KR910003429B1 - 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 - Google Patents

아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식 (I)로 표시되는 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
여기서 R1은 -OH 또는 -NH2이고, R2는 -OH 또는 -H이고, R3는 -OH 또는 -H이고, n은 0-4의 정수이다.
구조식 (I)화합물 1분자에는 4 내지 5개의 활성 아미노기가 있는데 이 아미노기들 중 1위치의 아미노기만을 아실화시키려는 것이 본 발명의 목적이다.
상기 구조식 (I)화합물의 제조에 있어서 각 아미노기의 활성이 큰 차이가 없어 목적화합물을 선택적으로 제조하는데 많은 문제점이 있다. 따라서 이러한 문제점을 해결하기 위해 여러가지의 개량방법이 발명되고 있으며, 본 발명도 그러한 개량발명중의 하나이다.
본 발명은 3, 6'-N-보호 또는 3, 2', 6'-N 보호된 아미노글리코사이드계 항생물질을 유기용매하에서 2가의 전이금속 즉 Ni++, Zn++, Co++, Fe++등과 반응시켜, 선택적으로 3"-아미노기를 인접 수산기와 금속킬레이트(Chelate)를 만들어 보호한후, 1위치의 아미노기만을 선택적으로 아실화시키는 방법을 제공하며, 이때 금속착물과 아실화시키는 방법이 본 발명의 요지이다.
하기 구조식 (II)'화합물의 1위치 아미노기를 아실화시키기 위해 지금까지는 첫째, 아실화제를 직접 반응시키는 방법(USP 4136254), 둘째 3"아미노기를 트리플루오로 아세틸화한후 아실화제를 반응시키는 방법(USP 4297458)이 있었다.
그러나 직접 아실화시키는 방법은 반응에서 부산물등(3"아미노기의 아실화물 등)이 목적화합물대비 약 30% 정도이상 다량 생성할 뿐만 아니라, 경제과정에서 칼럼분리등에 어려움이 있고 또한 수율이 낮은 단점이 있다. 상기 2번째 방법은 3"-아미노기를 선택적으로 보호하여 아실화후 제거해야 하는 별도의 공정이 필요하는 등 단점이 있다. 본 발명자들은 이러한 문제점들을 해결하기 위하여, 여러 방법을 시험한 결과 공업적으로 이용가능성이 높고, 현장생산 공정에 적합한 방법을 발명하게 된 것이다.
본 발명은 부산물 생성(3"-아실화물)을 막고, 상온에서 공지발명에 비해 5∼20% 이상의 높은 수율로 목적화합물을 제조할 수 있는 장점이 있으며, 또한 별도의 보호기 제거공정이 불필요한 것으로서 금속킬레이트 방법을 이용한다.
본 발명자들은 하기 구조식 (II)'화합물의 3"-의 아미노기의 선택적 보호방법에 관해 연구하던중 상온에서 공정이 간편하고, 또한 값싼 2가금속을 이용하여 3"-아미노기와 4"-수산기를 금속착화시킨 후, 아실화제를 반응시킨 경우 수율이 5∼20% 이상 향상되고 부산물이 적음을 발견하였으며, 또한 이들 금속을 단일공정으로 제거할 수 있는 방법을 발견하였다.
Figure kpo00002
여기서 R1, R2, R3은 전술한 바와 같고, R은 아미노보호기 즉 카르보벤족시, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 등이다. 이를 단게별로 설명하면 다음과 같다.
1) 공지방법, 예를들어, 미국특허 제 4136254 호, 미국화학회지(J.A.C.S.100, 5253, 1978년), 영국특허 제 2036020 등에 기재된 방법으로 구조식 (II)'화합물 즉 3, 6'-아미노기 또는 3, 2', 6'-아미노기를 보호기로 보호한 화합물을 제조한후 2가금속 즉 Ni++, Zn++, Co++, Cu++, Fe++등과 작용시켜 3"-아미노기와 4"-수산기를 금속착화합물과 시킨 구조식 (II)화합물을 제조한다.
Figure kpo00003
여기서 R1, R2, R3는 전술한 바와 같고, M 는 Ni++, Zn++, Co++, Cu++, Fe++등이고, X는 아세틸옥시, 할로겐, SO4 ++등이다.
2) 상기 금속착화물 (II)화합물에 유기용매하에서 다음 구조식 (III)화합물을 작용시켜 1-아미노기를 선택적으로 아실화한다.
Figure kpo00004
여기서 B는 벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐과 같은 할로알콕시카르보닐기등이고 n은 0-4의 정수이며, A는 N-하이드록시 석신이미드, N-하이드록시 프탈이미드, 2-하이드록시이미노-2-페닐아세토니트릴등과 같은 옥심유도체, N-하이드록시 벤조트리아졸 등이다.
3) 아실화한 다음 구조식 (IV)화합물을 공지방법 이를테면 한국특허 제 16106 호 또는 미국특허 제 3781268 등에 기재된 방법으로 보호기를 제거시켜 목적화합물인 구조식 (I)화합물을 제조한다.
Figure kpo00005
여기서 R, R1, R2, R3, n, M, X, B는 전술한 바와 같다.
구조식 (II)화합물은 구조식 (II)'화합물을 유기용매 즉, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메탄올, 디메틸포름아마이드, 디메틸 설폭사이드, 아세톤, 이들 용매의 혼합용매, 또는 물과 혼합용매중에서 2가의 전이금속의 염 또는 유기물과 0℃-100℃범위내에서 반응시켜 제조할 수 있다.
좋기로는 주위온도이고, 물과 테트라하이드로푸란과의 혼합용매가 바람직하다. 2가 전이금속의 염 또는 유기물이란 MSO4, M(COAc)2·X H2O), MCl2등을 말하고, M즉 2가의 전이금속은 니켈, 아연, 구리, 코발트, 철 등을 나타낸다. 좋기로는 니켈아세테이트 4수화물이 좋다.
이때 사용되는 금속의 당량은 구조식 (II)'화합물의 0.5∼1.5당량까지 가능하며, 좋기로는 1당량내외가 바람직하다. 이것은 용해도가 좋아 목적반응을 용이하게 진행시킬 수 있다.
구조식 (II)화합물은 별도로 분리하거나 정제하지 않고, 동일용매조건하에서 구조식 (III)화합물을 작용시켜 아실화하여, 구조식 (IV)화합물을 제조한다.
구조식 (III)화합물은 통상적인 방법 이를테면 미국특허 제 3781268 호 등과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 이때 활성화에스텔로서 N-하이드록시 석신이미드, N-하이드록시 프탈이미드, N-하이드록시 벤조트리아졸 등을 사용할 수 있는데 좋기로는 N-하이드록시 석신이미드가 경제적이다. 이때 축합제로 디사이클로헥실카르보디이미드 등을 사용할 수 있다.
구조식 (IV)화합물은 분리정제치 않고 한 반응부에서 상온에서 반응시켜 제조할 수 있고, 반응시간은 3시간 이상 또는 일야반응 할 수 있다. 아실화 반응이 끝나면, 금속을 따로 분리제거치 않고 다음반응을 진행 할 수도 있다.
이때 반응 pH를 조정후, 통상의 방법으로 보호기를 제거할 수 있는데 아미노보호기가 카르보벤족시기등일때는 파라디움 탄소 촉매하에 실온에서 수소가압하에 쉽게 제거가능하다. 보호기가 제거되면 CG50NH4 +등 약산성 양이온 교환수지로 금속 및 목적물을 칼럼분리하여 약학적으로 유효한 구조식 (I)화합물 및 그염을 제조한다. 이하 실시예 에서 상세히 설명하기로 한다.
[실시예 1]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신-A의 제조
상온에서 3, 6'-N-디벤질옥시카르보닐 가나마이신 A 7.527그람을 테트라하이드로푸란 54미리리터에 현탁후, 니켈아세테이트 4수화물 2.49그람을 가해 잠시 교반한다. 계속하여 물 16미리리터를 투입후, 25℃에서 4시간 교반하면 푸른색의 맑은 금속착물이 얻어진다.
여기에 미리 준비된 L-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시 부티르산의 N-하이드록시 석신아미드에스테르 4.2그람을 테트라하이드로푸란 35미리리터에 녹인 용액을 일시에 투입후 상온에서 일야 아실화시키면 청백색의 결정이 생성된다. 이 반응액에 순수 물 50미리리터를 가해 녹이고, pH를 산성화한 후, 잠시 교반하고, 다시 중화하여 빙초산을 가해 pH4.5로 조정한다. 이액을 수소가압용 파르장치에 넣고, 10%Pd/C 1그람을 투입하여, 30℃에서 45psi 수소가압하에 4시간 반응시킨후, Pc/C는 여과제거한다. 감압하유기용매를 제거하고, pH를 중성으로 맞춘후, 재생된 CG50(NH4 +형) 300미리리터에 흡착시키고, 이어 순수, 0.32N-NH4OH, 0.5N-NH4OH로 차례로 용출 전개시키면서, 분획하되 최종박층크로마토그라프 GF254 실리카겔[테트라하이드로푸란(1) : 메탄올(1) : 물(1) : 농암모니아(1)]에 전개하여 R/F치 0.16(목적물)만을 모아 감압농축하고, 결정을 진공건조시키면 얻고자 하는 목적물인 백색의 결정성분말 4.32그람(목적물의 1/4 H2CO3로서 72%)을 얻는다.
(1)
Figure kpo00006
: ＋100°(C=1.0, H2O)
(2) MP(분해) : 202℃∼204℃
(3)
Figure kpo00007
: 3350, 2930, 1640, 1580
(4) pH : 10.41(1%, H2O, 25℃)
(5) 박층크로마토그라프(GF 254실리카겔)
가. R/F치
Figure kpo00008
나. 전개용매
(1) 메탄올(1) : 테트라하이드로푸란(1) : 물(1) : 농암모니아(1)
(2) 아세톤(7) : 피리딘(3) : 빙초산(3) : 물(35)
다. 발색 : 0.3% 닌히드린 수용액
(6) 역가 : 930mcg/mg(원통평판법)
[실시예 2]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신 A의 제조
메탄올 40미리리터에 3, 6'-N-디벤질옥시카르보닐 가나마이신-A3.76그람을 현탁후, 징크아세테이트 2수화물 1.32그람을 투입하여 상온에서 1시간 교반하여 용해하고, 미리준비된 L-4-벤질옥시카르보닐 아미노-2-하이드록시부티르산의 N-하이드록시 석신이미드에스테르 2.1그람을 테트라하이드로푸란 15미리리터로 녹인 용액을 가한후, 상온에서 7시간 아실화하여 얻어진 백탁혼합물에 물 30미리리터를 가하고, 빙초산으로 pH 4.0으로 조정후, 이액을 수소가압용 파르장치에 넣고 10% Pd/C 0.5그람을 투입하여 이하 실시 예 1과 동일하게 처리하면 목적물 1.65그람(55%)을 얻는다.
(1)
Figure kpo00009
: +99°(C=1.0, H2O)
(2) TLC 및 IR 등이 실시예 1과 동일
[실시예 3]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-3'-데옥시-가나마이신 B의 제조
반응부에 90% 테트라하이드로푸란 40미리리터 및 3, 2', 6'-N-트리벤질옥시카르보닐-3'-데옥시 가나마이신- B 4.35그람을 현탁후, 니켈아세테이트 4수화물 1.12그람을 가해, 상온에서 5시간 반응하여 용해시킨후, 미리 준비된 L-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시부티르산의 N-하이드록시 석신이미드에스테르 2.1그람을 테트라하이드로푸란(15미리리터) 용해액을 상온에서 적하하고, 동일온도에서 8시간 반응시키고, 이어 물 40밀리리터를 가해 현탁시키고, 농염산으로 pH 3.0으로 낮춘후, 30분간 교반시킨다. 빙초산을 사용하여 pH 4.5로 조정후, 이 액을 수소가압용 파르장치에 넣고 10% Pd/C 0.7그람을 투입후, 30℃에서 이하 실시예 1과 동일하게 처리하면 획득하고자 하는 표제의 화합물인 백색 결정성 분말 2.09그람(68%)을 얻는다.
(1): +78(C=1.0, H2O)
(2) 원소분석(C22H44N6O11·H2CO3)
이론치(%) : C ; 43. 80, H ; 7.35, N ; 13.33
실측치(%) : C ; 43.15, H ; 7.40, N ; 13.21
[실시예 4]
1-N-[L-(-)-4-아미노 -2-하이드록시부티릴]-3', 4'-디데옥시 가나마이신 B의 제조
3, 2', 6'-N-트리벤질옥시카르보닐 -3', 4'-디데옥시-가나마이신 B 3.41그람을 테트라하이드로푸란 40미리리터에 현탁후, 니켈아세테이트 4수화물 1.05그람을 가해 약 5분간 교반하고, 순수 물 7미리리터를 적하후, 교반하면 추른색의 착화합물인 맑은 용액이 얻어진다.
용해후 약 3시간 더 상온에서 교반하고, L-4-벤질옥시카르보닐아미노-2-하이드록시부티르산의 N-하이드록시 석신이미드 에스테르 1.68그람을 상온에서 가해 7시간 아실화시킨다. 다시 물 30미리리터를 가해 현탁후, pH 2.0으로 조정하여 실온에서 40분 교반하여 가수분해하고, 중화후 빙초산을 가해 pH 4.0으로 조정한 액을 수소반응용 파르장치에 넣고, 10% Pd/C 0.6그람을 가해, 30℃에서 이하 실시예 1과같이 처리하면 얻고자 하는 목적물인 백색 결정 1.66그람(69%)을 획득한다.
(1)
Figure kpo00011
: +85°(C=1.0, H2O)
(2) 원소분석(C22H44N6O16·1/2H2CO3·H2O)
이론치(%) : C ; 44.92, H ; 7.87, N ; 13.97
실측치(%) : C ; 44.80, H ; 7.95, N ; 13.73
[실시예 5]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신 A의 제조 3, 6'-N-디벤질옥시카르보닐-가나마이신-A 3.76그람을 디메틸설폭사이드 50미리리터에 현탁후, 상온에서 징크아세테이트 1.15그람을 가해 3시간 교반하여 녹인다.
L-4-벤질옥시카르보닐 아미노 -2-하이드록시 부티르산의 N-하이드록시 벤조트리아졸 2.22그람 투입하여, 상온에서 일야 반응시킨후, 톨루엔을 가해 잠시 교반하여 방치후, 상층액을 제거하는 방법을 수회 반복하여 용매를 추출해 낸다. 잔류물에 50% 테트라하이드로푸란 80미리리터를 가해 가온하여 녹인후, 빙초산을 가해 pH 4.0으로 조정한다. 이액을 500미리 수소가압용 파르장치에 넣은후, 10% Pd/C 0.5그람을 투입한 다음 30℃, 45PSI 수소가압하에서, 6시간 반응시킨 뒤 Pd/C는 여과제거하고, 여액을 감압농축하여, 유기용매를 제거한다.
이하 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하면 얻고자하는 목적물인 백색의 결정성 분말 2.1그람(70%)을 획득한다.
(1)
Figure kpo00012
: +102°(C=1.0, H2O)
(2) 박층크로마토그라프 : R/F(0.16)
(3) 역가 : 94mcg/mg(원통평판법)
(4) 수분 : 3.1%(칼피셔 수분 측정법)
[실시예 6]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신 A 일황산염의 제조
실시예 5에서 얻어진 1-N-L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신 A 염기 1그람을 물 4미리리터에 용해한후, 묽은황산으로 pH 8.6으로 조정후, 상온에서 메탄올 50미리리터에 교반하면서 천천히 분산하여, 결정화한 후 여과한다. 세척후 55℃에서 7시간 열풍건조하면 얻고자 하는 목적물인 백색문발 1.2그람을 얻는다.
(1)
Figure kpo00013
: +76(C=1.0, H2O)
(2) 역가 : 712mcg/mg(원통평판법)
(3)
Figure kpo00014
: 8.2(C=1.0, H2O)
[실시예 7]
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신 A이황산염의 제조
1-N-[L-(-)-4-아미노-2-하이드록시부티릴]-가나마이신 A염기 1그람을 증류수 4미리리터에 녹인후, 상온에서 묽은 황산으로 pH 6.4로 조정후 잠시 교반한 다음, 활성탄 0.2그람을 가해 탈색후, 여과하고 소량의 증류수로 세척한다. 이 여액을 무균처리후, 동결건조하면 백색의 덩어리 결정 1.2그람을 얻는다.
(1)
Figure kpo00015
: +75°(C=1.0, H2O)
(2) 역가 : 726mcg/mg(원통평판법)
(3)
Figure kpo00016
: 6.8(C=1.0, H2O)
(4) 중금속 : 적합
(5) 건조감량 : 2.25%
(6)
Figure kpo00017
=3350, 2925, 1640, 1580

Claims (6)

  1. 다음 구조식 (II)화합물에 다음 구조식 (III)으로 표시되는 아실화제를 반응시켜 다음구조식 (IV)화합물을 제조한 후 보호기를 제거시켜 다음구조식 (I)로 표시되는 아미노글리코 사이드계 항생물질 유도체 및 그의 에스테르 또는 제약상 유효한 비독성 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    여기서 R1은 OH 또는 NH2이고 R2는 H 또는 OH이고, R3는 H 또는 OH이고, R은 벤질옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐등이고 N++은 Ni++, Zn++, Co++, Fe++이고 X는 아세틸옥시, SO4 -2, Cl-1등이고, A는 N-하이드록시 석신이미드, N-하이드록시 프탈이미드, 2-하이드록시 이미노-2-페닐아세토니트릴, N-하이드록시 벤조트리아졸이고, B는 벤질옥시카르보닐, P-니트로벤질옥시카르보닐, 부톡시카르보닐, 할로알콕시카르보닐 등이고 n은 0-4의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서 R1이 OH이고 R2가 OH 이고 R3가 OH 이고 n이 2인 구조식 (I)화합물의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서 R1이 NH2이고 R2가 H이고 R3가 H이고 n이 2인 구조식 (I)화합물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서 R1이 NH2이고 R2가 H이고 R3가 OH이고 n이 2인 구조식 (I)화합물의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서 R1이 NH2이고 R2가 OH이고 R3가 OH이고 n이 2인 구조식 (I)화합물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서 M++가 Ni++또는 Zn++이고 X가 아세틸옥시인 구조식 (IV)화합물의 제조를 특징으로 하는 구조식 (I)화합물의 제조방법.
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