JPH0134231B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規で半合成抗生物質として有用な化
合物である2′位修飾カナマイシン誘導体およびそ
の製法に関する。さらに詳しく言えば、本発明は
一般式（）： （式中Ｘは水素原子、水酸基又はアミノ基を示
す）で表わされる新規なカナマイシン誘導体であ
る2′―デオキシカナマイシンＡ（Ｘ＝水素原子の
場合）、2′―エピカナマイシンＡ（Ｘ＝水酸基の場
合）および2′―エピカナマイシンＢ（Ｘ＝アミノ
基の場合）及びそれらの製造方法に関するもので
ある。 カナマイシンＡ，Ｂの誘導体の研究はこれまで
に数多くなされてきた。例えば特公昭50−7595
号、特開昭49−80038号、特公昭55−12039号等に
示されるように誘導化の標的は3′位、4′位のヒド
ロキシル基、１位のアミノ基、6′位のアミノ基に
向けられてきた。これは主にアミノ配糖体抗生物
質の種々の不活化酵素による耐性機構の研究に基
づいて得られた知見に裏づけられており、その結
果、各種の有用な誘導体が得られている。2′位の
誘導化についても従来から検討課題とされていた
が、カナマイシン類の2′位のみの化学修飾は困難
であり、目的物質を得るところまでには到らなか
つた。 本発明質らは2′位の化学修飾に着目し、検討を
続けた結果、2′位のみの化学修飾に成功し、具体
的には2′―デオキシカナマイシンＡ、2′―エピカ
ナマイシンＡ、2′―エピカナマイシンＢを新規化
合物として得ることができた。この2′位修飾カナ
マイシン誘導体は抗菌力が秀れていることがわか
り諸種のグラム陽性菌およびグラム陰性菌の感染
症の治療に用いられる。次に本発明で得られる
2′位修飾カナマイシン誘導体の理化学的ならびに
生物学的性状について述べる； (1) 理化学的性状 本発明の新規化合物の物性を次表に要約して示
す。

【表】

【表】 (2) 生物学的性状 本発明の新規化合物の抗菌スペクトラムは次表
に示すとおりである。

【表】 マウスの静脈注射による本発明の新規化合物の
急性毒性はいずれもLD₅₀が100mg／Kg以上であ
る。 次に本発明の新規化合物（）の製造方法につ
いて説明する。 本発明の新規化合物（）の製造方法は次の一
般式（）： （式中Ｘは前記の意味を有し、Ｒはアミノ保護
基としてのアルコキシカルボニル基、好ましくは
エトキシカルボニル基である）で表わされるカナ
マイシン誘導体からアミノ保護基（Ｒ）を常法に
より、すなわちアルカリ水解、酸水解又は加水素
分解により脱離することから成る。例えばアルカ
リ水解については、水酸化バリウムの飽和水溶
液、5N苛性ソーダあるいは苛性カリ溶液中で加
熱することにより行なう。酸水解については、
酸、例えば1N塩酸の含水メタノール溶液又はト
リフルオロ酢酸溶液などの溶液中、加温又は室温
下で行なうことができる。さらに、加水素分解は
水溶液又は含水の有機溶媒（例えばジオキサン、
メタノール等）中で常温又は加温下に常圧、加圧
又は低圧の水素圧の条件下で触媒として公知の加
水素分解触媒例えばパラジウムカーボン等を使用
して行えばよい。次いで得られた反応液は所望な
らば中和後に、これから目的物を採取するのであ
るが、これはイオン交換樹脂法等の一般に公知の
水溶性塩基性抗生物質の精製手段として用いられ
る方法に準じて採取することができる。たとえば
反応溶液をアンバーライトIRC―50やアンバーラ
イトCG−50（共にロームアンドハース社製）に吸
着せしめ、これを種々の濃度のアンモニア水にて
溶離し、濃縮乾固、あるいは凍結乾燥により本発
明の目的化合物（）を得ることができる。所望
ならば、普通の酸と常法により反応させて酸付加
塩が得られる。 本発明の方法で出発物質として用いる一般式
（）で示される化合物はカナマイシンＡから出
発して製造でき、その製造法の一例を次に図式で
表わし、後記の実施例においてその具体的製法を
説明する。 次に図式に従い出発化合物（）の製法を要約
説明する。 先づカナマイシンＡの４個のアミノ基について
Ｎ―保護化を行なう、図式ではアミノ保護をエト
キシカルボニル基（Cbe）を代表例として用いて
行つているが、一般的にはＮ―保護化には、公知
のアミノ保護基の何れも用い得る。例えば、アル
コキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニ
ル基、アリールオキシカルボニル基を使用でき
る。特にクロル炭酸エチル（エトキシカルボニル
化）、ベンジルオキシカルボニルクロライド（ベ
ンジルオキシカルボニル化）、ｔ―ブトキシカル
ボニルクロライド（BOC化）、等のアミノ保護基
導入剤を都合よく使用できる。これによりＮ―保
護カナマイシンＡ（）を得、ついでこれの水酸
基を保護してＮ，Ｏ―保護カナマイシンＡ（）
を得る。この際、（）→（）のＯ―保護化に
ついて図式ではピリジン中で塩化ベンゾイルを作
用させベンゾイル化を行つているが、アセチルク
ロライドを作用させてアセチル化を行うこともで
きる。これにより、反応性の低い５位水酸基以外
のすべての水酸基が保護される。 次にＮ，Ｏ―保護カナマイシンＡ（）の2′―
Ｏ―保護基の選択的脱保護化を行い2′―Ｏ―脱保
護体（）を得るのであるが、この脱保護反応に
関しては本発明者らが鋭意研究してきた箇所であ
り、ヒドラジンヒドラート、メチルヒドラジン、
ヒドロキシルアミン及びこれらの酢酸塩、塩酸塩
等をピリジン等の有機溶媒中で作用させると、
2′―Ｏ―保護のベンゾイル基又はアセチル基が選
択的に脱離できることを初めて知見した。これに
より、2′位の水酸基以外のすべての反応性の水酸
基及びアミノ基が保護されたカナマイシンＡ保護
体（）が得られ、これについて2′位の化学修飾
を行つて2′―デオキシカナマイシンＡ、2′―エピ
カナマイシンＡ又は2′―エピカナマイシンＢに誘
導するのである。 2′―デオキシ化のためには、先づ保護体（）
の選択的2′―Ｏ―スルホニル化を行う。これは５
位の水酸基を保護せずにトリフラート化剤（トリ
フロルオロメチルスルホニルクロライド
CF₃SO₂Cl又はその酸の無水物等）をピリジン中
で反応させることにより選択的に行うことがで
き、これにより2′―トリフラート化体（）が得
られる。 更に2′―デオキシカナマイシンＡに至る経路と
して2′―トリフラート体（）にナトリウムチオ
フエノラートを反応させて2′位をエピフエニルチ
オ化して2′―エピチオフエニル化体（）とし、
これをラネーニツケルで還元して2′―デオキシ体
（）が得られその後ナトリウムメチラートで脱
アシル処理することにより2′―デオキシカナマイ
シンＡのアミノ保護体（−１）が得られる。 2′―エピ化のためには、カナマイシンＡ保護体
（）に安息香酸又は酢酸のナトリウム又はカリ
ウム塩（図式ではYMと表示）を反応させて2′位
をエピペンゾイルオキシ化又はエピアセチルオキ
シ化された化合物（）を得、次いでナトリウム
メチラートで処理すると、一挙に脱アシル化され
て2′位がエピ化された2′―エピカナマイシンＡア
ミノ保護体（―２）に誘導される。 2′―エピカナマイシンＢに至る経路としては、
カナマイシンＡ保護体（）をアジ化ナトリウム
又はアジ化カリウムで処理して2′位をエピアジド
化した化合物（Ｘ）を得、さらにナトリウムメチ
ラートで脱アシル化処理し、得られた化合物
（XI）を還元（例えばパラジウムカーボン等によ
る）により2′―アジド基をアミノ基に転化させて
2′―エピカナマイシンＢアミノ保護体（―３）
に誘導する。 カナマイシンＡを出発物質として本発明の2′―
デオキシカナマイシンＡ、2′―エピカナマイシン
Ａ、2′―エピカナマイシンＢを製造する方法を実
施例により詳細に説明する。 実施例 １ 2′―デオキシカナマイシンＡの製造 (1) テトラ―Ｎ―エトキシカルボニルカナマイシ
ンＡの生成 カナマイシンＡ硫酸塩40ｇを2N―NaOH水溶
液400mlとメタノール200mlとの混液にとかし、そ
の溶液中にクロル炭酸エチル69mlを滴下し、室温
下で４時間撹拌した。析出物を過し水洗後、乾
燥した。収量45.7ｇ（86％） m.p.266〜267℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＋48.3゜（c0.5，DMF） 元素分析 計算値（C₃₀H₅₂N₄O₁₉）： C46.62，H6.80，N7.25％ 実測値：C45.92，H6.79，N7.05％ (2) ヘキサ―Ｏ―ベンゾイル―テトラ―Ｎ―エト
キシカルボニルカナマイシンＡの生成 前項(1)で得たテトラ―Ｎ―エトキシカルボニル
カナマイシンＡの7.73ｇのピリジン200ml溶液に
塩化ベンゾイル12.2mlを加え、５℃で一夜放置し
てＯ―ベンゾイル化を行つた。水１mlを加えた
後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル300ml
を加え、水洗後、飽和NaHCO₃水で洗い最後に
水洗を２回した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
した後減圧濃縮し、標題化合物13.6ｇ（97.3％）
を得た。 m.p.195〜215℃ 〔α〕²⁵ _D＋100.7゜（c0.9，CHCl₃） 元素分析 計算値（C₇₂H₇₆N₄O₂₅）： C61.87，H5.49，N4.01％ 実測値：C61.78，H5.42，N3.87％ (3) ペンタ―Ｏ―ベンゾイル―テトラ―Ｎ―エト
キシカルボニル―カナマイシンＡの生成 前項(2)の生成物の42ｇをピリジン60mlにとかし
た溶液にヒドラジンヒドラート0.48mlを加え、室
温下に一夜放置して2′―Ｏ―ベンゾイル基を選択
的に脱離する反応を行つた。アセトン２mlを加え
た後、溶媒を、減圧留去し、残渣に酢酸エチル
150mlを加えた。水洗後、1N―KHSO₄水溶液で
洗い、次いで飽和NaHCO₃水溶液で洗い、最後
に２回水洗した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を減圧留去して、粗物質3.8ｇを得た。
これをシリカゲル（75ｇ）クロマトで精製し、標
題物質2.6ｇ（67％）を得た。 m.p.193〜202℃ 〔α〕²⁵ _D＋85.5゜（c1.0，CHCl₃） 元素分析 計算値（C₆₅H₇₂N₄O₂₄）： C60.35，H5.62，N4.33％ 実測値：C59.41，H5.51，N4.32％ (4) ペンタ―Ｏ―ベンゾイル―2′―Ｏ―トリフル
オロメチルスルホニル―テトラ―Ｎ―エトキシ
カルボニルカナマイシンＡの生成 前項(3)の生成物の2.37ｇのピリジン40ml溶液
に、４―Ｎ―ジメチルアミノピリジン0.9ｇを加
え、水冷下にトリフルオロメタンスルホニルクロ
ライド0.6mlを滴下した。この混合液を室温で20
分放置した後、水0.5mlを加え溶媒を減圧留去し
た。残渣に酢酸エチル60mlを加え、水洗し、次に
飽和NaHCO₃水溶液で洗い、1N―KHSO₄水溶液
で洗い、さらに水洗し有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮し、粗物質2.3ｇを得た。これ
をシリカゲルクロマト（30ｇ）で精製し、標題物
質2.2ｇ（85％）を得た。 m.p.125〜137℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＋110.5゜（c0.7，CHCl₃） IR（νcm^-1 KBr）：1140，1415（SO₂CF₃）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.2〜8.3

【式】 (5) ペンタ―Ｏ―ベンゾイル―2′―デオキシ―
2′―エピ―2′―フエニルチオ―テトラ―Ｎ―エ
トキシカルボニルカナマイシンＡの生成 前項(4)で得た2′―Ｏ―トリフルオロメタンスル
ホニル体2.1ｇのDMF30ml溶液にナトリウムチオ
フエノレート430mgを加え、室温で３時間放置し
て2′位のエピフエニルチオ化を行つた。溶媒を減
圧留去し、残渣に酢酸エチル60mlを加え、２回水
洗した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去して、粗物質2.0ｇを得た。これをシリ
カゲルクロマト（30ｇ）で精製し、標題化合物
1.8ｇ（88％）を得た。 m.p.148〜165℃ 〔α〕²⁵ _D＋87.7゜（c1.0，CHCl₃）¹ H−NMR（CDCl₃）： δ6.8〜7.0（5H，ｍ，ｓ−C₆H₅） δ7.2〜8.2

【式】 元素分析 計算値（C₇₁H₇₆N₄O₂₃S）： C61.54，H5.54，N4.04，S2.31％ (6) ペンタ―Ｏ―ベンゾイル―2′―デオキシ―テ
トラ―Ｎ―エトキシカルボニル―カナマイシン
Ａの生成 前項(5)で得た2′―フエニルチオ体1.5ｇのエタ
ノール35ml溶液にラネ―ニツケル10mlを加え、撹
拌、還流下に30分間処理した。不溶物去後、
液を濃縮して粗物質1.35ｇを得た。これをシリカ
ゲルクロマト（25ｇ）で精製し、標題化合物1.3
ｇ（93％）を得た。 m.p.140〜155℃ 〔α〕²⁵ _D＋74゜（c1.0，CHCl₃） 元素分析 計算値（C₆₅H₇₂N₄O₂₃）： C61.11，H5.69，N4.39％ (7) 2′―デオキシカナマイシンＡの生成 前項(6)で得た2′―デオキシ体の1.1ｇのメタノ
ール30ml溶液に28％NaOCH₃／CH₃OHを加え、
PHを11として、室温下に30分放置後1N―HClで
中和した。中和液を減圧濃縮し、これにBa
（OH）₂・8H₂O3.5ｇ、水50mlを加えて撹拌、還流
下に３時間反応させた（脱保護）。放冷後、CO₂
で反応液を中和し、不溶物を去した。液を、
アンバーライトCG−50（NH₄ ⁺）レジン（20ml）
に吸着し、水洗し、0.1Nアンモニア水で洗い、
さらに0.3Nアンモニア水で溶出し、標題物質190
mgを得た。（47％） m.p.208〜221℃（分解） 〔α〕²⁵ _D＋124.8゜（c0.9，H₂O）¹ H−NMR（D₂O）： δ5.46（1H，ｄ，Ｊ＝3.75，1′―Ｈ） δ5.02（1H，ｄ，Ｊ＝3.8，1″−Ｈ） δ2.25（1H，ｑ，Ｊ＝４及び10Hz，2′エカトリア
ル−Ｈ） δ1.72（1H，ｄ−ｔ，Ｊ＝3.75and12Hz，2′アキ
シアル−Ｈ） 実施例 ２ 2′―エピカナマイシンＡの製造 (1) ペンタ―Ｏ―ベンゾイル―2′―エピーベンゾ
イルテトラ―Ｎ―エトキシカルボニルカナマイ
シンＡの生成 実施例１(4)で得たペンタ―Ｏ―ベンゾイル―
2′―Ｏ―トリフルオロメチルスルホニル―テトラ
―Ｎ―エトキシカルボニルカナマイシンＡの400
mgのDMF10ml溶液に安息香酸ナトリウム250mgを
加え、80℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、２回水洗し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮
乾固し粗物質380mgを得た。これをシリカゲルク
ロマト（10ｇ）で精製し、標題化合物270mg（69
％）を得た。 m.p.118〜134℃ 〔α〕²³ _D＋41.7゜（c0.6，CHCl₃） 元素分析 計算値（C₇₂H₇₆N₄O₂₅）： C61.87，H5.49，N4.01％ (2) 2′―エピカナマイシンＡの生成 前項(1)の生成物の250mgのメタノール５ml溶液
に28％NaOCH₃／CH₃OHを加えPHを11として室
温下に30分放置後1N―HClで中和した。中和液
を減圧濃縮し、これにBa（OH）₂8H₂O 800mg、水
10mlを加えて、撹拌還流下に３時間反応させた
（脱保護）。放冷後CO₂で反応液を中和し、不溶物
を去した。液をアンバーライトCG―50
（NH₄ ⁺）５mlに吸着し、水洗し、0.1Nアンモニ
ア水で洗い、さらに0.3Nアンモニア水で溶出し、
標題物質45mgを得た。 m.p.194〜225℃（分解） 〔α〕²³ _D＋100.8゜（c0.8，H₂O） 実施例 ３ 2′―エピカナマイシンＢの製造 (1) 2′―アジド―ペンタ―Ｏ―ベンゾイル―2′―
デオキシ―2′―エピ―テトラー―Ｎ―エトキシ
カルボニルカナマイシンＡの生成 実施例１(4)で得た2′―トリフルオロメタンスル
ホニル体1.0ｇのDMF20ml溶液にナトリウムアジ
ド（NaN₃）250mgを加え、100℃で３時間撹拌し
た（2′位アジド化）。溶媒を減圧留去し、残渣に
酢酸エチル50mlを加え、３回水洗した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗
物質890mgを得た。これをシリカゲルクロマト
（15ｇ）で精製し、標題化合物708mg（77％）を得
た。 m.p.167〜180℃ 〔α〕²⁴ _D＋90.4゜（c0.8、CHCl₃） IR（νcm^-1 KBr）： 2100（−N₃）（1140，1415消失SO₂CF₃） 元素分析 計算値（C₆₅H₇₁N₇O₂₃）： C59.21，H5.44，N7.44％ (2) 2′―エピカナマイシンＢの生成 前項(1)で得た2′―アジド体500mgをメタノール
12mlに溶解し、28％NaOCH₃／CH₃OH溶液0.3ml
を加え室温下に30分間放置して、ベンゾイル基を
除去した。反応液を1N−HClで中和後、酢酸0.1
mlを加え、更にパラジウム黒30mgを加え、常圧下
に接触還元を行つた（TLC：シリカゲルプレー
ト溶媒系クロロホルム―メタノール―濃アンモニ
ア水（９：４：１）、アジド体Rf0.5還元体
Rf0.24）。触媒を去し、溶媒を減圧下に留去し、
残渣に水酸化カリウム1.5ｇ、水10mlを加え、100
℃で３時間反応させた。放冷後濃塩酸で中和し、
アンバーライトCG−50（NH₄ ⁺）レジン（10ml）
に吸着し、水洗し、0.1Nアンモニア水で洗つた
後、0.3Nアンモニア水で溶出し、標題物質74mg
（40％）を得た。 m.p.205〜220℃（分解） 〔α〕²⁴ _D＋105゜（c0.5，H₂O）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｘは水素原子、水酸基又はアミノ基を
   示す）で表わされる2′位置修飾カナマイシン誘導
   体又はこれの酸付加塩。 ２ 2′―デオキシカナマイシンＡ（一般式でＸ＝
   水素原子の場合）である特許請求の範囲第１項記
   載のカナマイシン誘導体。 ３ 2′―エピカナマイシンＡ（一般式でＸ＝水酸
   基の場合）である特許請求の範囲第１項記載のカ
   ナマイシン誘導体。 ４ 2′―エピカナマイシンＢ（一般式でＸ＝アミ
   ノ基の場合）である特許請求の範囲第１項記載の
   カナマイシン誘導体。 ５ 一般式（）： （式中Ｘは水素原子、水酸基又はアミノ基を示
   し、Ｒはアミノ保護基としてアルコキシカルボニ
   ル基を示す）で表わされるカナマイシン誘導体か
   らアミノ保護基をアルカリ水解、酸水解、または
   加水素分解により脱離し、さらに所望ならば常法
   で普通の酸と反応させて酸付加塩を生成すること
   を特徴とする一般式（） （式中Ｘは前記の意味を有する）で示されるカ
   ナマイシン誘導体又はこれの酸付加塩の製造法。