
C100mgで一夜水素添加した。触媒を過によ
り除き、液を真空濃縮した。残留物を少量の
水に溶解し、CG−50カラム（NH4 +、８ml）
の最上部に導入した。水20mlで洗浄後、カラム
を0.2N NH4OH（100ml）、0.3N NH4OH（200
ml）、0.5N NH4OH（100ml）、並びに1.0N
NH4OH（100ml）で順次溶離した。溶離液を５
mlづつの画分として集めた。画分29〜45は
TLCプレート（CHCl3−MeOH−濃NH4OH
−H2O1：４：２：１）上Rf0.24においてニン
ヒドリン陽性スポツトを示し、これらを合し、
真空蒸発してBB−K311 64mg（18％）を得た。
この生成物は、例１中製造された試料とTLC
により同一であつた。 例 ３ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−β−アミノ−α−ヒドロ
キシプロピオニル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−
メチルカナマイシンＡ 例１の工程Ｎ中利用したＬ−４−ベンジロキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸を等モル
量のＬ−３−ベンジロキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシプロピオン酸と置換える外は例１、
工程Ｎ及びＯの一般操作をくり返し、それによつ
て標題の生成物が得られる。 例 ４ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−δ−アミノ−α−ヒドロ
キシバレリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡ 例１の工程Ｎ中利用したＬ−４−ベンジロキシ
カルボニルアミノ−２−ヒドロキシ酪酸を等モル
量のＬ−５−ベンジロキシカルボニルアミノ−２
−ヒドロキシバレリン酸と置換える外は例１、工
程Ｎ及びＯの一般操作をくり返し、それによつて
標題の生成物が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中ｎは０〜２の整数である）の化合物、或い
は非毒性、医薬として使用可能なその塩。 ２ １−Ｎ−アシル側鎖がそのＬ−（−）型であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−γ−アミノ−α−ヒド
ロキシブチル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチル
カナマイシンＡである特許請求の範囲第１項記載
の化合物、或いは非毒性、医薬として使用可能な
その塩。 ４ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−β−アミノ−α−ヒド
ロキシプロピオニル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−
メチルカナマイシンである特許請求の範囲第１項
記載の化合物、或いは非毒性、医薬として使用可
能なその塩。 ５ １−Ｎ−〔Ｌ−（−）−δ−アミノ−α−ヒド
ロキシバレリル〕−4′−デオキシ−6′−Ｎ−メチ
ルカナマイシンＡである特許請求の範囲第１項記
載の化合物、或いは非毒性、医薬として使用可能
なその塩。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/923,283 US4181797A (en) | 1978-07-10 | 1978-07-10 | 1-N-(ω-amino-α-hydroxyalkanoyl) derivatives of 4'-deoxy-6'-N-methylkanamycin A |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5511586A JPS5511586A (en) | 1980-01-26 |
| JPS636556B2 true JPS636556B2 (ja) | 1988-02-10 |
Family
ID=25448440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8390479A Granted JPS5511586A (en) | 1978-07-10 | 1979-07-04 | 1-n-(omega-amino-alpha-hydroxyalkanoyl) derivative of 4'-deoxy-6'-n- methylkanamycin a |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4181797A (ja) |
| JP (1) | JPS5511586A (ja) |
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| US3886139A (en) * | 1973-02-23 | 1975-05-27 | Bristol Myers Co | Derivatives of kanamycin |
| US3904597A (en) * | 1973-02-23 | 1975-09-09 | Bristol Myers Co | Antibiotic derivatives |
| US3886138A (en) * | 1973-12-21 | 1975-05-27 | Bristol Myers Co | 4{40 -Deoxykanamycin A |
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1978
- 1978-07-10 US US05/923,283 patent/US4181797A/en not_active Expired - Lifetime
-
1979
- 1979-07-04 JP JP8390479A patent/JPS5511586A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4181797A (en) | 1980-01-01 |
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