IT8209478A1 - Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste - Google Patents
Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste Download PDFInfo
- Publication number
- IT8209478A1 IT8209478A1 IT1982A09478A IT0947882A IT8209478A1 IT 8209478 A1 IT8209478 A1 IT 8209478A1 IT 1982A09478 A IT1982A09478 A IT 1982A09478A IT 0947882 A IT0947882 A IT 0947882A IT 8209478 A1 IT8209478 A1 IT 8209478A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- benzoyl
- kanamycin
- protected
- group
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 82
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- -1 -modified kanamycin compound Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 7
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 86
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N kanamycin A sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N OOYGSFOGFJDDHP-KMCOLRRFSA-N 0.000 description 1
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 description 1
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Descrizione dell?Invenzione Industriale dal titolo; "Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste"
RIASSUNTO
Kanamicine 2'-modificate , comprendenti 2?-deossikanamicina A, 2'-epikanamicina A e 2'-epikanamicina B, come nuovi composti, vengono prodotte partendo dalla kanamicina A per mezzo di fasi di reazione consecutive. Questi nuovi composti sono utili come agenti antibatterici.
DESCRIZIONE
Questa invenzione riguarda derivati della kanamicina 2'-modificata, ciascuno dei quali ? un nuovo composto utile come antibiotico sintetico. Questa invenzione riguarda anche procedimenti per la produzione di questi nuovi deri vati della kanamicina 2'-modificata come pure gli usi di questi derivati della kanamicina 2'-modificata come agenti antibatterici. I nuovi derivati della kanamicina 2'-modificata secondo questa invenzione comprendono la 2'-deossikanamicina A, la 2'-epikanamicina A e la 2'-epikanamicina B come anche un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile di queste.
Molte ricerche sono state fatte su diversi derivati della kanamicina A e della kanamicina B, ma i derivati della kanamicina che furono sintetizzati nel passato erano pressoch? limitati a quelli ottenuti per modificazione del gruppo 3 '-idrossile, del gruppo 4'-idrossile, del gruppo 1-ammino e/o del gruppo 6'-ammino delle kanamicine, come descritto, per esempio, nella pubblicazione di brevetto giapponese No. 7595/75 o nel corrispondente brevetto USA No. 3,753,973; nella pre-pubblicazione di brevetto giapponese "Kokai" No. 80038/74; nel brevetto USA No. 3,929,761; nel brevetto USA No. 3,929,762; nella pubblicazione di brevetto giapponese No. 12039/80; nel brevetto USA No. 3,948,882; nel brevetto USA No. 3,939, 143; nel brevetto USA No..4,170,642 ed in altri. Ci? avviene principalmente perch? le ricerche precedenti furono fatte sulla base delle scoperte secondo le quali ceppi resistenti di batteri devono il loro meccanismo di resistenza contro gli antibiotici amminoglicosidici alla loro produzione dei vari enzimi inattivanti che attaccano di solito il gruppo 3'-idrossile, il gruppo 4?-idrossile , il gruppo 3-ammino, il gruppo 2"-idrossile e/o il gruppo 6'-ammino degli antibiotici amminoglicosidici. Le ricerche precedenti sono riuscite a fornire differenti derivati delle kanamicine che sono attualmente utili nel trattamento terapeutico delle infezioni da batteri. Il problema della semi-sintetizzazione dei derivati 2'-modificati delle kanamicine ? stato discusso e studiato negli anni recenti, ma ? stato trovato che la modificazione chimica ? difficile da attuare preferenzialmente nella posizione 2'- delle kanamicine. Di conseguenza, i desiderati derivati 2'-modificati delle kanamicine non sono mai stati ottenuti fino ad ora.
Gli attuali inventori tentarono di effettuare la modificazione chimica nella posizione 2'? delle kanamicine.
Come risultato di continue ricerche si ? riusciti ora ad ottenere la modificazione chimica preferenziale della posizione 2'- delle kanamicine ed effettivamente a sintetizzare la 2'-deossikanamicina A, la 2'-epikanamicina A e la 2'-epikanamicina B come nuovi composti. Si ? trovato che questi derivati della kanamicina 2'-modificata mostrano una elevata attivit? antibatterica, cosicch? essi sono utili nel trattamento terapeutico di varie infezioni batteriche da batteri gram-positivi e da batteri gram-negativi .
Conformemente ad un primo aspetto di questa invenzione, perci?, viene fornito come nuovo derivato della kanamicina un derivato della kanamicina 2'-modificata di
formula generale (I)
in cui X indica un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile o un gruppo animino o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile di questi. Il derivato della kanamicina 2 '-modificata di formula (I) secondo questa invenzione comprende il composto di formula (I) dove X ? l'atomo di idrogeno (2'-deossikanami cina A); il composto di formula (I) dove X ? il gruppo idrossile (2'-epikanamicina A); e il composto di formula (I) dove X ? il gruppo ammino (2'-epikanamicina B).
Vengono ora descritte le propriet? biologiche e fisicochimiche dei derivati della kanamicina 2'-modificata secondo questa invenzione. La 2'?deossikanamicina A,la 2'-epikanamicina A e la 2'-epikanamicina B sono tutte in forma di una polvere amorfa ed incolore.
Le propriet? fisico-chimiche del nuovo composto di questa invenzione sono riassunte nella Tabella I seguente.
Tabella I
Le propriet? biologiche dei nuovi composti di questa invenzione sono descritte con riferimento alla Tabella II se guente che mostra gli spettri antibatterici dei nuovi composti di questa invenzione contro vari batteri. Gli spettri antibatterici della Tabella II rivelano le concentrazioni minime (mcg/ml) dei nuovi composti di questa invenzione inibitorie alla crescita dei vari batteri che sono valutate secondo un metodo standard di diluizione seriale la valutazione essendo fatta dopo incubazione dei batteri in un mezzo agar nutritivo a 37?C per 24 ore.
A scopo di confronto, sono anche state indicate in Tabella II le concentrazioni inibitorie minime (mcg/ml) del composto iniziale, kanamicina A.
Tabella II
Per la valutazione della tossicit? acuta dei nuovi composti di questa invenzione, i nuovi composti vengono ciascuno iniettati per via endovenosa in topi a differenti dosi, dal che ? stato rilevato che i nuovi composti di questa invenzione rivelano tutti un valore LD50 di non meno di 100 mg/kg con iniezione per via endovenosa in topi.
I derivati della kanamicina 2'-modificata di questa invenzione possono formare un sale di addizione acida per reazione con un acido inorganico farmaceuticamente accettabile come acido cloridrico, acido solforico, acido fosforico e simili; o con un acido organico farmaceuticamente accettabile come acido acetico, acido propionico, acido ossalico, acido ascorbico e simili.
Viene ora descritta la produzione del nuovo composto di formula (I) secondo questa invenzione.
Principalmente, i nuovi composti di questa invenzione possono essere preparati con diverse fasi di reazione partendo dalla kanamicina A attraverso una kanamicina A intermedia 2,-0-trifluorometilsolfonilata N,O-protetta che ? un nuovo prodotto intermedio sintetizzato ora dagli attuali inventori. I composti della kanamicina 2,'-modificata di formula (I) secondo questa invenzione possono essere prodotti nella fase di reazione finale dal corrispondente derivato della kanamicina 2'-modificata 1,3,6', 3"-tetra-N-protetta di formula generale (II)
in cui X ha lo stesso significato come definito sopra e R indica un gruppo ammino-protettivo , con rimozione dei gruppi ammino-protettivi (R) dal derivato della kanamicina 2<,>-modificata, tetra-N-protetta di formula (II) per mezzo di una tecnica N-deprotettiva nota che ? appropriata dipendentemente dalla natura degli esistenti gruppi ammino-protettivi (R), per esempio, per idrolisi in condizioni acide o alcaline o per idrogenolisi catalitica che pu? essere effettuata in un modo noto nella sintesi convenzionale dei peptidi .
Per facilitare la comprensione della produzione dei nuovi composti (i) di questa invenzione, vengono illustrate tipiche procedure per le successive fasi di reazione per preparare il derivato della kanamicina 2'-modificata 1,3,6' ,3?-tetra-N-protetta (II) dalla kanamicina A con riferimento ai Quadri seguenti I, II, III e IV nei quali Cbe indica un gruppo etossicarbonile come gruppo ammino-protettivo e Bz indica un gruppo benzoile come il gruppo idrossil-protettivo .
QUADRO I
QUADRO II
QUADRO III
QUADRO -IV
Con riferimento al Quadro I, viene descritta la preparazione della 1,3,6?,3"-tetra-N-etossicarbonil-2 '-0-trifluorome tilsolfonil-3 ',4',2",4",6"-penta-0-benzoilkanamicina A di formula (VI) dalla kanamicina A.
Dapprima, la kanamicina A viene usata come materiale di partenza, e tutti i quattro gruppi ammino della kanamicina A vengono protetti con un notp gruppo ammino-protettivo. Nel Quadro I, la kanamicina A ? fatta reagire con cloroformiato di etile (cio?, cloruro di etossicarbonile) in metanolo acquoso per dare 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonilkanamicina A di formula (III). Quindi, il gruppo etossicarbonile (rappresentato da Cbe) ? impiegato come gruppo ammino-protettivo, sebbene la N-protezione della kanamicina A possa essere generalmente ottenuta con uno qualunque dei gruppi ammino-protettivi noti. Per esempio, la N-protezione della kanamicina A pu? essere ottenuta con un gruppo alcossicarbonile come metossicarbonile , etossicarbonile, butossicarbonile ; un gruppo aralchilossicarbonile come benzilossicarbonile ; o un gruppo arilossicarbonile come p-nitrof enilossicarbonile e simili . In particolare possono essere convenientemente usati cloroformiato di etile (per etossicarbonilazione ) , cloruro di benzilossicarbonile (per benzilossicarbonilazione ) o cloruro di t-butossicarbonile (per t-butossicarbonilazione , cio? per introduzione del gruppo t-butossicarbonile , Boc) come reagente per l'introduzione dei gruppi ammino-protettivi . La N-protezione della kanamicina A pu? essere effettuata in un modo noto nella sintesi convenzionale dei peptidi.
Comunque ? preferitile far reagire la kanamicina A con 4-8 proporzioni molari del reagente ammino-protettivo in un solvente organico appropriato come etanolo o metanolo acquoso ad una temperatura da -10?C a 20?C per 10-20 ore in presenza di un agente alcalino come idrossido di potassio o di sodio, carbonato acido di potassio o di sodio, o carbonato di potassio o di sodio.
Successivamente, la kanamicina A tetra-N-prot etta di formula (III) viene sottoposta alla protezione dei gruppi idrossil-reattivi della kanamicina A. A questo scopo, la kanamicina A tetra-N-protetta (III) ? fatta reagire con cloruro di benzoile in piridina come mostrato nel Quadro I per dare 1,3,6',3,'-tetra-N-etossicarbonil-2 ',3',4',2" ,4",6"-esa-0-benzoil-kanamicina A di formula (IV). Questa O-benzoilazione dei gruppi idrossil-reattivi della kanamicina A pu? essere generalmente condotta facendo reagire la kanamicina A tetra-N-protetta con proporzioni molari 6-8 di cloruro di benzoile in piridina ad una temperatura minore di 10?C per tutta la notte.
Sebbene il diagramma I illustri la O-benzoilazione della kanamicina A tetra-N-protetta (III) al fine della 0-protezione per dare la kanamicina A ?,?-protetta (IV), la desiderata O-protezione della kanamicina A tetra-N-protetta (III) pu? essere anche ottenuta per mezzo di acetilazione con cloruro di acetile. In questo modo, tutti i gruppi idrossili diversi dal meno reattivo gruppo 5-idrossile della kanamicina A possono essere bloccati.
Quindi, viene effettuata la rimozione preferenziale del gruppo benzoile 2'-0-protettivo dal kanamicina A ?,?-protetta (IV) per dare il derivato 2?-0-deprotetto, cio?, la 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-3' ,4',2",4", 6"-penta-0-benzoil-kanamicina A di formula (V). Nel Quadro I, il gruppo 2'-0-benzoile viene rimosso preferenzialmente dalla kanamicina A ?,0-protetta (V) facendo reagire quest'ultima con idrato di idrazina (H2NNH2.H2O) in piridina per poter ottenere il derivato
della kanamicina A 2'-O-deprotetto (V). La reazione per la rimozione preferenziale del gruppo acetile o benzoile 2 '-O-protettivo dalla kanamicina A ?,?-protetta (IV) ? un soggetto principale delle ricerche nelle quali gli attuali inventori sono stati assorbiti. Da prima fu scoperto dagli attuali inventori che il gruppo acetile o benzoile 2'-0-protettivo pu? essere preferenzialmente rimosso dalla kanamicina A ?,?-protetta (IV) facendo reagire quest'ultima con proporzioni molari 1-5 di idrato di idrazina, metil? idrazina, idrossilammina o acetato o idrocloruro di questa in un solvente organico come piridina, dimetilformammide, diossano, etanolo, e miscele di metanolo e triclorometano , ad una temperatura da -10?C a 50?C per
un tempo da 10 a 20 ore. Quindi, viene ottenuto il
derivato della kanamicina A ?,?-protetta di formula (V)
in cui tutti i gruppi ammino come anche tutti i gruppi idrossil reattivi diversi dai gruppi 5- e 2'-idrossili
sono stati protetti. Con questo derivato della kanamicina A parzialmente ?,?-protetta (V) avente il gruppo 2'-idrossile liberato, ? possibile fare la modificazione
2'-chimica della kanamicina A, che porta alla 2'-deossikenamicina A, alla 2'-epikanamicina A e alla 2'-epikanamicina B.
E' stato ulteriormente trovato che il derivato della kanamicina A parzialmente ?,?-protetta di formula (V)
pu? preferenzialmente essere 2,-0-solfonilato senza preliminare protezione del gruppo 5-idrossile quando il derivato della kanamicina A N,0-pro tetta (V) ? fatto
reagire con proporzione molare 1 o con un leggero eccesso
di cloruro di trifluorometilsolf onile o anidride trifluorometanosolfonica come agente trifluorometanosolfonilante in piridina ad una temperatura da 0?C a 30?C
per un tempo da 20 minuti a 3 ore. Quindi, nel Quadro
I, il derivato della kanamicina A parzialmente N,0-protetto (V) ? fatto reagire con cloruro di trifluorometilsolf onile in piridina per dare la 1,3,6',3''-tetra-N-etossicarbonil
2 '-O-trifluorometilsolfonil-3 ',4',2",4" ,6"-penta-0-benzoil-kanamicina A di formula (VI). Questo derivato della kanamicina A 2'-O-trifluorometanosolfonilato (VI) fornisce un importante prodotto intermedio risolutivo
dal quale possono essere ulteriormente derivate la
2'-deossikanamicina A, la 2'-epikanamicina A e la 2'-epikanemic ina B in differenti percorsi di reazioni, rispettivamente .
Il Quadro II illustra un percorso per la produzione della 2?-deossikanamicina A dal derivato 2'-O-trifluorometanosolfonilato della kanamicina A (VI).
Il derivato 2'-O-trifluorometanosolfonilato della kanamicina A (VI) ? fatto reagire con proporzione molare 1 o con un leggero eccesso di tiofenolato di sodio
in dimetilformammide (DMF) o con altro oppor-
tuno solvente organico come diossano, acetone o tetraidrofurano (THF) ad una temperatura da 10?C a 40?C, preferibilmente a temperatura ambiente per un tempo da 1 a 5
ore per effettuare la 2'-feniltioazione , dando 1,3,6',
3 "-tetra-N-etossicarbonil-2'-deossi-2'-epi-2?-feniltio-3',4',2" ,4",6"-penta-O-benzoil-kanamicina A di formula (VII).
Questo 2,-epi-2,-feniltio derivato (VII) ? fatto reagire con nichel Raney in etanolo sotto riflusso per effettuare la rimozione del gruppo 2'-feniltio, dando 1,3,6',3 "-tetra-N-etossicarbonil-2' -deossi-3 ',4',2" ,4", 6"-penta-O-benzoil-kanamicina A di formula (VIII).
Il derivato della 2'-deossikanamicina A (VIII) viene quindi trattato con metossido di sodio in metanolo ad una temperatura da 0?C a 40?C, preferibilmente a temperatura ambiente per effettuare la de-benzoilazione , dando 1,3,6' ,3"-tetra-N-etossicarbonil-2 '-deossikanamicna A di formula (II-1). Questa 2'-deossikanamicina A N-protetta (II-1) ? il derivato della kanamicina 2'-modificata N-protetta di formula generale (II) dove X ? l'atomo di idrogeno e il gruppo R amminoprotettivo ? etossicarbonile .
Il Quadro III illustra un percorso per la produzione di 2'-epi-kanamicina A dal derivato 2'-O-trifluorometanosolfonilato della kanamicina A (VI).
Il derivato della kanamicina A protetta (VI) ? fatto reagire con proporzione molare 1 o con un leggero eccesso di benzoato o acetato di potassio o di sodio di formula YM dove Y rappresenta un gruppo benzossi o un gruppo acetossi e M rappresenta un atomo di potassio o di sodio come mostrato nel Quadro III, in un appropriato solvente organico come dimetilformammide , diossano, acetone, THF, ad una temperatura compresa fra quella ambiente e quella di riflusso del solvente impiegato per un tempo da 1 a 6 ore, in modo che il gruppo 2 '-trifluorometilsolfonilossi sia convertito in gruppo 2'-epi-benzossi o in gruppo 2'-epi-acetossi , dando 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2<,>-0-epi-benzoil o epi-acetil-3 ',4',2",4",6"?penta-0?benzoil-kanamicina A di formula (IX). Questo composto della 2'-0-epi-benzoil o epi-acetil-kanamicina A (IX) ? quindi fatto reagire con metossido di sodio in metanolo nello stesso modo come de scritto nel Quadro II per la de-benzoilazione, in modo che la de-acilazione abbia luogo subito in tutte le posizioni 2'-,3'-,4 '-,2"-,4"- e 6"- del composto della kanamicina A, dando 1,3,6',3"?tetra-N?etossicarbonil-2'?epika? namicina A di formula (II-2). Questa 2'-epikanamicina A
N-protetta (II-2) ? il derivato della kanamicina 2'-modificata N-protetta di formula generale (II) dove X ? il gruppo idrossile e il gruppo R ammino?protettivo ? etos? si carbonile.
Il Quadro IV illustra un percorso per la produzione di 2'-epikanamicina B dal derivato 2'-O-trifluorometanosolf onilato della kanamicina A (VI).
Il derivato della kanamicina A protetta (VI) ? fatto reagire con proporzione molare 1 o con un leggero eccesso di azoturo di potassio o di sodio in un solvente organico come dimetilformammide, diossano, acetone o THF ad una temperatura compresa fra 50?C e quella di riflusso del solvente impiegato , in modo che il gruppo 2'-trifluorometilsolfonilossi (-OSO2CF3) sia sostituito dalgruppo azido (-N3),producendo 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2?-deossi-2'-epi-azido3 ',4',2",4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A di formula (X), Questo composto della 2'-epi-azido kanamicina A (X) viene quindi fatto reagire con metossido di sodio in metanolo per la de-acilazione (cio?, de-benzoilazione) nello stesso modo come descritto nel Diagramma II per dare la 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2 '-deossi-2'?epi-azidokanamicina A di formula (XI). Questo composto (XI) della 2'-deossi?2'-epi-azidokanamicina A ? ulteriormente idrogenato cataliticamente in un appropriato solvente organico come metanolo, diossano o THF in presenza di un catalizzatore di idrogenazione noto come carbonio-palladio e simili per ridurre il gruppo 2'-azido (N3) in gruppo 2'-ammino (-??2) . In questo modo viene ottenuta 1,3,6',3?-tetra-N-etossicarbonil-2 '-epikanamicina B di formula (II-3) che ? il derivato della kanamicina 2'-modificata N-protetta di formula generale (II) dove X ? il gruppo ammino e R ? il gruppo etossicarbonile.
La 2'-deossikanamicina A N-protetta (II-1) ottenuta nel Quadro II, la 2'-epikanamicina A N-protetta (II-2) ottenuta nel Quadro -III, e la 2'-epikanamicina B N-protetta (II-3) ottenuta nel Quadro IV sono quindi sottoposte alla tecnica convenzionale di rimozione del gruppo etossicarbonile ammino-protettivo (Cbe) da esse , per dare rispettivamente la desiderata 2'-deossikanamicina A, la 2'-epikanamicina A e la 2'-epikanamicina B
Sebbene la produzione dei composti della kanamicina 2 '-modificata N-protetta delle formule (II-I), (II-2) o (II-3) sia descritta sopra nei Quadri I, II, III o IV impiegando il gruppo etossicarbonile come gruppo ammino-protettivo e impiegando il gruppo benzoile come gruppo idrossil-protettivo, risulter? chiaro che il gruppo ammino-protettivo noto diverso dal gruppo etossicarbonile pu? essere ugualmente usato come fin qui specificato come anche che il gruppo acetile pu? essere usato come gruppo idrossil-protettivo invece del gruppo benzoile .
Conformemente ad un secondo aspetto di questa invenzione, perci?, viene fornito un procedimento per la produzione di 2'-deossikanamicina A, che comprende le fasi consecutive di:-(a) far reagire una 1,3, 6',3"-tetra-N-protetta- 2', 3',4 ',2",4",6"-esa-O-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (IV')
in cui R ? un gruppo ammino-protettivo e Z indica un gruppo benzoile o un gruppo acetile, con idrazina, idrato di idrazina , metil-idrazina o idrossilammina in piridina ad una temperatura da -10?G a 50?G per rimuovere preferenzialmente il gruppo 2'-0-benzoile o acetile dal composto (IV ),
(b) far reagire la risultante 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-3',4',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetilkanamicina A con cloruro di trifluorometilsolfonile o con anidride trifluorometanosolfonica in piridina ad
una temperatura da 0?C a 30?C per dare una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-O-trifluorometilsolfonil-3',4',2", 4", 6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VI')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(c) far reagire il composto (VI') di cui sopra con un tiofenolato di metallo alcalino in un solvente organico ad una temperatura da 10?C a 40?C per dare una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-deossi-2<,>-epi-2'-feniltio-3' ,4',2", 4? ,6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VII' )
in cui R e Z sono come definiti sopra e ? indica un gruppo fenile,
(d) far reagire il composto (VII') di cui sopra con nichel Raney in etanolo per rimuovere da esso il gruppo 2'-epi-2'-feniltio ,
(e) far reagire la risultante 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-deossi- 3 ',4',2",4" ,6"-penta-O-benzoil o acetil-kanamicina A con un metossido di metallo alcalino per rimuovere da questa i gruppi benzoile o acetile (Z) e produrre il composto della 2?-deossikanamicina A
tetra-N-protetta di formula (II')
in cui R ? come definito sopra, e
(f) rimuovere i residui gruppi ammino-protettivi (R) dal composto della 21-deossikanamicina A N-protetta (II') in un modo noto per produrre 2'-deossikanamicina A.
Conformemente ad un terzo aspetto di questa invenzione, viene fornito un procedimento per la produzione di 2'-epikanamicina A che comprende le fasi consecutive di:-( a) far reagire una 1 , 3 , 6 ' , 3"-tetra-N-protetta-2 ' , 3 ' , 4 ' , 2" ,4? , 6"- esa-O-benzoil o acetil-kanamicina A di formula ( IV' )
in cui R ? un.gruppo ammino -protettivo e Z indica un gruppo benzoile o acetile, con idrazina, idrato di idrazina, metilidrazina o idrossilammina in piridina ad una temperatura da -10?C a 50?C per rimuovere preferenzialmente il gruppo 2?-0-benzoile o acetile dal composto (IV ), (b) far reagire la risultante 1,3,6?,3"-tetra-N-protetta-3 ',4',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetil?kanamicina A con cloruro di trifluorometilsolf onile o anidride trifluorometanosolf onica in piridina ad una temperatura da 0?C a 30?C per dare una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2' -O-trifluorometilsolf onil-3 ',4' ,2",4?,6?-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VI')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(c) far reagire il composto (VI?) di cui sopra con benzoato o acetato di potassio o di sodio in un solvente organico ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e quella di riflusso del solvente impiegato, per produrre una 1,3,6?,3"-tetra-N-protetta-2 ?-O-epibenzoil o epi-acetil-3?,4? ,2",4",6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (IX')
in cui R e Z sono come definiti sopra e Y indica un gruppo benzoile o acetile,
(d) far reagire il composto (IX') di cui sopra con un metossido di metallo alcalino per rimuovere i gruppi benzoile o acetile (Z e Y) da esso e produrre il composto della 2'-epikanamicina A tetra-N-protetta di formula (II")
in cui R ? come definito sopra , e
(e) rimuovere i residui gruppi ammino-protettivi (R) dal composto della 2'-epikanamicina A N-protetta (II" in un modo noto per produrre la 2'-epikanamicina A.
Conformemente ad un quarto aspetto di questa invenzione, viene fornito un procedimento per la produzione di 2'-epikanamicina B che comprende le fasi consecutive di:-(a) far reagire una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2', 3', 4 ',2",4",6"-esa-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (IV')
in cui R ? un gruppo ammino-protettivo e Z indica un gruppo benzoile o un gruppo acetile, con idrazina, idrato di idrazina , metil-idrazina o idrossilammina in piridina ad una temperatura da -10?C a 50?C per rimuovere preferenzialmente il gruppo 21-O-benzoile o acetile dal composto (IV ),
(b) far reagire la risultante 1,3,61,3"?tetra-N-protetta-3 ',4 ',2",4",6"-penta-0- benzoli o acetil-kanamicina A con cloruro di trifluorometilsolfonile o anidride trifluorometanosolfonica in piridina ad una temperatura da 0?C a 30?C per dare una 1,3,6',3"-tetra?N-protetta-2'?
O-trifluorometilsolfonil-3',4',2",4",6"? penta-O-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VI')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(c) far reagire il composto (VI') di cui sopra con un azo turo di metallo alcalino in un solvente organico ad una temperatura compresa fra 50?C e la temperatura di riflusso del solvente impiegato, per produrre una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2 '-deossi-2'-epi-azido-3', 4 1,2",4",6"-penta-O-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (X')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(d) far reagire il composto (?') di cui sopra con un metossido di metallo alcalino per rimuovere i gruppi benzoile o acetile (Z) da esso e produrre la corrispondente 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-deossi-2'-epi-azidokanamicina A di formula (XI')
in cui R ? come definito sopra,
(e) ridurre il gruppo 2'-epi-azido del composto (XI') di cui sopra con idrogeno nel gruppo ammino e produrre una 1,3,6',3?'-tetra-N-protetta-2 ?-epikanamicina B di formula (II'")
in cui R ? come definito sopra, e
(f) rimuovere i gruppi residui ammino-protettivi (R) dal composto della 2'-epikanamicina B N-protetta (II"') in un modo noto per produrre 2'-epikanamicina B.
Effettuando i procedimenti del secondo, terzo e quarto aspetto di questa invenzione, la, fase (a) di far reagire il composto della kanamicina A esa-O-protetta, tetra-N-protetta (IV') con idrazina, idrato di idrazina o altri per la rimozione preferenziale del gruppo 2'-benzoile o acetile, come anche la fase (b) di far reagire il risultante composto della kanamicina A 2?-O-protetta con cloruro di trifluorometilsolfonile o anidride trifluorometanosolfonica per la produzione del composto della 2'-0-trifluorometilsolf onil-kanamicina A ?,?-protetta (VI') possono essere condotti nello stesso modo come descritto fin qui con riferimento al Quadro I per le fasi di produzione del summenzionato derivato della kanamicina A 2'-O-deprotetta di formula (V) e per la fase di produzione del summenzionato derivato della 2'-O-trifluorometilsolf onil-kanamicina A di formula (VI) rispettivamente.
La fase (c) di far reagire il composto (VI') con un tiofenolato di metallo alcalino nel procedimento del secondo aspetto di questa invenzione pu? essere condotta nello stesso modo come descritto con riferimento al Quadro
II per la fase di reazione del derivato 2'-O-trifluorometanosolf onilato della kanamicina A (VI) con tiofenolato di sodio. Il tiofenolato di metallo alcalino pu? essere tiofenolato di potassio e di sodio. Le fasi (d) e (e) del procedimento del secondo aspetto di questa invenzione possono anche essere condotte nello stesso modo come descritto con riferimento al Quadro II per le fasi corrispondenti di produzione dei suddetti derivati della kanamicina A di formule (VIII) e (II-I), rispettivamente.
Similmente, la fase (c) di far reagire il composto (VI') con benzoato o acetato di potassio e di sodio e la fase
(d) di far reagire il prodotto risultante (IX') con un metossido di metallo alcalino secondo il processo del terzo aspetto di questa invenzione pu? essere effettuata nello stesso modo come descritto con riferimento al Quadro III riguardo alla fase di produzione del derivato della 2'-0-epi-benzoil o epi-acetil-kanamicina A di formula (IX) e alla fase di produzione della 2'-epikanamicina A N-protetta di formula (II-2), rispettivamente.
Egualmente, le fasi (c) di far reagire il composto (VI') con un azoturo di metallo alcalino, la fase (d) di far reagire il risultante derivato della 2'-epi-azidokanamicina A (?') con un metossido di metallo alcalino, la fase (e) di ridurre il risultante derivato della 2'-epi- azido-kanamicina A debenzoilata o deacetilata (XI') secondo il procedimento del quarto aspetto di questa invenzione possono essere eseguite nello stesso modo come descritto con riferimento al Quadro IV riguardo alle fasi corrispondenti di produzione dei derivati della kanamicina A (X), (XI) e del derivato della 2'-epikanamicina B (II-3), rispettivamente.
In ogni modo, viene preparata nella penultima fase dei procedimenti del secondo, terzo e quarto aspetto di questa invenzione il derivato 1,3,6',3"-tetra-N-protetto della 2'-deossikanamicina A, della 2?-epikanamicina A o della 2?-epikanamicina B che ? rappresentato dalle suddette formule (??'), (II") o (II"'). Allo scopo di produrre la desiderata 2'-deossikanamicina A, 2?-epikanamicina A o 2'-epikanamicina B, perci?, ? necessario rimuovere nella fase finale dei procedimenti di questa invenzione i residui gruppi ammino-protettivi (R) dal composto della kanamicina 2'modificata tetra-N-pro tetta di formula (??'), (II") o (II"') che pu? essere genericamente rappresentato dalla formula generale (II) come fino a qui indicato.
La rimozione dei gruppi ammino-protettivi residui (R) pu? essere effettuata per mezzo della tecnica N-deprotettiva convenzionale che ? nota nella sintesi dei peptidi, per esempio, per mezzo di idrolisi alcalina, idrolisi acida o idrogenolisi, dipendentemente dalla natura dei gruppi ammino-protettivi esistenti. Quindi, il gruppo ammino-protettivo del tipo alcossicarbonile o del tipo arilossicarbonile possono essere rimossi o per mezzo di idrolisi alcalina, preferibilmente riscaldando in una soluzione satura di idrossido di bario in acqua, idrossido di sodio 5N acquoso o idrossido di potassio 5N acquoso; o per mezzo di idrolisi acida, preferibilmente trattando con un acido, per esempio, acido cloridrico IN in metanolo acquoso o acido trifluoroacetico acquoso a temperatura ambiente o ad una elevata temperatura. Il gruppo ammino-protettivo del tipo aralchilossicarbonile come benzilossicarbonile pu? essere rimosso per mezzo di idrogenolisi che viene effettuata in acqua o in un solvente organico anidro o acquoso come diossano, metanolo e simili a temperatura ambiente
o ad un' elevata temperatura in presenza di un catalizzatore di idrogenolisi noto come carbonio-palladio usando
gas idrogeno a pressione atmosferica, oppure superiore o inferiore a quella atmosferica. La miscela di reazione dalla reazione
di N-deprotezione pu? essere neutralizzata, se desiderato, prima che il desiderato derivato della kanamicina 2'-modificata di formula (I) sia recuperato da essa. Il
composto desiderato della kanamicina 2'?modificata di
formula (I) pu? essere isolato e purificato cromatograficamente nello stesso modo come nella tecnica convenzionale di purificazione dei noti antibiotici basici solubili in
acqua con l'aiuto di resine a scambio ionico. Per esempio, la soluzione di reazione contenente il desiderato derivato della kanamicina 2'-modificata (I) disciolto in essa pu? essere trattata con una resina a scambio cationico come Amberlite IRC-50 o Amberlite CG-50 (entrambi sono prodotti della per adsorbimento del composto attivo e la resina pu? essere quindi eluita con ammoniaca acquosa a diverse concentrazioni, a cui segue
o la concentrazione delle frazioni attive dell'eluato fino a secchezza, o il congelamento a secco delle frazioni attive dell'eluato. In questo modo si ottiene il desiderato nuovo composto (I) di questa invenzione e, se desiderato, esso
pu? essere convertito in un sale di addizione acida per
reazione con un acido farmaceuticamente accettabile in un modo noto.
I nuovi-composti di formula (i), secondo questa invenzione e il loro sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile possono essere somministrati oralmente, per via intraperitoneale , per via endovenosa, per via sottocutanea o per via intramuscolare usando
qualunque forma farmaceutica nota nell'arte per tale somministrazione e in modo simile alle kanamicine note.
Per esempio, i nuovi composti di questa invenzione possono essere somministrati oralmente usando qualunque forma farmaceutica nota nell'arte per somministrazione orale.
Esempi di forme farmaceutiche per somministrazione orale sono polveri, capsule, pastiglie, sciroppo e simili.
Una dose opportuna dei nuovi composti di questa invenzione per un trattamento efficace di infezioni batteriche ? in una gamma da 0,1 a 1 g per persona al giorno quando viene data oralmente. E' preferibile che detta dose sia somministrata oralmente in tre - quattro frazioni al giorno. I nuovi composti di questa invenzione possono esse re anchesomministrati per iniezione intramuscolare ad una dose da 50 a 500 mg per persona da due a quattro volte al giorno. Inoltre, i nuovi composti di questa invenzione possono essere formulati in un unguento per applicazione esterna che contiene il composto attivo ad una concentrazione di 0,5?5% in peso nella miscela con una base per unguento nota come glicolo di polietilene. Inoltre, i nuovi composti di questa invenzione sono ciascuno utili per sterilizzazione di strumenti chirurgici e materiali sanitari .
Secondo un ulteriore aspetto di questa invenzione, viene fornita una composizione antibatterica comprendente come ingrediente attivo 2'-deossikanamicina A, 2'-epikanamicina A o 2?-epikanamicina B o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile di esse in una quantit? antibattericamente efficace per combattere i batteri, in combinazione con un veicolo per il composto ingrediente attivo.
Questa invenzione viene ora illustrata con riferimento agli Esempi che seguono ai quali questa invenzione non ? limitata.
Esempio 1
Produzione di 2'-deossikanamicina A
(1) Preparazione di tetra-N-etossicarbonilkanamicina A Solfato di kanamicina A (40 g) fu disciolto in una miscela di 400 mi di idrossido di sodio acquoso 2N e 200 mi di metanolo, e alla soluzione risultante furono aggiunti a gocce 69 ml di cloroformiato di etile. La miscela ottenuta fu agitata a temperatura ambiente per 4 ore e quindi filtrata per rimuovere il solido depositato che fu quindi lavato con acqua ed essiccato per dare 1,3 ,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-kanamicina A. Resa
45,7 g (86%). Punto di fusione 266-267?C (dec.)
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
(2) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2 ' ,3',4',2",4",6"-esa-0-benzoil-kanamicina A
La tetra-N-etossicarbonil-kanamicina A (7,73 g)
ottenuta nel procedimento (l) di cui sopra fu disciolta
in 200 ml di piridina e la soluzione risultante fu mescolata con 12,2 ml di cloruro di benzoile. La miscela ottenuta fu lasciata riposare a 5?C per tutta la notte
per effettuare la O-benzoilazione. La miscela di reazione fu mescolata con 1 ml di acqua e distillata a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo fu mescolato con 300 ml di acetato di etile e la miscela fu lavata con acqua, quindi con una soluzione acquosa
satura di carbonato acido di sodio e finalmente
due volte con acqua. Lo strato organico fu essiccato
sopra solfato di sodio anidro e quindi concentrato sotto pressione ridotta a secchezza per dare il composto del titolo. Resa 13,6 g (97,3%)?
punto di fusione 195-215?C
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
(3) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-3' ,4',2",4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A
Il prodotto tetra-N-etossicarbonil-esa-O-benzoilkanamicina A (42 g) ottenuto nel procedimento di cui sopra fu disciolto in 60 ml di piridina e la soluzione risultante fu mescolata con 0,48 ml di idrato di idrazina. La miscela ottenuta fu lasciata riposare a temperatura ambiente tutta la notte per effettuare la reazione per la rimozione preferenziale del gruppo 2?-0-benzoile . La miscela di reazione fu mescolata con 2 ml di acetone e quindi distillata a pressione ridotta per rimuovere da questa il solvente. Il residuo fu mescolato con 150
ml di acetato di etile e quindi lavato con acqua, quindi con solfato acido di potassio acquoso 1N, successivamente con una soluzione acquosa satura di carbonato acido di sodio e finalmente due volte con acqua.
Lo strato organico fu essiccato sopra solfato di sodio anidro e distillato a pressione ridotta per rimuovere il solvente, dando 3,8 g di un prodotto grezzo del composto del titolo. Questo prodotto grezzo fu purificato per mezzo di cromatografia su gel di silice (75 g) sviluppata con cloroformio-metanolo (50:1) per dare il composto del titolo. Resa 2,6 g (67%).
Punto di fusione 193-202?C
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
(4) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2 '-O-trifluorometilsolfonil-3 ',4',2" ,4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A
Il prodotto tetra-N-etossicarbonil-penta?O-benzoilkanamicina A (2,37 g) ottenuto nel procedimento (3) di cui sopra fu disciolto in 40 ml di piridina, e la soluzione risultante fu mescolata con 0,9 g di 4-N-dimetilamminopiridina, a cui segui un'aggiunta a gocce di 0,6 ml di cloruro di trifluorometilsolfonile sotto raffreddamento con ghiaccio. La miscela di liquido ottenuta fu lasciata riposare a temperatura ambiente per 20 minuti e la miscela di reazione fu mescolata con 0,5 ml di acqua
e quindi distillata a pressione ridotta per rimuovere
da questa il solvente. Il residuo fu mescolato con
60 ml di acetato di etile e la miscela ottenuta fu lavata con acqua, quindi con una soluzione acquosa satura
di carbonato idrogeno di sodio, successivamente con solfato idrogeno di potassio IN e finalmente con acqua.
Lo strato organico fu essiccato sopra solfato di sodio anidro e quindi distillato a pressione ridotta per dare 2,3 g di un prodotto grezzo del composto del titolo di cui sopra. Questo materiale grezzo fu purificato mediante cromatografia su gel di silice (30 g) sviluppata con cloroformio-metanolo (50:1) per produrre il composto
del titolo. Resa 2,2 g (85%).
Punto di fusione 125-137?C (dec.)
(5) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil? 2 '-deossi-2'-epi-2'-f eniltio-3',4',2",4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A
Il composto della 2'-0-trifluorometilsolf onil-kanamicina A (2,1 g) ottenuto nel procedimento (4) di cui sopra fu disciolto in 30 ml di DMF (dimetilformammide ) e la soluzione risultante fu mescolata con 430 mg di tiofenolato di sodio. La miscela ottenuta fu lasciata riposare a temperatura ambiente per 3 ore per effettuare la reazione per l' introduzione del gruppo epi-2'-feniltio nel composto della kanamicina A. La miscela di reazione fu distillata a pressione ridotta per rimuovere da
questa il solvente, e il residuo fu mescolato con 60 ml di acetato di etile, a cui segu? il lavaggio per due volte con acqua. Lo strato organico fu essiccato sopra solfato di sodio anidro e quindi distillato a pressione ridotta per dare 2,0 g di un prodotto solido grezzo del composto del titolo . Questo prodotto grezzo fu purificato mediante cromatografia con gel di silice (30 g) sviluppata per mezzo di cloroformio-metanolo (50:1) per dare il composto del titolo di cui sopra. Resa 1,8 g (88%).
Analisi elementare
Calcolato per
Trovato:
(6) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2 '-deossi-3' ,4',2",4?,6"-penta-0-benzoil-kanamicina A
Il derivato della 2'-feniltio-kanamicina A (1,5 g) ottenuto nel procedimento (5) di cui sopra fu disciolto in 35 mi di etanolo e la soluzione risultante fu mescolata con 10 ml di nichel Raney. La miscela ottenuta fu risca-ldata per 30 minuti sotto riflusso. La miscela di reazione fu filtrata per rimuovere da questa il solido insolubile, e il filtrato fu concentrato a secchezza
per dare 1,35 g di un prodotto grezzo del composto del titolo di cui sopra. Questo fu quindi purificato mediante cromatografia con gel di silice (25 g) sviluppata con cloroformio-metanolo (45:1), per dare 1,3 g del composto del titolo. Resa 93%.
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
(7) Produzione di 21-deossikanamicina A
Il derivato della 2'-deossikanamicina A N,0-protetta (1,1 g) ottenuto nel procedimento (6) di cui sopra fu disciolto in 30 ml di metanolo, e la soluzione risultante fu mescolata con 0,7 ml di una soluzione di 28% di metossido di sodio in metanolo per regolare la miscela a pH 11, e l'intera miscela fu lasciata riposare a temperatura ambiente per 30 minuti per effettuare la rimozione dei gruppi 0-benzoile. La miscela di reazione fu neutralizzata con aggiunta di 1N-HC1 e la soluzione neutralizzata fu concentrata a pressione ridotta. La soluzione concentrata (residuo) fu mescolata con 3,5 g di idrossido di bario e 50 ml di acqua, e la miscela fu agitata e riscaldata per 3 ore sotto riflusso per la reazione di N-deprotezione . Dopo aver lasciato raffreddare, la miscela di reazione fu neutralizzata mediante passaggio di gas-biossido di oarbonio attraverso di
essa per rimuovere da questa il contenuto insolubile.
Il filtrato fu passato attraverso una colonna di una
resina a scambio cationico, Amberlite CG-50 (forma NH4<+>)
(20 ml) per adsorbimento del prodotto 2'-deossikanamicina A. La colonna di resina fu quindi lavata con acqua
e poi con ammoniaca acquosa 0,1N e successivamente eluita
con ammoniaca acquosa 0,3N. L'eluato fu raccolto in
frazioni di 2 ml e le frazioni attive No. 6 fino alla
No. 10 furono combinate insieme e concentrate a secchezza
a pressione ridotta per dare 190 mg del composto del
titolo di cui sopra. Resa 47%.
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
Esempio 2 Produzione di 2'-epikanamicina A
(1) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2'-0-epi-benzoil-3 ',4',2",4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A
La 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2'-0-trifluorometilsolfonil-3 ',4 ',2",4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A
(400 mg) ottenuta nell'esempio 1 (4) di cui sopra fu disciolta in 10 ml di DMP e la soluzione risultante
fu mescolata con 250 mg di benzoato di sodio. La miscela ottenuta fu agitata a 80?C per 5 ore per effettuare la reazione di sostituzione del gruppo.2'-0-trif luorome tilsolfonile con il gruppo 2'-0-benzoile. La miscela di reazione fu distillata a pressione ridotta per rimuovere da questa il solvente, e il residuo fu mescolato con 20 ml di acetato di etile e quindi lavato due volte con acqua. Lo strato organico fu essiccato sopra solfato di sodio anidro e quindi concentrato a secchezza a pressione ridotta per dare 380 mg di un prodotto grezzo del composto del titolo di cui sopra. Questo fu purificato mediante cromatografia con gel di silice (10 g) sviluppata con cloroformio-metanolo (5 :1) per produrre 270 mg del composto del titolo. Resa 69%.
p.d.f . 118-134?C
Analisi elementare
Calcolato per Trovato
(2) Produzione di 2'-epikanamicina A
Il prodotto (250 mg) del procedimento (1) di cui sopra fu disciolto in 5 ml di metanolo e la soluzione metanolica risultante fu mescolata con 0,15 ml di una soluzione di 28% di metossido di sodio in metanolo per regolare la miscela a pH 11. La miscela fu lasciata riposare a temperatura ambiente per 30 minuti per effettuare la reazione per la rimozione dei gruppi benzoile. La miscela di reazione fu quindi neutralizzata mediante aggiunta di 1N-HC1 e la soluzione neutralizzata fu concentrata a pressione ridotta. La soluzione concentrata fu mescolata con 800 mg di idrossido di bario
e 10 ml di acqua, e tutta la miscela fu
agitata e riscaldata per 3 ore sotto riflusso e agitata per effettuare la reazione N-deprotettiva. Dopo aver lasciato raffreddare, la soluzione di reazione fu neutralizzata mediante passaggio di gas biossido di carbonio attraverso di essa e quindi filtrata per rimuovere il contenuto , insolubile. Il filtrato fu passato attraverso una colonna di Amberlite CD-50 (forma NH4<+>, 5 ml) per l'adsorbimento del prodotto 2'-epikanamicina A. La colonna di resina fu lavata, con acqua e poi con ammoniaca acquosa 0,1N e ulteriormente eluita con ammoniaca acquosa 0,3N. L'eluato fu raccolto in frazioni di
0,7 ml e le frazioni attive dalla No. 51 alla No. 53 furono combinate insieme e concentrate a secchezza a pressione ridotta per dare 45 mg del composto del titolo di cui sopra. p.d.f. 194-225?C (dec)
Analisi elementare
Calcolato per
Trovato:
Esempio 3
Produzione di 2'-epikanamicina B
(1) Preparazione di 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2'-deossi-2 '-epi-azido-3',4',2",4",6"-penta-0-benzoilkanamicina A.
La 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2'-0-trifluorometilsolfonil-3',4',2",4",6"-penta-0-benzoil-kanamicina A (1,0 g) ottenuta nell'Esempio 1 (4) di cui sopra fu disciolta in 20 ml di DMF, e la soluzione risultante fu mescolata con 250 mg di azoturo di sodio (NaN3 ), a cui segu? riscaldamento a 100?C per 3 ore sotto agitazione.
La miscela di reazione fu distillata a pressione ridotta, e il residuo fu mescolato con 50 ml di acetato di etile. La miscela ottenuta fu lavata tre volte con acqua. Lo strato organico fu essiccato sopra solfato di sodio anidro e quindi distillato a pressione ridotta per rimuovere da esso il solvente. Si ottenne un prodotto grezzo del composto del titolo di cui sopra in una resa di 890 mg e questo fu poi purificato mediante cromatografia con gel di silice (15 g) sviluppata con cloroformiometanolo (50:1) per dare 708 mg del composto del titolo.
Resa 77% .
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
(2) Produzione di 2 '-epikanamicina B
Il derivato della 2'-azido-kanamicina A (500 mg) ottenuto nel procedimento (1) di cui sopra fu disciolto in 12 ml di metanolo, e la soluzione risultante fu mescolata con 0,3 ml di una soluzione di 28% di metossido di sodio in metanolo, dopodich? fu lasciata riposare a temperatura ambiente per 30 minuti per la reazione di rimozione dei gruppi benzoile. La soluzione di reazione fu neutralizzata mediante aggiunta di 1N-HC1 e quindi acidificata con aggiunta di 0,1 ml di acido acetico, a cui segu? aggiunta di 30 mg di nero palladio. La miscela ottenuta fu sottoposta a idrogenazione catalitica con gas idrogeno a temperatura ambiente e a pressione atmosferica. La miscela di reazione fu analizzata per la presenza del rimanente derivato della 2'-epi-azidokanamicina A non reagito, per mezzo di cromatografia a strato sottile su piastra di gel di silice (il derivato della 2'-epi-azido-kanamicina A dette Rf 0,5, mentre il prodotto di riduzione ottenuto, cio?, la 1,3,6',3"-tetraN-etossicarbonil-2' -deossi-2?-epi-ammino? kanamicina A dette Rf 0,24 una volta sottoposta a una cromatografia a strato sottile su gel di silice sviluppata con
clorof ormio-metanolo-ammoniaca acquosa concentrata
(9:4:1 in volume)). L?idrogenazione catalitica continu? fino a che fu confermato, mediante cromatografia su
strato sottile, che il derivato della 2'-epi-azidokanamicina A era stato consumato interamente. La miscela di reazione fu quindi filtrata per rimuovere il catalizzatore, e il filtrato fu concentrato a pressione ridotta per rimuovere il solvente. Il residuo fu mescolato con 1,5 g di idrossido di potassio e 10 ml di acqua e la miscela fu riscaldata a 100?C per 3 ore per effettuare la reazione per la rimozione dei gruppi etossicarbonile.
Dopo aver lasciato raffreddare, la miscela di reazione fu neutralizzata mediante aggiunta di acido cloridrico concentrato e quindi passata attraverso una colonna di resina Amberlite CG-50 (NH4<+>, 10 ml) per l' assorbimento del prodotto 2'-epikanamicina B. La colonna di resina fu lavata con acqua e poi con ammoniaca acquosa 0,1N e successivamente eluita con ammoniaca acquosa 0,3N. L'eluato fu raccolto in frazioni da 1,5 ml e le frazioni attive dalla No. 3 alla No. 8 furono combinate insieme e concentrate a secchezza a pressione ridotta per dare 74 mg del composto del titolo. Resa 40%.
p.d.f. 205-220?C (dee.)
Analisi elementare
Calcolato per Trovato:
Claims (9)
1. Un composto della kanamicina 2'-modificata di formula (I):
in cui X indica un atomo di idrogeno, un gruppo idrossile
o un gruppo ammino, o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile di essi,
2. Un composto come rivendicato nella rivendicazione 1,
che e 2'-deossikanamicina A, corrispondente al composto
della formula (I) mostrata nella rivendicazione 1 dove
X ? l'atomo di idrogeno.
3. Un composto come rivendicato nella rivendicazione 1,
che ? 2'-epikanamicina A, corrispondente al composto di formula (I) illustrata nella rivendicazione 1 dove X ? il gruppo idrossile.
4. Un composto come rivendicato nella rivendicazione 1, che e 2'-epikanamicina B, corrispondente al composto di formula (I) illustrata nella rivendicazione 1 dove X ? il gruppo ammino.
5. Un procedimento per la produzione di 2'-deossikanamicina A secondo la rivendicazione 2, che comprende le fasi consecutive di:-(a) far reagire ima 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2' , 3' ,4',2",4",6"-esa-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (IV )
in cui R ? un gruppo ammino-protettivo e Z indica un gruppo benzoile o un gruppo acetile, con idrazina, idrato di idrazina, metile-idrazina o idrossilammina in piridina ad una temperatura da -10?C a 50?C per rimuovere preferenzialmente il gruppo 2'-O-benzoile o acetile dal composto (IV'),
(b) far reagire la risultante 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-3 ',4',2",4" ,6"-penta -0-benzoil o acetilkanamicina A con cloruro di trifluorometilsolfonile o con anidride trifluorometanosolfonica in piridina ad una temperatura da 0?C a 30?C per dare una 1,3,6', 3"-tetra-N-protetta-2,-0-trifluorometilsolfonil-3' , 4', 2" ,4",6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VI')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(c) far reagire il composto (VI') di cui sopra con un tiofenolato di metallo alcalino in un solvente organico ad una temperatura da 10?c a 40?C per dare una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2,-deossi-2,-epi-2'-feniltio-3',4',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetilkanamicina A di formula (VII')
in cui R e Z sono come defini sopra e ? indica un gruppo fenile ,
(d) far reagire il composto (VII') di cui sopra con nichel Raney in etanolo per rimuovere da questo il gruppo 2 '-epi-2' -feniltio ,
(e) far reagire la risultante 1 ,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-deossi-3',4',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A con un metossido di metallo alcalino per rimuovere da questa i gruppi benzoile o acetile (Z) e produrre il composto della 2'-deossi-kanamicina A tetra-N-protetta di formula (II')
in cui R ? come definito sopra, e
(f) rimuovere i residui gruppi ammino-protettivi (R) dal composto della 2'-deossikanamicina A N-protetta (II?) in un modo noto per produrre 2'-deossikanamicina A.
6. Un procedimento per la produzione di 2?-epikanamicina A che comprende le fasi consecutive di:-(a) far reagire una 1,3,6?,3"-tetra-N-protetta-2 ', 3',4 ',2",4",6"-esa-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (IV?)
in cui R e un gruppo ammino-protettivo e Z indica un gruppo benzoile o un gruppo acetile, con idrazina, idrato di idrazina, metile-idrazina o idrossilammina in piridina ad una temperatura da -10?C a 50?C per rimuovere preferenzialmente il gruppo 2?-0-benzoile o acetile dal composto (IV),
(b) far reagire la 1,3,6?,3"-tetra-N-protetta-3?, 4 ',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A risultante con cloruro di trifluorometilsolfonile o con anidride trifluorometanosolfonica in piridina ad una temperatura da 0?C a 30?C per dare una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-O-trifluorometilsolfonil-3',4',2",4",6"-penta-O-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VI')
in cui R e Z sono come definito sopra,
(c) far reagire il composto (VI') di cui sopra con benzoato o acetato di sodio o potassio in un solvente organico ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e quella di riflusso del solvente impiegato, per produrre una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2,-0-epibenzoil o epi-acetil-3',4 ',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (IX')
in cui R e Z sono come definiti sopra e Y indica un gruppo benzoile o acetile,
(d) far reagire il composto (IX') di cui sopra con un metossido di metallo alcalino per rimuovere i gruppi benzoile o acetile (Z e Y) da esso e produrre il composto della 2'-epikanamicina A tetra-N-protetta di formula (II")
in cui R ? come definito sopra, e
(e) rimuovere i gruppi ammino-protettivi residui (R) dal composto della 2'-epikanamicina A N-protetta (II") in un modo noto per produrre 2'-epikanamicina A.
7. Un procedimento per la produzione di 2'-epikanamicina B che comprende le fasi consecutive di:-(a) far reagire una 1, 3,6',3"-tetra-N-protetta-2' , 3 ' , 4 ' , 2" , 4" , 6"-esa-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula ( IV )
in cui R ? un gruppo ammino-protettivo e Z indica un gruppo benzoile o un gruppo acetile, con idrazina, idrato di idrazina, metile-idrazina o idrossilammina in piridina ad una temperatura da -10?C a 50?C per rimuovere preferenzialmente il gruppo 2'-O-benzoile o acetile dal composto (IV'),
(b) far reagire la risultante 1,3 ,6',3"-tetra-N-protetta-3 ',4 ',2",4",6"-penta-0-benzoil o acetilkanamicina A con cloruro di trifluorometilsolfonile o con anidride trifluorometanosolfonica in piridina ad una temperatura da 0?C a 30?C per dare 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-0-trifluorometilsolfonil-3',4', 2" ,4", 6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (VI')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(c) far reagire il composto (VI') di cui sopra con un azoturo di metallo alcalino in un solvente organico ad una temperatura da 50?C alla temperatura di riflusso del solvente impiegato, per produrre una 1,3,6',3"-tetra-N-protetta-2'-deossi-2'-epi-azido-3 ',4',2",4" ,6"-penta-0-benzoil o acetil-kanamicina A di formula (X')
in cui R e Z sono come definiti sopra,
(d) far reagire il composto (X') di cui sopra con un metossido di metallo alcalino per rimuovere i gruppi benzoile o acetile (Z) da esso e produrre la corrispondente 1,3,6' ,3-tetra-N-protetta-2'-deossi- '-epi-azido-kanamicina A di formula (XI')
in cui R ? come definito sopra,
(e) ridurre il gruppo 2'-epi-azido del composto (XI') di cui sopra con idrogeno nel gruppo animino e produrre una 1,3,6,3"-tetra-N-protetta-2 '-epikanamicina B di formula (II"')
in cui R ? come definito sopra, e
(f) rimuovere i gruppi ammino-protettivi residui (R) dal composto della 2'-epikanamicina B N-protetta (II"') in un modo noto per produrre 2'-epi-kanamicina B.
8. Una composizione antibatterica comprendente come ingrediente attivo 2'-deossikanamicina A, 2'-epikanamicina A o 2'-epikanamicina B o un sale di addizione acida farmaceuticamente accettabile di esse in una quantit? antibattericamente efficace per combattere i batteri, in combinazione con un veicolo per il composto ingrediente attivo.
9. La 1,3,6',3"-tetra-N-etossicarbonil-2 '-O-trif luorometilsolfonil-2 ',3',4',2" ,4?,6?-penta-0-benzoilkanamicina A di formula
in cui Cbe indica gruppo etossicarbonile e Bz indica gruppo benzoile.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP56113578A JPS5815994A (ja) | 1981-07-22 | 1981-07-22 | 2′位修飾カナマイシン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
IT8209478A1 true IT8209478A1 (it) | 1984-01-22 |
Family
ID=14615779
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT09478/82A IT1192483B (it) | 1981-07-22 | 1982-07-22 | Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste |
IT1982A09478A IT8209478A1 (it) | 1981-07-22 | 1982-07-22 | Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
IT09478/82A IT1192483B (it) | 1981-07-22 | 1982-07-22 | Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4455419A (it) |
JP (1) | JPS5815994A (it) |
DE (1) | DE3227178C2 (it) |
FR (1) | FR2510574B1 (it) |
GB (1) | GB2104514B (it) |
IT (2) | IT1192483B (it) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
GB0411948D0 (en) * | 2004-05-28 | 2004-06-30 | Univ Leeds | Compounds |
US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
JP5160419B2 (ja) * | 2006-06-02 | 2013-03-13 | Meiji Seikaファルマ株式会社 | 新規アミノグリコシド系抗生物質 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3868360A (en) * | 1972-10-24 | 1975-02-25 | Schering Corp | Process for preparing 2-deroxy-3-desamino-2,3-epimino-aminoglycosides and intermediates useful therein |
JPS5850235B2 (ja) * | 1974-12-11 | 1983-11-09 | 明治製菓株式会社 | 3′,4′−α−エポキシ−リボスタマイシン又は−カナマイシンBの製造法 |
US4171356A (en) * | 1976-10-28 | 1979-10-16 | Schering Corporation | 2-Unsubstituted derivatives of 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitois, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
JPS5663993A (en) * | 1979-10-30 | 1981-05-30 | Microbial Chem Res Found | Novel preparation of tobramycin |
-
1981
- 1981-07-22 JP JP56113578A patent/JPS5815994A/ja active Granted
-
1982
- 1982-07-16 US US06/398,838 patent/US4455419A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-07-21 DE DE3227178A patent/DE3227178C2/de not_active Expired
- 1982-07-21 FR FR8213032A patent/FR2510574B1/fr not_active Expired
- 1982-07-22 IT IT09478/82A patent/IT1192483B/it active
- 1982-07-22 GB GB08221237A patent/GB2104514B/en not_active Expired
- 1982-07-22 IT IT1982A09478A patent/IT8209478A1/it unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4455419A (en) | 1984-06-19 |
FR2510574B1 (fr) | 1985-06-28 |
DE3227178A1 (de) | 1983-02-24 |
DE3227178C2 (de) | 1984-06-20 |
GB2104514B (en) | 1985-04-11 |
JPH0134231B2 (it) | 1989-07-18 |
FR2510574A1 (fr) | 1983-02-04 |
IT8209478A0 (it) | 1982-07-22 |
JPS5815994A (ja) | 1983-01-29 |
GB2104514A (en) | 1983-03-09 |
IT1192483B (it) | 1988-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1081692A (en) | Method for production of kanamycin c and its derivatives | |
IT8209478A1 (it) | Kanamicine 2'-modificate e produzione di queste | |
EP0071251B1 (en) | Novel aminoglycosides and use thereof | |
Sztaricskai et al. | A Synthesis of L-Ristosamine and a Derivative of its C-4 Epimer | |
IE47271B1 (en) | Process for the preparation of 1-n-acyl-aminoglycosides | |
US4547492A (en) | 1-N-(ω-Amino-α-hydroxyalkanoyl-2',3'-dideoxykanamycin A and pharmaceutical composition containing same | |
EP0040764B1 (en) | Novel aminoglycosides, and antibiotic use thereof | |
US4298727A (en) | 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
HU188079B (en) | Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b | |
EP0214904B1 (en) | 3',4'-dideoxy-3'-fluorokanamycin b and production thereof | |
EP0173614B1 (en) | 3'-fluoro-3'-deoxykanamycin a and the production thereof | |
EP0285526A2 (en) | 1-N-(4-Amino-3-fluoro-2-hydroxybutyryl)-kanamycins | |
CA2322424A1 (en) | 5-imino-13-deoxy anthracycline derivatives, their uses, and processes for preparing them | |
US4332794A (en) | 6"-Deoxydibekacin, 4",6"-dideoxydibekacin and 1-N-aminoacyl derivatives thereof, and the production of these new compounds | |
EP0546179B1 (en) | 4-o-(aminoglycosyl)- or 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivative and production thereof | |
FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
EP0094625B1 (en) | Novel aminoglycosides and process for production thereof | |
EP0185323B1 (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin a and 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
US4469683A (en) | 3"-Epistreptomycin and its dihydro derivative, pharmaceutical compositions and production of the same | |
YASUDA et al. | Total synthesis of 3-O-demethylsporaricin A | |
EP0104125B1 (en) | 5,2',3',4',4",6"-hexadeoxykanamycin and its 1-n-acylated derivative | |
US4473557A (en) | 3"-Deoxystreptomycin production thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
US4169890A (en) | Pharmaceutical composition containing 5"-amino-3',5"-dideoxy-ribostamycin and intermediate compounds | |
CA1152063A (en) | 3',4'-DIDEOXYKANAMYCIN A AND 1-N-((S)-.alpha.- HYDROXY-.omega.-AMINOALKANOLY) DERIVATIVES THEREOF | |
JPS631317B2 (it) |