FI56388C - Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening Download PDFInfo
- Publication number
- FI56388C FI56388C FI1988/72A FI198872A FI56388C FI 56388 C FI56388 C FI 56388C FI 1988/72 A FI1988/72 A FI 1988/72A FI 198872 A FI198872 A FI 198872A FI 56388 C FI56388 C FI 56388C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- kanamycin
- amino
- formula
- compound
- hydroxybutyryl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 claims description 60
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 claims description 48
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 229960001192 bekanamycin Drugs 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N kanamycin B Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SKKLOUVUUNMCJE-FQSMHNGLSA-N 0.000 claims description 15
- 229930182824 kanamycin B Natural products 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical group C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- -1 benzoyloxycarbonyloxy Chemical group 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001646716 Escherichia coli K-12 Species 0.000 description 2
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 2
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N (2s)-4-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound NCC[C@H](O)C(O)=O IVUOMFWNDGNLBJ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVHKXMUMIKASZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC1CC(=O)N(O)C1=O KWVHKXMUMIKASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYKOKMFESWKQRX-UHFFFAOYSA-N 10h-anthracen-9-one;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(=O)C3=CC=CC=C3CC2=C1 MYKOKMFESWKQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607519 Aeromonas sp. Species 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000617158 Edwardsiella sp. (in: Bacteria) Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 101000599862 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FATDQOBLJPXWNM-UHFFFAOYSA-N ON1C(CCC1=O)=O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON1C(CCC1=O)=O Chemical compound ON1C(CCC1=O)=O.C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)ON1C(CCC1=O)=O FATDQOBLJPXWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000127759 Spondias lutea Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- FWDHCTGPWSAMQV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propan-1-ol;pyridine Chemical compound CCCO.CC(O)=O.C1=CC=NC=C1 FWDHCTGPWSAMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MOIMALVSQGCMOK-UHFFFAOYSA-N carbonic acid trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(O)=O MOIMALVSQGCMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N disulfuric acid Chemical class OS(=O)(=O)OS(O)(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N ethenimine Chemical compound C=C=N ZUKSLMGYYPZZJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ι-ιΤί—Ί ΓβΙ rt1xKUU«-UTUSjULKAISU ΓΛΑηρ VST* ibj <") UTLÄGGNINGSSKR1FX bbJoo C (4S) Patentti myönnetty 10 01 1990 dfirig2, Patent oeddelat V v ' (51) Kv.lk.*/lnt.CI.* C 07 H 15/22 (21) Puenttlhak«mu$ — Ptt«nUnsöknlng 1988/72 (22) Hakemlipilvl — An«6knlng*dag 12.07*72 (Fl) (23) AlkupUvi — Glltlghetidag 12.07*72 (41) Tullut (ulklt·ktf — Bllvlt ©ffentilg 1^.01.73
Patentti· Ja rekl*terlhallltu* (44) Nlhtlvlktlptnon fa kuuLjulkitaun pvm. —
Patent* och registerstyralMn Antflkan utligd och utl.tkrifMn publlcerad 2o.09*79 (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkeui—Begird priorltet 13.07*71 27.01.72 USA(US) 162315, 221378 (71) Bristol-Myers Company, 3^5 Park Avenue, New York, N.Y. , USA(US) (72) Hiroshi Kawaguchi, Tokyo, Takayuki Naito, Tokyo, Susumu Nakagawa,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (7*0 Oy Kolster Ab (5h) Menetelmä uuden, terapeuttisesti käytettävän l-N-Y-amino-Q£-hydroksi- butyryyli-substituoidun kanamysiini (A tai B)-yhdisteen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en ny terapeutiskt användbar l-N-K-amino-Ctf-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin (A eller B)-förening Tämä keksintö koskee menetelmää uuden, terapeuttisesti käytettävän l-y*-amino-of-hydroksibutyryyli-substituoidun kanamysiini (A tai B)-yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on HO -6' K ch2-nh2 \ ' ho^ IT j ^ NH2 (I.) l: tt s~ ' \ V" ,ΟΗρΟΗ H° 0 / 5" / '—NH-C-CH-CH„-CH0-NH0 \ —*-0V / , 2 2 2
\3" 2" Y / °H
NH2' / HO 1"^ / 0 3 563ϋό 2 jossa R on OH- tai NH2~ryhmä, tai sen myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että suojataan kanamysiini A:n tai kanamysiini B;n 6'-hiilessä oleva amino-ryhmä tavallisella amino-suojaryhmällä Y, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava:
HO--H* ,CH_-NH-Y
\ 3' "" °.
V,
HO /\V
,s 6" H° OH OH / --NH_ H°—/ \ 3" ®v / NH2—- / HO \/ 3 . ...
jossa R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan kaavan II mukaisen yhdisteen 1-asemassa oleva aminoryhmä asylointlaineella, jolla on kaava:
OH
W - NH - CH2 - CH2 - CH - COOH (III) sanotun asylointiaineen ollessa johdettu L-( —)—y^-amino-ct-hydroksibutyyrihaposta, jossa kaavassa W on tavallinen amino-suojaryhmä, tai sen funktionaalisella ekvivalentilla, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava: rv· 6* 3 583oc
HO---vl+' . CH2-NH-Y
Υ\^5*
Vl* 2^° H0^ /\\Χ’ (IV) 6" H0 5 /''xW 2 HO_ *" <Χ0Η . / ^ nh-c-ch-ch2-ch2-nh \\ / „ // OH w \ —--0 / \3" 2" \ / ™r—/ HO \ / 07 3 jossa R , Y ja W merkitsevät samaa kuin edellä; ja poistetaan suojaavat ryhmät W ja Y yleisesti tunnetuilla menetelmillä, jotta saadaan kaavan I mukainen 1-N-K-ami.no-<X -hydroksibutyryyli-substituoitu kanamysiini (A tai B)-yhdiste, ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Kanamysiinit ovat tunnettuja antibiootteja ks. Merck Index, B. painos sivut 597-59Θ. Kanamysiini A on yhdiste, jolla on kaava °Xa 1.— V—7\\ Ia Ησ 0 —BH^ 1,0 \/
563ÖC
Kanamysiini B on yhdiste, jolla on kaava: HO —\ H2N j Ib I nh2
HO' /^NA
CH20H / ^ NH2 -?w HO \ / 0 IUPAC:n "Amikacin”: lie suosittama nimitys on 0-3-amino-3-deoksi-<*-D-gluko-
O
pyranosyyli(1* 4)-0- Q5-amino-6-deoksi-«* -D-glukopyranosyyli Cl-> 6)D-N-(4-amino-L-2-hydroksibutyryyli)-2-deoksi-L-streptamiiniJ tämä on kaavan IV mukainen yhdiste, jota saadaan kanamysiini A:sta keksinnön mukaisella menetelmällä. Kanamysiini A:n nimitys on 0-3-arnino-3-deoksi-<*-D-glukopyranosyyli (1-» 4)-0-Q6-amino-6-deoksi-<*-D-glukopyranosyyli Cl-> 6)3-L-streptamiini.
Sanonta "myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" tarkoittaa mono-, di-, tri- tai tetrasuolaa, joka on muodostettu antamalla 1 moolin yhdistettä IV ja 1-4 moolin myrkytöntä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa vaikuttaa toisiinsa. Näitä happoja ovat etikka-, kloorivety-, rikki-, manteli-, maleiini-, fosfori-, typpi-, bromivety-, askorbiini-, omena- ja sitruunahappo ja ne muut hapot, joita käytetään yleisesti amiinipitoisten farmaseuttisten suolojen valmistukseen.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavalla reaktiokaaviolla: ΙΙ3Θ6
l) Kanamysiini A N-(bentsoyylioksikarbonyylioksi) Q
(la) tai —ΓΤ":—:—^ n sukkimmidi H0 CHo-NH-C-0-CHo-C.H_
Kanamysuni B ^ ^ d 0 ->
,lb> KL
0 V nh2 (6’-N-monobentsyylioksidikarbonyylikanarnysiini A tai B) \^\/ * >1 H2B Λ--yvA / ho A /
563GC
6 2) kohdassa l) L-(-)-/-bentsyylioksikarbonyyliamino-o(-hydroksi- saatu yhdiste butyyrihapon N-hydroksisukkinimidiesteri_^ 0 HO—K CH2m-i-°-CH2-C6B3 | WH2
—NH
H0 / f=°
CHpOH / S°jE
*>—vJU—\ / Γ2 2 \ / CHo-NH-C-0-CHo-C.H[- — | J / 2 2 O ? h2n^^ ho ^
HP/Pd/C CH NH
3) kohdassa 2) ^ HO-^ 2 n2 saatu yhdiste ΓΧ / HO-i___^0
"VI
H0—^----- \ CH OH 7\ \ HO -i V \\
\__\ // NH
NH- X I
2 HO^ C=0
' ✓ HO-CH
0 I
CH? i 2 CH„ I 2 ,, ; nh Λ '' *- M;'
7 563ÖG
Käyttökelpoisia asylointiaineita ovat ne, joista saadaan labiilit amiinia suojaavat ryhmät, ja joita käytetään yleisesti peptidien synteesissä. Labiilit suojaavat ryhmät on voitava helposti poistaa alalla yleisesti tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkejä tällaisista labiileista suojaavista ryhmistä ja niiden poistamisesta on löydettävissä A. Kapoor’in artikkelista, J. Pharm. Sciences 59, sivut 1-27 (1970). Sopivia primaaristen amiiniryhmien asylointiaineita ovat seu-raavat: karboksyylihappokloridit ja -bromidit sekä anhydridit, anhydridiseokset mukaanluettuna, ja erityisesti ne anhydridiseokset, jotka on valmistettu vahvemmista hapoista, kuten hiilihapon ja alkyyli- ja aryylisulfonihappojen ja estyneempien happojen, kuten difenyylietikkahapon, alemmista alifaattisista monoestereistä. Lisäksi voidaan käyttää happoatsidia tai aktiivista esteriä tai tioesteriä (esim. p-nitrofenolin, 2,4-dinitrofenolin, tiofenolin tai tioetikka-hapon kanssa), tai vapaa happo itse voidaan kytkeä kanamysiinijohdannaisen (II) kanssa, kun sanotun vapaan hapon on ensin annettu reagoida Ν,Ν'-dimetyyli-kloroforminiumkloridin kanssa (vrt. englantilainen patentti 1 008 170 ja Novak ja Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965) tai käyttämällä entsyymejä tai Ν,Ν-karbonyylidiimidatsolia tai Ν,Ν'-karbonyyliditriatsolia (vrt. Sheehan ja Hess, 3. Amer.Chem.Soc., 77 1067, (1955) tai alkynyyliamiinireagenssia (vrt.
R. Buijile ja H.G. Viehe, Angew. Chem., International Edition 3, 582 (1964)) tai keteeni-imiinireagenssia (vrt. C.L. Stevens ja N.E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) tai isoksatsoliumsuolareagenssia (vrt. R.B. Woodward, R.A. Olofson ja H. Mayers, 3. Amer. Chem. Soc., 83, 1010 (1961)). Toinen happokloridia vastaava aine on vastaava atsolidi, so. vastaavan hapon amidi, jonka amidityppi on jäsen puoliaromaattisessa, viisijäsenisessä renkaassa, joka sisältää vähintään kaksi typpiatomia, so. imidatsoli, pyratsoli, triatsolit, bentsimidatsoli, bentsotri-atsoli ja niiden substituoidut johdannaiset. Esimerkkinä atsolidin valmistuksen yleisestä menetelmästä N,N’-karbonyylidi-imidatsolin annetaan reagoida karbok-syylihapon kanssa ekvimolaarisessa suhteessa huoneenlämpötilassa tetrahydro-furaanissa, kloroformissa, dimetyyliformamidissa tai vastaavassa inertissä liuottimessa, jolloin muodostuu käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisella saannolla karboksyylihappoimidatsolidia ja vapautuu hiilidioksidia ja yksi mooli imidatsolia. Dikarboksyylihapoista saadaan di-imidatsolideja. Sivutuote imidatsoli saostuu ja voidaan erottaa ja imidatsolidi eristää, mutta tämä ei ole välttämätöntä. Nämä reaktiot tunnetaan alalla hyvin (vrt. amerikkalaiset patentit n:o 3 079 314, 3 117 126 ja 3 129 224 ja englantilaiset patentit n:o 932 644, 957 570 ja 959 054).
Valmistettaessa 6’-suojattua aminokanamysiiniä on suositeltavaa säätää reagenssien moolisuhteet siten, että asylointiainetta käytetään suhteessa 1 mooli tai vähemmän moolia kohti 6'-suojattua aminokanamysiiniä. Asylointiaineen θ 56386 määrän lisääminen johtaa halutun välituotteen pienempiin saantoihin johtuen kilpailevien sivureaktioiden lisääntymisestä, jotka tuottavat epäpuhtauksina polyasyylijohdannaisia.
Lämpötila ei ole kovin kriittinen. Huomattavasti korkeampien lämpötilojen (yli noin 5Q°C korkeampien) käyttö ei kuitenkaan ole suositeltavaa, koska sivureaktioiden osuus silloin nousee merkittäväksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä 1-N-(L-(-)-X'-amino-'*--hydroksibutyryyli)-kanamysiini A:11a, on erinomaiset bakteereja tappavat ominaisuudet, jotka osoittautuvat paremmiksi kuin itse kanamysiini A:11a.
Alla esitetään kaksi taulukkoa, jotka osoittavat kanamysiini A:n ja mainitun keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen pienempiä inhibitoivia pitoisuuksia (MIC) erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan, jotka arvot on saatu Steers’in agar-laimennusmenetelmällä (taulukko 1) ja kaksinkertaisella laimennusmenetelmällä (taulukko 2). Mueller-Hinton-agarväliainetta käytettiin taulukon 1 tutkimuksessa ja Heart-hauderavintoliuosta käytettiin taulukon 2 tutkimuksessa.
5 6 3 o l
Taulukko 1 9
Kanamysiini A:n ja keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen pienin inhiboiva pitoisuus
Pienin vaikuttava pitoisuus (mg/mlj
Organismi Kanamysiini A 1-N-(L-(-)-V"_amino-o(-
hydroksibutyryyli-kanamysiini A
erä n:o 4 1. Alk. faecalis A-9423 16 8 2. ” " A-2064B >125 > 125 3. Ent. cloacae A-9656 4 4 4. " laji A-20364 >125 2 5. " hafniae 1 A-20674 1 1 6. E. coli A-0636 2 1 7. " A-20664 16 4 8. " A-20665 >125 1 9. " A-20507 32 2 10. " A-20520 >125 4 11. ” A-20365 >125 1 12. " A-20684 2 2 13. " A-20682 > 125 2 14. " Α-206Θ3 >125 8 15. " Α-206Θ1 > 125 2 16. ” A—15119 4 4 17. K. pneumoniae Α-9Θ67 4 4 18. ” laji A-20328 ) 125 2 19. " " A-20330 32 32 20. ” ” A-20634 >125 4 21. " pneunnoniae A-20680 >125 4 22. " " A-9977 1 1 23. Pr. mirabilis A-9900 2 2 24. Pr. morganii A-15153 2 2 25. " vulgaris A-9555 2 1 26. ’’ rettgeri A-9636 0,25 0,25 27. ” mirabilis A-20645 4 4 28. " mirabilis A-20454 2 2 29. Providencia stuartii A-20615 2 1 30. ” alkalifaciens A-20676 1 1 563υϋ 10
Taulukko 1 (jatkoa)
Organismi Kanamysiini A 1-N-(L-(-)-y“-amino-c<-
hydroksibutyryyli-kanamysiini A
31. Ps. aeruginosa A-20229 32 2 32. " " A-9843A 125 16 33. " " A-20653 ) 125 32 34. " laji A-20601 125, 63 16 35. " " A-20621 >125 >125 36. " maltophilia A-20620 32 >125 37. Sal. enteritidis A-9531 1 0,5 38. " derby A-20087 >125 1 39. Ser. marcescens A-20019 2 4 40. " " A-9933 4 8 41. " " A-20460 > 125 4 2 42. " " A-20459 4 16 43. Shig. flexneri Α-9Θ64 4 4 44. Aeromonas sp. A-20670 2 2 45. Arizona sp. A-20671 2 1 46. Sitrobacter sp. A-20673 4 4 47. Edwardsiella sp. A-20678 4 4 48. Staph, aureus A-9606 1 1 49. " ” A-4749 0,5 1 50. " " A-9537 2 1 51. " ” A-20610 >125 2 52. " " A-20240 >125 8 53. " ” A-15197 1 2
Mueller-Hinton-väliaine + 4 % lampaanverta 54. Str. faecalis A-9854 63 63 55. " " A-9575 125 > 125 56. " pyogenes A-20200 32, 16 32 57. " " A-9604 125 125 58. " ” A-15040 125 125 59. ” " A-20065 125 125 60. D-pneumoniae A-9585 63, 32 63 61. ” " A-20159 >125 >125
Taulukko 2 563ο o 11
Pienin vaikuttava pitoisuus (mg/ml)
Organismi Kanamysiini A 1 -N-CL-C-3- K'-amino-t* -
hydroks ibutyryy1i-kanamysiini A
1. D. pneumoniae + 5 % veriheraa Α-95Θ5 63 63 2. Str. pyrogenes + 5 % veriheraa A-9604 125 125 3. Staph, aureus Smith A-9537 0,5 0,5 4. Staph, aureus A-9497 0,5 0,5 5. Staph, aureus A-20239 >125 4 6. Staph, aureus A-20240 >125 4 7. Enter, cloacae A-0656 2 2 8. Enter, laji A-20364 >125 2 9. K. pneumoniae Α-9Θ67 2 4 10. E. coli K.-12 ML1410 A-20361 2 4 11. E. coli K-12 ML1630 A-20363 >125 2 12. E. coli K-12 A-9632 2 1 13. E. coli A-20664 32 Θ 14. E. coli A-20665 >125 8 15. Pr. mirabilis A-9900 2 16 16. Pr. morganii A-15153 4 16 17. Pr. vulgaris A-9436 1 2 18. Ps. aeruginosa A-20227 4 1 19. Ps. laji A-20499 63 4 20. Ps. aeruginosa A-20653 > 125 4 21. Ps. laji A-20621 >125 > 125 22. Ser. marcescens A-20019 2 4 23. Ser. marcescens A-20141 16 16
12 563iiL
Ylläolevat koetulokset osoittavat, että 1-N-CL-C-)- /'-amino-*. -hydroksibutyryyli) -kanamysiini A:n aktiivisuus on selvästi parempi kuin kanamysiini A:n erityisesti kanamysiini A:ta sietäviä organismeja vastaan.
MIC-tulokset sopivat hyvin yhteen myös in vivo-tulosten kanssa kaikilla niillä kolmella organismilla, joita vastaan kanamysiini A:ta ja l-N-CL-C-)-^'-amino-* -hydroksibutyryyli)-kanamysiini A:ta kokeiltiin.
1 —N— CL— C-D - /"-amino-** -hydroksibutyryyli)-kanamysiini A ja kanamysiini A olivat yhtä tehokkaita, kanamysiini A:lie herkkien E. coli A 15119- ja Staph, aureus A 9537-lajien aiheuttamille tartunnoille hiirillä. Vaikka CD^-arvot (parantava annos 50 %:lle kuolettavasti tartutettuja hiiriä) näyttävät osoittavan, että 1—N— CL— C —D — /'-amino-*< -hydroksibutyryyli)-kanamysiini A on hieman vähemmän aktiivinen kuin kanamysiini A, tämä pieni ero ei oletettavasti ole merkittävä, koska annospitoisuudet olivat kaukana toisistaan (5 x -laimennukset).
Kanamysiinia sietävää E. coli A 20520-lajia vastaan kanamysiini ei odotetusti ollut tehokas in vivo, kun taas 1-N-(L-(-)-V"-amino-o<-hydroksibutyryyli)-kanamysiini A osoitti huomattavaa suojaavaa vaikutusta, ollen suunnilleen 10 kertaa aktiivisempi tätä E. coli-lajia vastaan, kun sitä annettiin nelihoito-kuurina eikä kaksihoitokuurina.
Taulukko 3
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja kanamysiini A:n in vitro-ja in vivo-aktiivisuuksien vertailu
Yhdisteet Koe- Staphylococcus Escherichia coli Escherichia coli _numero aureus A 9537 A 15119_A 20520_ MICaiCD50b)MIC CD5QMIC C05Q 1-N-CL-C-)- Γ-amino- 1 1 2;0 x 2 22x2 2 66 x 2 -hydroksibutyryyli- 2 -c) - - -5x4
kanamysiini A
Kanamysiini A 1 2 0,5 x 2 44x2 125 200 x 2 2 - - - - - 200 x4 a) MIC = pienin vaikuttava pitoisuus ^ug/ml). Kokeet suoritettu Chrisholm et al.:n esittämällä tavalla (Antimicrob. agents and Chemotherapy - 1969, s. 244, 1970) käyttäen koeväliaineena Mueller-Hinten-agaria.
13 5 6 3 b it b) CD^q = Parantava annos, 50 % (mg/kg/käsitelty x käsittelyjen lukumäärä). Hiiriä käsiteltiin ihonalaisesti 1 ja 4 tunnin kuluttua tartunnasta, kun käytettiin 2 hoitokertaa ja 0,2, 4 ja 6 tunnin kuluttua tartunnasta, kun käytettiin 4 hoitokertaa. Kokeen muut osat suoritettiin Price et al.sn esittämällä tavalla (0. of Antibiotics 22:1 1969).
c) = ei testattu
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut uudet yhdisteet ovat arvokkaita bakteereja tappavia aineita, lisäravintona eläinten rehuissa, hoitoaineina siipikarjalle ja muille eläimille ihminen mukaanluettuna ja ovat erityisen arvokkaita hoidettaessa grarrrpositiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia tarttuvia tauteja.
Uudet yhdisteet ovat suun kautta annettuina käyttökelpoisia lisähoitoaineina suoliston leikkausta edeltävässä steriloinnissa. Sekä aerobiset että anaerobiset organismit, jotka ovat herkkiä näille lääkkeille, vähenevät paksusuolessa. Kun niiden kanssa käytetään riittävää mekaanista puhdistusta, ne ovat hyödyllisiä valmistauduttaessa paksusuolen leikkaukseen.
Uudet yhdisteet ovat tehokkaita hoidettaessa elimistön bakteeritartuntoja, kun niitä annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolisesta n. 250 - n. 3000 mg:n annostusmäärä päivässä jaettuina annoksina kolme tai neljä kertaa päivässä. Yleensä nämä yhdisteet ovat tehokkaita, kun niitä annetaan annoksena n. 5,0 - 7,5 mg/kg ruumiinpainoa 12 tunnin välein.
Keksinnön mukaisesti valmistetulla yhdisteellä, l-N-iL-f-l-^-amino-·^-hydroksibutyryyli)-kanamysiini B:llä, on erinomaiset bakteereja tappavat ominaisuudet. Alla esitetään taulukko 4, joka osoittaa kanamysiini A:n ja mainitun yhdisteen pienempiä inhibitoivia väkevyyksiä erilaisia grarrrpositiivisia ja gram-negatiivisia bakteereja vastaan (Steers'in agar-laimennusmenetelmä ravinto-agar-„ väliaineellaj KM = kanamysiini A ja GM = gentamysiini).
1^ r c ^ ·' r 563υ t
Taulukko ^
Keksinnön mukaisesti valmistetun yhdisteen ja kanamysiini A:n vertailu
Pienin vaikuttava pitoisuus (mg/ml)
Organismi Aine,jolle 1—(L—(—)—J^-amino- Kanamysiini A
vastustus- oL -hydroksihutyryyli)
kykyinen -kanamysiini B
E. coli N1HJ 0,U 0,8 " Juhl A-15119 1,6 0,8 " A-15169 1,6 1,6 " A-20363 KM 0,8 50 " A-98UU 0,8 0,8 " A-20365 KM 0,U >50
" K-12 0,8 0,U
" K-12 A-20664 KM 0,8 3,1 " K-12 A-20665 KM 0,8 50 K. pneumoniae Dl 1 0,2 0,2 " A-9678 0,8 0,8 S. marcescens A-20019 1,6 1,6
Ps. aeruginosa D15 3,1 12,5 " D113 KM 50 >50 " A-9923 1,6 25 " A-9930 0,8 6,3 " A-15150 6,3 25 " A-1519^ 1,6 12,5 " A-20U79 KM 1,6 50 " A-20616 KM 3,1 25 " A-20653 KM 25 50 " A-98U3 1,6 12,5
Pseudomonas sp. A-20355 1,6 6,3 " A-20358 KM 3,1 12,5 " A-2O368 GM 50 25 " A-20598 GM 6,3 25 " A-2O6OO GM 3,1 12,5 (j atkuu) 15 5630(,
Taulukko U (jatkoa)
Pienin vaikuttava pitoisuus (mg/ml)
Organismi Aine,jolle 1-(L-(-)- ^amino- Kanamysiini A
vastustus- aC -hydroksibutyryyli) kykyinen -kanamysiini B
Pseudomonas sp. A-20603 GM 6,3 >50 " A-20618 GM 50 50
Pr. vulgaris A-9U36 1,6 0,8 " A-9526 0,8 0,8
Pr. mirabilis A~955^ 1,6 1,6 A-99OO 1,6 1,6
Pr. morganii A-9553 1,6 1,6 " A-20031 6,3 3,1
Pr. rettgeri A-15167 0,8 . 0,8 S. aureus 209P 1,6 0,8
" Smith 0,8 0,U
" 209P 1,6 0,8 " A-20239 KM 1,6 25 S. lutea PCI-1001 1,6 3,1 M. flavus 0,U 0,8 B. subtilis PCl-219 0,1 0,1
St. pyogenes S-23 25 25 " Dick 1 ,6 1,6 " Digonnet A-960k 12,5 25 " A-20065 25 25 D. pneumoniae 50 25 itycobacterium 607 6,3 0,8 " 607 D105 KM >100 >100 " 607 D107 KM >100 >100 " phlei 1,6 1,6 " ranae 6,3 1,6
" H37RV (putkilaimennusmenetelmällä) 0,8 0,U
Ylläolevat tulokset osoittavat, että uuden yhdisteen aktiivisuus on selvästi parempi kuin kanamysiini A:n, erityisesti kanamysiini A:ta kestäviä organismeja vast aan.
16
5638C
Uuden yhdisteen in vivo-aktiivisuuden arviointi suoritettiin sekä kanamy-siini B:lle herkkiä että niitä sietäviä E. coli- ja Ps. aeruginosa-lajeja vastaan.
Uuden yhdisteen in vivo-aktiivisuuden arviointi suoritettiin sekä kanamy-siini B:lle herkkiä että niitä sietäviä E. coli- ja Ps. aeruginosa-lajeja vastaan. Organismeja nimitetään seuraavasti:
Koodi n:o Kanamysiini-herkkyys E. coli A 15119 herkkä E. coli ML-163O A 20363 kestävä (fosforylointi)
Ps. aeruginosa D 15 - melko kestävä
Ps. aeruginosa D 113 - erittäin kestävä (fosfo rylointi) 1-(L-(-)-/'-amino-«^-hydroksihutyryyli)-kanamysiini B ja kanamysiini B olivat yhtä tehokkaita E. coli Juhl A 15119~lajia vastaan hiirillä annoksella 6,3 mg/kg. Uusi yhdiste oli tehokkain kanamysiini B:tä kestävää E. coli ML-1630-lajia vastaan annoksella 6,3 mg/kg verrattuna kanamysiini B:n annoksen 100-U00 mg/kg.
1-(L-(-)- J^-amino-·*. -hydroksibutyryyli )-kanamysiini B:n aktiivisuus osoittautui hieman paremmaksi melko kestävää Ps. aeruginosa D 15~lajia vastaan kuin kanamysiini B:n aktiivisuus. Uusi yhdiste osoittautui aktiivisuudeltaan olennaisesti paremmaksi erittäin kestävää Ps. aeruginosa D-113_lajia vastaan kuin kanamysiini B (ks. taulukko 5)·
17 S 6 3 8 O
Taulukko 5
Uuden yhdisteen ja kanamysiini B:n vertailu E. coli Juhl A 15119 E. coli ML-1630
Annos (se) 1 -(L-(-)- /-amino- Kanamy- 1 -(L-(-)-l^-amino- Kanamy-
-hydroksibutyryyli) siini »A -hydroksibutyryyli)siini B
-kananysiini B B -kanamysiini B
1+00 mg/kg - - 2/5 100 5/5 5/5 5/5 2/5 25 5/5 5/5 5/5 0/5 6.3 5/5 5/5 5/5 0/5 1.6 0/5 0/5 2/5 CD^q (mg/kg) 3,1 3,1 1,8 ca 300
Ps. aeruginosa D15 Ps. aeruginosa D-113
Annos (se) 1-(L-(-)-/'-amino- Kanamy- Annos 1 — (L— (—) — /"-amino- Kana- »<.-hydroksibutyryyli) siini (se) ^-hydroksibutyryyli) nysiini
-kanamysiini B B -kanamysiini B B
100 mg/kg 5/5 5/5 1+00 mg/kg - 0/5 25 1/5 0/5 200 3/5 6.3 1/5 0/5 50 1/5 1.6 0/5 0/5 12,5 0/5 3,1 0/5 CD (mg/kg) 38 50 CD50(mg/kg) 11+5 >1+00
Merkinnät 0/5, 1/5, 5/5 jne. ilmoittavat henkiin jääneiden eläinten lukumäärää viittä altistettua eläintä kohti\ esimerkiksi 5/5 osoittaa viiden eläimen viidestä selviävän hengissä altistusorganismin kuolettavasta annoksesta.
S 6 3 8 € 18 Lähtöaineiden valmistus A. L-(-)- ^-bentsyylioksikarbonyyliamino-cC -hydroksibutyyrihapon valmistus L-(-)-V"-amino-<»<-hydroksibutyyrihappoa (T>^ g, 0,062 moolia) lisättiin liuokseen, jossa oli 5,2 g (0,13 moolia) natriumhydroksidia 50 ml:ssa vettä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain 0-5°C:ssa 0,5 tunnin aikana 11,7 g (0,068 moolia) bentsoksikarboksikloridia ja seoksen sekoittamista jatkettiin tunnin ajan samassa lämpötilassa. Reaktioseos pestiin 50 ml:11a eetteriä, sen pH säädettiin arvoon 2 laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin neljällä 80 ml:n erällä eetteriä. Eetteriuutteet yhdistettiin, pestiin pienellä määrällä kyllästettyä natrium-kloridiliuosta, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja suodatettiin.
Suodos haihdutettiin tyhjössä ja saatu jäännös kiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 11,6 g (7U %) värittömiä levyjä", sulamispiste 78,5 - 79,5°C, (·^ )D = *+»5 (c = 2, CH30H). Infrapuna (IR) (KBr): IR(KBr)y^_o I7U0, 1690 cm"1. Ydinmagneetti-nen resonanssi (NMR) (asetoni-dg)5 (ppm TM5:stä) 2,0 (2H,m), 3,29 (2H, d-d, J=6,7 ja 12 Hz), H,16 (lH,d-d, J = U,5 ja 8 Hz), U,99 (2H,s), 6,2 (2H, leveä), 721 (5 H,s).
Analyysi: laskemalla kaavasta C^H^NO^: C, 56,91» H, 5,97l N, 5,53 kokeellisesti: C, 36,66’, H, 5»979 N, 5,1+7· B. L-(-)-),'-bentsyylioksikarbonyyliamino-oi.-hydroksibutyyrihapon N- hydroksisukkinimidiesteri
Liuos, jossa oli 10,6 g (0,0l+2 moolia) kohdassa A saatua yhdistettä ja U,8 g (0,0U2 moolia) N-hydroksisukkinimidiä (G.W. Anderson et ai., J.Am.Chem.Soc. , 86,1839 (196U)) 200 ml:ssa etyyliasetaattia, jäähdytettiin 0°C:een, jonka jälkeen lisättiin 8,6 g (0,0U2 moolia) disykloheksyylikarbodi-imidiä. Seosta pidettiin . yli yön jääkaapissa. Erottunut disykloheksyyliurea suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin n. 50 ml:ksi alipaineessa ja suodatettiin, jolloin saatiin 6,U g otsikossa mainittua tuotetta värittöminä kiteinä, sp. 121-122,5°C. Suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja kiteinen jäännös pestiin 20 ml:11a bentseenin ja n-heksaanin seosta, jolloin saatiin vielä lisää mainittua tuotetta. Kokonaissaalis oli 13,!+ g (92 *). («0D 1,5° (c = 2, OHI ) IR(KBr))^=o 1810, 1755, 17^0, 1680 cm . NMR (asetoni-dg)<£ (ppm TMS:stä) 2,0 (2H,m), 2,83 (1+H,s), 3,37 (2H, d-d, J = 6,5 ja 12,5 Hz), 1+,56 (1H,m), U,99 (2H,s), 6,3 (2H, leveä), 7,23 (5H, s).
Analyysi: laskemalla kaavasta C^H^N^^: C, 5*+,85", H, 5,18", N, 8,00 kokeellisesti C, 5I1,79*. 51*.70; H, 5,21, 5,20", N, 8,lU, 8,12.
19 S6388 C. N-(bentsyylioksikarbonyylioksi)sukkinimidin valmistus N-hydroksisukkinimidiä (G.W. Anderson et ai., J.Am.Chem.Soc., 86,1839 (196M (23 g, 0,2 moolia) liuotettiin liuokseen, jossa oli 9 g (0,22 moolia) natriumhyd-roksidia 200 ml:ssa vettä. Sekoitettuun liuokseen lisättiin tipoittain 3*+ g (0,2 moolia) bentsoksikarboksikloridia vedellä jäähdyttäen ja sen jälkeen seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön bentsoksikarboksijohdannaisen erottamiseksi, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmalla. Saalis U1,1 g (82 %). Kiteyttämällä uudelleen bentseenin ja n-heksaanin seoksesta (10: 1) saatiin värittömiä prismoja, jotka sulivat 78“79°C:ssa.
D. 6,-N-karbobentsoksikanamysiini A:n valmistus
Liuos, jossa oli U2,5 g (90 mmoolia) kanamysiini A:n vapaata emästä U50 ml:ssa vettä ja 500 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF) jäähdytettiin alle 0°C:een ja sekoitettiin voimakkaasti. Liuokseen lisättiin tipoittain n. kahden tunnin aikana liuos, jossa oli 22,U g (90 mmoolia)N-bentsyylioksikarbonyylioksi-sukkinimidä 500 ml:ssa DMF:a. Seosta sekoitettiin -10 - 0°C:ssa yli yön ja sitten huoneen lämpötilassa yhden päivän ajan. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa alle n. 50°C:ssa. Öljy-mäinen jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli 500 ml vettä ja 500 ml butanolia ja seos suodatettiin liukenemattoman aineen poistamiseksi ja se erottui kahdeksi kerrokseksi. Butanoli- ja vesiliuoksia käsiteltiin tässä järjestyksessä butanolilla kyllästetyllä vedellä (2 x 500 ml) ja vedellä kyllästetyllä butanolilla (2x500 ml) käyttäen vastavirtajakamista vastaavaa tekniikkaa. Kaikki kolme vesikerrosta yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen jäännös, josta osa kiteytyi seistessään huoneen lämpötilassa. Kiteitä sisältävään jäännökseen lisättiin n. 100 ml metanolia, joka liuotti öljyn ja erotti sen kiteistä. Kun oli lisätty n. 300 ml etanolia, seosta pidettiin huoneen lämpötilassa yli yön ja saatiin kiteinen massa, joka otettiin talteen suodattamalla. Se painoi UU g. Tuote sisälsi pienen määrän kanamysiini A:ta mikä osoitettiin ohutlevykromatog-rafialla käyttäen liuotinsysteemiä n-propanoli-pyridiinietikkahappovesiseosta (15:10:3:12) ja ninhydriiniä sumutusreagenssina.
Epäpuhdas tuote liuotettiin 300 ml:aan vettä ja kromatografoitiin kolonnissa (halkaisija 30 mm), jossa oli CG-50 ioninvaihtohartsia (NH^+-tyyppiä, 500 ml). Kolonni kastettiin 0,1-n ammoniakilla ja eluaatti kerättiin talteen 10 ml:n jakeina. Haluttu tuote sisältyi putkiin numerot 10-100, kun taas kanamysiini A saatiin talteen hitaammin liikkuvista jakeista ja tuotteen paikkaisomeeri(t) näyttivät sisältyvän nopeammin liikkuviin jakeisiin. Jakeet 10-110 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin 2h,6 g (i+5 %) väritöntä 6'-karbobentsoksikanamysiini A-tuotetta ^'-Cbz-kanamysiini A), joka alkoi sulaa ja värjäytyä 20U°C:ssa ja hajosi 212°C:ssa kehittäen kaasua. U)^=+106° (c=2*, HgO).
20 56380 TLC (silikageeli F,>^: Rf-arvo
Liuotinsysteemi 6'-N-karbobentsoksi- Kanamysiini A
kanamysiini A
n-PrOH-pyridiini-AcOH-HgO 0,*+2 (0,33^ 0,15/ 0,0.1+ (15:10:3:12) (pää) pienempiä
Asetoni-AcOH-HgO 0,2*t 0,1*+ (20:6:7*+) CHC^-MeOH-c.NHj^OH-HgO 0,76 0,50 (1:1+:2:1)
AcOMe-n-ProOH-c.NH.OH 0,22* 0,0U* (1+5:105:60) * Havaittu antroni-rikkihapon avulla.
Yhdellä kokeilluista liuotinsysteemeistä havaittiin TLC-analyysillä lopulliseen tuotteeseen liittyneen kaksi pienempää komponenttia. Kuitenkin lopullista tuotetta käytettiin enempää puhdistamatta 1-N-(L-(-)- /'-amino-oi -hydroksibutyryyli)-kanamysiini A:n valmistukseen.
E. 6'-karbobentsoksikanamysiini B:n valmistus Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 8,1 g (0,0l68 moolia) kanamysiini B:tä 120 ml:ssa vettä ja 80 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin tipoittain ja sekoittaen liuos, jossa oli 1+ ,2 g (0,0l68 moolia) N-bentsyylioksikarbonyylioksi)sukkin-imidiä 1+0 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 100 ml:aan vettä ja ravistettiin kahdesti 50 ml :11a vedellä kyllästettyä n-butanolia. Vesikerros erotettiin ja adsorpoitiin kolonniin, jossa oli 100 ml CG-50-hartsia (NH^-tyyppiä). Kolonni pestiin 200 ml:11a vettä ja eluoitiin 0,05-n ammoniakilla.Eluaatti kerättiin 10 ml:n jakeina talteen. Jakeet 121-180 otettiin talteen, haihdutettiin ja pakastekuivat-tiin, jolloin saatiin 1,58 g (15 %) haluttua tuotetta. Jakeet 1-120 haihdutettiin ja krcmatografoitiin uudelleen CG-50-hartsilla (NH^+), jolloin saatiin 1,21 g (12 %) ko. tuotetta. Sp. 151-152°C (hajoaa) .(qf)^ +10Ho (c = 2,5, H2°^^c=0 ^10 <™_1· Analyysi, laskemalla kaavasta ^26¾3^1+^12: 50*56; H, 7,02; N, 11,3*+ kokeellisesti: C, 50,71; H, 7,38; N, 11,*+8.
TLC (silikageeli )» Rf 0,03 n-PrOH-AcOH-H^O-seoksessa (15:10:3:12);
Rf 0,l6 asetoni-AcOH-HgO-seoksessa (20:6:7*+)· F. 1- (L- (-) -Ί^βηΐ syylioksikarbonyyliamino^-hydroksibutyryyli) -6' -karbo-bentsoksikanamysiini B:n (III b) valmistus
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,85 g (3,0 mmoolia) 6'-karbobentsoksi-kanamysiini B:tä *+0 ml:ssa Hg0:a ja 50 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin yhdellä kertaa 5°C:ssa 1,1 g (3,1 mmoolia) N-iL-T-karbobentsoksiamino-c^-hydroksi-butyryylioksi)sukkinimidiä. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja sille suoritettiin hydrogenolyysi eristämättä karbobentsoksijohdannaista (III b). TLC (silikageeli F 25*+), Rf 0,06 (lähtöaine), 0,*+l, 0,57 (n-PrOH-pyri-diini-AcOH-H^O = 15:10:3:12). Rf 0,11 (lähtöaine) 0,21, 03*+, 0*+6 (asetoni-Ac0H-H20 = 20:6:7*+)· :·>;! ' ·' 21
S6 3 b G
F. L-(-)~/'-eunino-"<-hydroksibutyyrihapon valmistus DL-«<-hydroksi-ftaali-imidobutyyrihaposta (a) Dehydroabietyyliammonium-L-<< -hydroksi-/"^-ftaali-imidobutyraatti: Liuokseen, jossa oli 25 g (0,1 moolia) 2-hydroksi-/"-ftaali-imidobutyyri- happoa (Y. Saito et. ai., Tetrahedron Letters, 1970, UÖ63) 200 ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 29 g (0,1 moolia) dehydroabietyyliamiinia 130 ml:ssa etanolia. Liuosta sekoitettiin voimakkaasti minuutin ajan ja se seisoi huoneenlämpötilassa viisi tuntia, jona aikana hienoja neulasia kiteytyi liuoksesta.
Kiteet kerättiin talteen suodattamalla, pestiin 50 ml:lla etanolia ja kuivattiin ilmalla, jolloin saatiin 30,1 g (56 %) dehydroabietyyliamiinisuolan diastereo-meeria. Sp. 93~9^°C. (o< )^ + 15° (c = 2,5, metanoli). Kiteyttämällä uudelleen 300 ml:sta etanolia saatiin 23,2 g (k3 %) puhdasta tuotetta. Sp. 9^~95°C.
(> )^+10,8 ( c = 2,5 MeOH). Uudelleen kiteyttäminen ei muuttanut sulamispis tettä eikä ominaiskiertokykyä.
Analyysi, laskemalla kaavasta Ο^Η^Ν^Ο^.Η^Ο: C, 69,5^» H, 8,02’, N, 5,07 kokeellisesti: C, 69,58*, H, 8,88’, N, 5,07 (b) L-(-)-Ϋ'-amino--hydroksibutyryylihappo: Liuokseen, jossa oli 1,5 g (0,014 moolia) natriumkarbonaattia U0 ml:ssa vettä, lisättiin 5,3 g (0,01 moolia) dehydroabietyyliammonium-L-<< -hydroksi- ^-ftaali-imidobutyraattia ja 60 ml eetteriä. Seosta ravisteltiin voimakkaasti, kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut. Eet-terikerros erotettiin. Vesikerros pestiin kahdesti 20 ml:n eetterierällä ja haihdutettiin 15 ml:ksi alipaineessa. Konsentraattiin lisättiin 10 ml väkevää kloori-vetyhappoa ja seosta refluksoitiin kymmenen tuntia. Jäähdytyksen jälkeen erottunut ftaalihappo poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan vettä ja liuos haihdutettiin kuiviin. Tämä operaatio toistettiin kahdesti ylimäärin olevan kloorivetyhapon poistamiseksi. Jäljelle jäänyt siirappi liuotettiin 10 ml:aan vettä ja suodatettiin pienen liukenemattoman ftaalihappomäärän poistamiseksi. Suodos absorpoitiin IR-120-kolonniin (H+, 1 cm x 35 cm), kolonni pestiin 300 ml:lla vettä ja eluoitiin 1-n ammoniakilla. Eluaatti kerättiin talteen 15 ml:n jakeina. Ninhydriinille positiiviset jakeet 10—16 yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin siirappi, joka kiteytyi vähitellen. Kiteitä hierrettiin etanolilla, suodatettiin ja kuivattiin tyhjiöeksikaattorissa, jolloin saatiin 0,78 g (66 %) L-(-)-/"-amino-^-hydroksibutyyrihappoa. Sp. 206-207°C («( )^-29° (c = 2,5, HgO). IR-spektri oli identtinen luotettavan näytteen kanssa, joka saatiin ambutyrosiinistä.
22 56388
Esimerkki 1 1-N-(L-(-)-/'-amino-.4.-hydroksibutyryyli)-kanamysiini A:n valmistus
Liuos, jossa oli 1,6 g(U,6 mmoolia)L-(-)-V^bentsyylioksikarbonyyliamino-^-hydroksivoihapon N-hydroksisukkinimidiesteriä UO ml:ssa etyleeniglykolidimetyyli-eetteriä (DME), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 2,6 g (H,2 mmoolia)6'-monobentsyylioksikarbonyylikananysiini Aita i+0 mlissa 50-¾ etyleeniglykolidimetyylieetterin vesiliuosta ja seosta sekoitettiin yli yön. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin 1-N-(L-(-)-V*"-bentsyyli-oksikarbonyyliamino-*<-hydroksibutyryyli-ö^N-karbobentsoksikanamysiini A:n ruskea jäännös, jota käytettiin seuraavassa reaktiossa enempää puhdistamatta.
Saatu epäpuhdas tuote liuotettiin U0 ml:aan 50-¾ dioksaanin vesiliuosta ja pieni määrä liukenematonta ainetta poistettiin suodattamalla. Suodokseen lisättiin 0,8 ml jääetikkaa ja 1 g 10-¾ palladiumhiilikatalyyttiä ja seosta hydrattiin huoneen lämpötilassa 2k tuntia Parr-hydrauslaitteessa. Reaktioseos suodatettiin palladiumkatalyytin poistamiseksi ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 30 ml:aan vettä ja kromatgorafoitiin kolonnissa, jossa oli CG-50-ioninvaihtohartsia (NH^ -tyyppiä, 50 cm x 1,8 cm). Kolonni pestiin 200 ml:lla vettä ja eluoitiin sitten 800 ml:lla 0,1-N NH^OHia, 500 ml:lla 0,2-N NH^OHia ja lopuksi 500 ml:lla 0,5~N NH^OHia. Kymmenen ml:n jakeet otettiin talteen ja jakeet 1U6-15U sisälsivät 552 mg otsikossa mainittua yhdistettä, raakana tuotteena", sp. 18T°C (hajoaa). Suhteellinen teho B, subtilis-lajia (agar-levy) vastaan = 560 mcg/mg (standardi: Kanamysiini A:n vapaa emäs).
Liuos, jossa oli 250 mg saatua raakaa tuotetta 10 ml:ssa vettä, kromatog-rafoitiin kolonnissa, jossa oli CG 50-hartsia (NH-^-tyyppiä, 30 cm x 0,9 cm).
Kolonni pestiin 50 ml:lla vettä ja eluoitiin sitten 0,2-N ammoniakilla. Kymmenen ml:n jakeet otettiin talteen. Jakeet 50-63 yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin 98 mg puhdasta tuotetta", sp. 19U°C (hajoan).
(c< )^1= +85° (c = 2. H^O). Suhteellinen teho B. subtilis-lajia (agar-levy) vastaan = 960/xg/mg (standardi-kanamysiini A:n vapaa emäs).
Analyysi: laskemalla yhdisteestä CggH^gNj-O^SHgCO : C, Uo,62", H, 6,68", N, 9,87 kokeellisesti: C, Uo,21", 39,79*, H, 6,96*, 6,87*, N, 9,37, 9,fc9- 23 56388
Esimerkki 2 1-N-(L-(-)-/"-amino-»^.-hydroksibutyryyli )-kanamysiini B:n valmistus
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,85 g (3,0 mmoolia) 6'-karbobentsoksi-kanamysiini B:tä 1+0 ml:ssa H^0:a ja 50 ml:ssa 1,2-dimetoksietaania, lisättiin yhdellä kertaa 5°C:ssa 1,1 g (3,1 mmoolia) N-(L-/^karbobentsoksiamino-^-hydroksi-butyryylioksi)sukkinimidiä. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja sille suoritettiin hydrogenolyysi eristämättä muodostunutta 1-N-(L-(-)-/”-bent syy li ok s ikarbonyy li amino--hydroksibutyryyli )-6 '-N-karbobentsoksikanamysiini B:a. TLC (silikageeli F 25*+), Rf 0,06 (lähtöaine), 0,1+1 ja 0,57 (n.PrOH-pyridiini-AcOH-HgO suhteessa 15:10:3:12). Rf 0,11 (lähtöaine), 021, 0,3*+ ja 0,1+6 (asetoni-AcOH-HgO suhteessa 20:6:71+).
Saatuun liuokseen lisättiin 0,2 g 10-% palladiumhiilikatalyyttiä. Kun seosta oli hydrattu normaalipaineessa 5 tuntia lisättiin vielä 0,1 g 10-% palladiumhiilikatalyyttiä ja 10 ml vettä. Hydrausta jatkettiin yli yön. Reaktioseos suodatettiin, suodos haihdutettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä ja kromatografoitiin CG-50-kolonnissa (NH^, 1,2 cm x 50 cm). Kolonni pestiin 200 ml:11a vettä ja eluoitiin sitten 500 ml:11a 0,1-n ammoniakkia, 500 ml:11a 0,2-n ammoniakkia, 900 ml:lla 0,5~n ammoniakkia ja 500 ml:lla 1-n ammoniakkia. Poistovirta otettiin talteen 10 ml:n jakeina. Kanamysiini B saatiin talteen jakeista 60-76 32 %:n saannolla (1+59 mg). Jakeet 128-138 otettiin talteen, haihdutettiin alipaineessa ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin 318 mg (17 % laskettuna karbobentsoksikananysiini B:stä) otsikossa mainittua yhdistettä’, sp. 186-187°C (hajoaa). (* )^9= +78° (c = 1,15, Ho0)V^ 16U0 cm"1.
u d 9 c=0
Analyysi: laskemalla kaavasta C22Hl+l+W6°12‘H2C03: C, 1+2,72’, H, 7,17’, N, 13,00 kokeellisesti: C, 1+2,23*, H, 7,19', N, 12,37 TLC (silikageeli F^^, ninhydriini), Rf 0,11 asetoni-AcOH-H^O-seoksessa (20:6:71+)’, Rf 0,19 CHC1 -MeOH-väkevä NH^OH-^O-seoksessa (1:1+:2:1).
Esimerkki 3 1—N—(L—(—)— /^-amino-X.-hydroksibutyryyli) kanamysiini A:n tai B:n monosul-faattisuolan valmistus
Yksi mooli 1 —N— (L— (—) — ^-amino--hydroksibutyryyli) kanamysiini A:ta tai B:tä liuotettiin 2 l:aan vettä. Liuos suodatettiin liukenemattomien kiinteiden aineiden poistamiseksi. Jäähdytettyyn ja sekoitettuun liuokseen lisättiin 1 mooli rikkihappoa liuotettuna 500 ml:aan vettä. Seoksen annettiin sekoittua 30 min, jonka jälkeen seokseen lisättiin kylmää etanolia, kunnes saostuminen 2k 56306 tapahtui. Kiinteät aineet kerättiin talteen suodattamalla ja niiden todettiin olevan haluttua monosulfaattisuolaa.
Esimerkki k l-N-tL-i-J-^-amino-^-hydroksibutyryyliJkanamysiini A:n disulfaattisuolan valmistus 35 g 1-N-(L-(-)-^-amino-*4-hydroksibutyryyli)kanamysiini A:ta (monobikarbo-naatin trihydraattina) liuotettiin 125 ml:aan ionivaihdettua vettä. Havaittiin pH-arvon olevan n. 9,0.pH alennettiin arvoon 7~7,5 50-$ (v/v) rikkihapolla.
Lisättiin 8,5 g aktiivihiiltä ("Darco G-βθ") ja seosta ravistettiin ympäristön lämpötilassa 0,5 tuntia. Hiili poistettiin suodattamalla ja pestiin 1+0 ml:lla vettä. Pesuvesi lisättiin suodokseen.
Ylläolevan yhdistetyn suodos-pesuliuoksen pH säädettiin välille 2,0-2,6 50-$ (v/v) rikkihapolla. Kehittyi suuri määrä hiilidioksidia. Liuoksen annettiin vielä seistä 20 minuuttia alipaineessa hiilidioksidijäännösten poistamiseksi. Lisättiin 8,5 g aktiivihiiltä ("Darco G-60") kaasuista puhdistettuun liuokseen. Seosta ravistettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Hiili poistettiin suodattamalla ja pestiin 35 ml:11a ionivaihdettua vettä. Vesi lisättiin suodokseen.
Yhdistetty suodos ja pesuliuos säädettiin pH-arvoon 1-1,3 50-$ (v/v) rikkihapolla. Tämä liuos lisättiin nopeasti sekoittaen 10 minuutin aikana 600-800 ml:aan metanolia (3~^ tilavuusosaa metanolia). Seosta sekoitettiin 5 min. pH-arvolla 1-1,3, johdettiin 100 mesh'in seulan läpi, sekoitettiin 2 min. ja annettiin laskeutua 5 min. Suurin osa yläpuolella olevasta nesteestä dekantoi-tiin. Jäljelle jäänyt liete suodatettiin sopivasti, pestiin 200 ml:lla metanolia ja kuivattiin tyhjössä 50°C:ssa 2k tuntia. Otsikossa mainitun tuotteen saalis oli 32-3*+ g", (^ )p H^O = +7^,75, hajoaminen 220-230°C:ssa.
Alkuaineanalyysi (kuivapainosta)*
Kokeellisesti Teoriassa $ C 32,7, 33,5, 32,3 33,5 $ N 8,78, 8,7, 8,2, 8,8 8,97 $ S 8,75, 8,9, 7,8, 8,85 8,2 $ tuhkan ei lainkaan ----- x Karl Fosher-vesipitoisuus: 2,33, 1,79, 2,87 $ (teoriassa monohydraatti sisältää 2,25 $ vettä). Tämä suola on hygroskooppista, muttei vetistyvää. Kun pientä osaa oli säilytetty ilmassa huoneen lämpötilassa 18 tuntia, vesipitoisuus nousi 9,55, 9,89 $:iin (teoriassa pentahydraatti sisältää 10,33 $ vettä).
Claims (1)
- 563B8 Patenttivaatimus: Menetelmä uuden, terapeuttisesti käytettävän l-N-^-amino-^-hydroksibutyryyli-substituoidun kanamysiini (A tai B)-yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on HO_ 4’ 6’ yV. ch2-nh2 \ 3 ’ 0 ho^ ΑΛ m 1,3 4 NHj HO \ C M /^SNS\^ \ 1 0 ^ / XSSss\ n H0 4» /CH20H / ^^NH-C-CH-CH2-CH2-NH2 g / OH νη2Λ^-^\ / ho x r y 3 jossa R on OI- tai l\IH2-ryhma, tai sen myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suojataan kanamysiini A:n tai kanamysiini B:n 6’-hiilessä oleva aminoryhmä tavallisella amino-suojaryhmällä Y, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava: HO __4’ CH2-NH-Y HO --\ 3/ 1» R I 4 NH2 (II) 6” \ , HO _5 /Η2°Η /^^NH2 / \3»_2" \ / / H0 A / o 26 3 S63ÖC jossa R ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, asyloidaan kaavan II mukaisen yhdisteen 1-asemassa oleva aminoryhmä asy-lointiaineella, jolla on kaava: □H W - NH - CH2 - CH2 - CH - COOH (III) sanotun asylointiaineen ollessa johdettu l_-(-)-V^-amino-<^ -hydroksivoihaposta, jossa kaavassa W on tavallinen amino-suojaryhmä, tai sen funktionaalisella ekvivalentilla, jotta saadaan yhdiste, jolla on kaava: 6' H0 4’ CH2-NH-Y HO '°\ «VI r3/ nh2 hct 1 \ o H0 4" W20H / \Lnh-c-ch-ch2-ch2-nh _o, / 0H w \ 3” 2” \ / NH2 —'--7^A / Hu rj / jossa R , Y ja W merkitsevät samaa kuin edellä, ja poistetaan suojaavat ryhmät W ja Y yleisesti tunnetuilla menetelmillä, jotta saadaan kaavan I mukainen 1-N-K-amino_<k -hydroksibutyryyli-substituoitu kanamy-siini (A tai B)-yhdiste ja haluttaessa muutetaan saatu tuote sinänsä tunnetulla tavalla farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 4/ 563ϋε • Patentkrav: Förfarande för framställning av en ny, terapeutiskt användbar 1-N- V”-amino--hydroxibutyrylsubstituerad kanamycin (A eller B)-förening med formeln HO 4’ 6' Vs. /CH2-NH2 1 ' (I) R ^ 4 NH2 ΗΟ^δ^-^ \ 6” /\\ 1 0 PH ΓΊΗ / \\ ' »» H0 4„ / 2 n / NH-C-CH-CH2-CH2-NH2 \ 3" 7" \ / NH2.—/ HO / 1 \ / 0 3 där R är en OH- eller NH2-grupp, och icke-toxiska, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, kännetecknat därav, att aminogruppen i 6'-ställning av kanamycin A eller B blockeras med en konventionell aminoskyddande grupp Y för erhällande av en förening med formeln HO -J*' / CH2-NH-Y HO TvA R3 ^^4 NHZ (ID o —\2 6" HD 5^ , HO_NH2 nh2 —7^\ / HO 1„ \ / 0
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16231571A | 1971-07-13 | 1971-07-13 | |
| US16231571 | 1971-07-13 | ||
| US22137872A | 1972-01-27 | 1972-01-27 | |
| US22137872 | 1972-01-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI56388B FI56388B (fi) | 1979-09-28 |
| FI56388C true FI56388C (fi) | 1980-01-10 |
Family
ID=26858650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1988/72A FI56388C (fi) | 1971-07-13 | 1972-07-12 | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5239024B2 (fi) |
| AR (1) | AR201265A1 (fi) |
| AU (1) | AU462657B2 (fi) |
| BE (1) | BE786201A (fi) |
| CA (1) | CA966831A (fi) |
| CH (1) | CH577502A5 (fi) |
| CY (1) | CY953A (fi) |
| DD (1) | DD98927A5 (fi) |
| DK (1) | DK136251B (fi) |
| EG (1) | EG10889A (fi) |
| ES (1) | ES404747A1 (fi) |
| FI (1) | FI56388C (fi) |
| FR (1) | FR2145649B1 (fi) |
| GB (1) | GB1401221A (fi) |
| HK (1) | HK33678A (fi) |
| IE (1) | IE36539B1 (fi) |
| IL (1) | IL39872A (fi) |
| KE (1) | KE2850A (fi) |
| MY (1) | MY7800312A (fi) |
| NL (1) | NL160271C (fi) |
| PH (2) | PH9589A (fi) |
| SE (1) | SE392470B (fi) |
| SG (1) | SG20778G (fi) |
| YU (1) | YU36533B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5154536A (en) * | 1974-11-06 | 1976-05-13 | Banyu Pharma Co Ltd | 6**nn * benjiruokishikaruboniru * kanamaishinjudotaino seiho |
| FR2318648A1 (fr) * | 1975-07-23 | 1977-02-18 | Roussel Uclaf | Nouveau derive de la desoxystreptamine et des sels, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
-
0
- BE BE786201D patent/BE786201A/xx not_active IP Right Cessation
-
1972
- 1972-06-14 CA CA144,672A patent/CA966831A/en not_active Expired
- 1972-07-06 IE IE956/72A patent/IE36539B1/xx unknown
- 1972-07-07 AU AU44343/72A patent/AU462657B2/en not_active Expired
- 1972-07-10 IL IL39872A patent/IL39872A/en unknown
- 1972-07-11 DK DK346172AA patent/DK136251B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-07-11 PH PH13707*UA patent/PH9589A/en unknown
- 1972-07-12 FI FI1988/72A patent/FI56388C/fi active
- 1972-07-12 YU YU01818/72A patent/YU36533B/xx unknown
- 1972-07-12 FR FR7225323A patent/FR2145649B1/fr not_active Expired
- 1972-07-12 JP JP47069188A patent/JPS5239024B2/ja not_active Expired
- 1972-07-12 NL NL7209617.A patent/NL160271C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-12 SE SE7209211A patent/SE392470B/xx unknown
- 1972-07-12 AR AR243019A patent/AR201265A1/es active
- 1972-07-13 GB GB3284972A patent/GB1401221A/en not_active Expired
- 1972-07-13 CH CH1055572A patent/CH577502A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-07-13 CY CY953A patent/CY953A/xx unknown
- 1972-07-13 DD DD164414A patent/DD98927A5/xx unknown
- 1972-07-13 EG EG299/72A patent/EG10889A/xx active
-
1975
- 1975-05-29 PH PH17199A patent/PH11440A/en unknown
- 1975-07-11 ES ES404747A patent/ES404747A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-22 KE KE2850A patent/KE2850A/xx unknown
- 1978-06-29 HK HK336/78A patent/HK33678A/xx unknown
- 1978-12-30 MY MY312/78A patent/MY7800312A/xx unknown
- 1978-12-31 SG SG207/78A patent/SG20778G/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH9589A (en) | 1976-01-19 |
| IL39872A0 (en) | 1972-09-28 |
| IE36539B1 (en) | 1976-11-24 |
| FR2145649A1 (fi) | 1973-02-23 |
| SG20778G (en) | 1987-04-03 |
| EG10889A (en) | 1976-10-31 |
| SE392470B (sv) | 1977-03-28 |
| JPS4834856A (fi) | 1973-05-22 |
| NL160271C (nl) | 1979-10-15 |
| DE2234315A1 (de) | 1973-02-08 |
| CY953A (en) | 1978-12-22 |
| AU4434372A (en) | 1974-01-10 |
| AR201265A1 (es) | 1975-02-28 |
| YU36533B (en) | 1984-02-29 |
| JPS5239024B2 (fi) | 1977-10-03 |
| NL160271B (nl) | 1979-05-15 |
| DE2234315B2 (de) | 1977-03-17 |
| FR2145649B1 (fi) | 1976-04-16 |
| DK136251C (fi) | 1978-02-13 |
| DK136251B (da) | 1977-09-12 |
| IE36539L (en) | 1973-01-13 |
| ES404747A1 (es) | 1976-04-16 |
| IL39872A (en) | 1974-10-22 |
| CH577502A5 (fi) | 1976-07-15 |
| CA966831A (en) | 1975-04-29 |
| GB1401221A (en) | 1975-07-16 |
| NL7209617A (fi) | 1973-01-16 |
| DD98927A5 (fi) | 1973-07-12 |
| AU462657B2 (en) | 1975-07-03 |
| HK33678A (en) | 1978-07-07 |
| BE786201A (fr) | 1973-01-12 |
| YU181872A (en) | 1982-02-25 |
| KE2850A (en) | 1978-08-04 |
| FI56388B (fi) | 1979-09-28 |
| MY7800312A (en) | 1978-12-31 |
| PH11440A (en) | 1978-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3781268A (en) | Antibiotic derivatives of kanamycin | |
| US4091032A (en) | 4-N-acylfortimicin B derivatives and the chemical conversion of fortimicin B to fortimicin A | |
| US3897412A (en) | Paromomycin antibiotic derivatives | |
| US3808198A (en) | Lividomycin b derivatives | |
| US4055715A (en) | Method of producing 1-N-[L-(-)-α-hydroxy-γ-aminobutyryl]XK-62-2 | |
| US4170642A (en) | Derivatives of kanamycin A | |
| US3872079A (en) | Semisynthetic derivatives of tobramycin | |
| CA1081692A (en) | Method for production of kanamycin c and its derivatives | |
| US3896106A (en) | Antibiotic derivatives | |
| US4104372A (en) | 1-N-(α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives of 3'-deoxykanamycin A and the production thereof | |
| DK149775B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6'-n-methylkanamycin a- og b-derivater | |
| FI56388C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar 1-n-ny-amino-alfa-hydroxibutyryl-substituerad kanamycin(a eller b)-foerening | |
| US3796698A (en) | Antibiotic derivatives of gentamicin c2 | |
| US3939143A (en) | 1-N-isoserylkanamycins and the production thereof | |
| US4547492A (en) | 1-N-(ω-Amino-α-hydroxyalkanoyl-2',3'-dideoxykanamycin A and pharmaceutical composition containing same | |
| HU188079B (en) | Process for producing 3-o-dimethyl derivatives of istamycin b | |
| US3886139A (en) | Derivatives of kanamycin | |
| CA1046513A (en) | Antibiotic derivatives | |
| US4140849A (en) | Kanamycin C derivatives | |
| US4362866A (en) | Aprosamine derivatives | |
| US4298727A (en) | 3',4'-Dideoxykanamycin A and 1-N-(S)-α-hydroxy-ω-aminoalkanoyl) derivatives thereof | |
| US4479943A (en) | 3-Demethoxyistamycin B, the 2"-N-formimidoyl derivative thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| EP0546179B1 (en) | 4-o-(aminoglycosyl)- or 4,6-di-o-(aminoglycosyl)-2,5-dideoxy-5,5-difluorostreptamine derivative and production thereof | |
| EP0094625B1 (en) | Novel aminoglycosides and process for production thereof | |
| EP0185323B1 (en) | 2',3'-dideoxy-2'-fluorokanamycin a and 1-n-(alpha-hydroxy-omega-aminoalkanoyl) derivatives thereof |