JPH0631295B2 - 低毒性の２′−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢｏ誘導体 - Google Patents
低毒性の２′−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢｏ誘導体Info
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- JPH0631295B2 JPH0631295B2 JP61051557A JP5155786A JPH0631295B2 JP H0631295 B2 JPH0631295 B2 JP H0631295B2 JP 61051557 A JP61051557 A JP 61051557A JP 5155786 A JP5155786 A JP 5155786A JP H0631295 B2 JPH0631295 B2 JP H0631295B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/224—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with only one saccharide radical directly attached to the cyclohexyl radical, e.g. destomycin, fortimicin, neamine
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は低毒性の半合成アミノ配糖体抗生物質として有
用な新規化合物である２′−デアミノ−２′−ヒドロキ
シイスタマイシンBo誘導体に関する。
用な新規化合物である２′−デアミノ−２′−ヒドロキ
シイスタマイシンBo誘導体に関する。
（従来の技術） 本発明者らは、放線菌に属する新菌株ストレプトミセス
・テンジマリエンシスＳＳ−９３９号株が生産する新規
アミノ配糖体抗生物質としてイスタマイシンＡおよびＢ
（特開昭５５−１４５６９７号）、イスタマイシンAoお
よびBo（特開昭５６−４３２９５号）、イスタマイシン
ＣおよびCo（特開昭５７−１１８５９８号）、イスタマ
イシンA1，B1，C1およびA2（特開昭５７−１３９０９２
号）、２″−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＡお
よびＢ（特願昭５７−８０２１８号）を収得した。本発
明者らは、これらのうち、もつとも強い抗菌力を有する
イスタマイシンＢの誘導体を研究し、３−Ｏ−デメチル
イスタマイシンＢを合成した。３−Ｏ−デメチルイスタ
マイシンＢは緑膿菌のみならず、各種の耐性菌に有効で
あつた（特開昭５７−５０９９６号）。
・テンジマリエンシスＳＳ−９３９号株が生産する新規
アミノ配糖体抗生物質としてイスタマイシンＡおよびＢ
（特開昭５５−１４５６９７号）、イスタマイシンAoお
よびBo（特開昭５６−４３２９５号）、イスタマイシン
ＣおよびCo（特開昭５７−１１８５９８号）、イスタマ
イシンA1，B1，C1およびA2（特開昭５７−１３９０９２
号）、２″−Ｎ−ホルムイミドイルイスタマイシンＡお
よびＢ（特願昭５７−８０２１８号）を収得した。本発
明者らは、これらのうち、もつとも強い抗菌力を有する
イスタマイシンＢの誘導体を研究し、３−Ｏ−デメチル
イスタマイシンＢを合成した。３−Ｏ−デメチルイスタ
マイシンＢは緑膿菌のみならず、各種の耐性菌に有効で
あつた（特開昭５７−５０９９６号）。
（発明が解決しようとする問題点） このように既に発明されたイスタマイシンＢの各種誘導
体は抗菌剤として有用であるが、完全に満足すべきもの
ではなく、特に急性毒性の低減が要望されている。
体は抗菌剤として有用であるが、完全に満足すべきもの
ではなく、特に急性毒性の低減が要望されている。
（問題点を解決するための手段） このため、本発明者らはさらに研究を続けて、２′−デ
アミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBoの４個の誘
導体を新規物質として合成することに成功し、なかで
も、４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−２′−ヒ
ドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBoは、イス
タマイシンＢに匹敵する抗菌力を有し、かつ低毒性であ
ることを知見して本発明を完成した。
アミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBoの４個の誘
導体を新規物質として合成することに成功し、なかで
も、４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−２′−ヒ
ドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBoは、イス
タマイシンＢに匹敵する抗菌力を有し、かつ低毒性であ
ることを知見して本発明を完成した。
従つて、本発明によつて一般式(I) 〔式中、Ｒはメチル基または水素原子、ｎ＝１または２
である〕で表わされる新規化合物及びその酸付加塩が提
供され、本化合物の具体例としては、２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシイスタマイシンＢ〔一般式(I)でＲ＝C
H3，ｎ＝１の場合〕（以下、化合物１と称す）、２′−
デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタ
マイシンＢ〔一般式(I)でＲ＝Ｈ，ｎ＝１の場合〕（以
下、化合物２と称す）、４−Ｎ−β−アラニル−２′−
デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBo〔一般式
(I)でＲ＝CH3，ｎ＝２の場合〕（以下、化合物３と称
す）および４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo
（一般式(I)でＲ＝Ｈ，ｎ＝２の場合〕（以下、化合物
４と称す）とそれらの酸付加塩が提供される。
である〕で表わされる新規化合物及びその酸付加塩が提
供され、本化合物の具体例としては、２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシイスタマイシンＢ〔一般式(I)でＲ＝C
H3，ｎ＝１の場合〕（以下、化合物１と称す）、２′−
デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタ
マイシンＢ〔一般式(I)でＲ＝Ｈ，ｎ＝１の場合〕（以
下、化合物２と称す）、４−Ｎ−β−アラニル−２′−
デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBo〔一般式
(I)でＲ＝CH3，ｎ＝２の場合〕（以下、化合物３と称
す）および４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo
（一般式(I)でＲ＝Ｈ，ｎ＝２の場合〕（以下、化合物
４と称す）とそれらの酸付加塩が提供される。
これらの誘導体の理化学的性状ならびに生物学的性状は
次のとおりである。
次のとおりである。
本発明による前記の化合物１の遊離塩基は白色吸湿性粉
末で明確な融点を測定できない。旋光度▲〔α〕28 D▼
＋108.8゜（ｃ１，水）で、質量分折によつてm/z 391(S
IMS,MH+)が得られたことから、C17H34N4O6の分子式が与
えられた。
末で明確な融点を測定できない。旋光度▲〔α〕28 D▼
＋108.8゜（ｃ１，水）で、質量分折によつてm/z 391(S
IMS,MH+)が得られたことから、C17H34N4O6の分子式が与
えられた。
化合物２の遊離塩基は白色吸湿性粉末で明確な融点を測
定できない。旋光度▲〔α〕23 D▼＋109.4゜（ｃｌ，
水）で、質量分折によつてm/z377(SIMS,MH+)が得られた
ことから、C16H32N4O6の分子式が与えられた。
定できない。旋光度▲〔α〕23 D▼＋109.4゜（ｃｌ，
水）で、質量分折によつてm/z377(SIMS,MH+)が得られた
ことから、C16H32N4O6の分子式が与えられた。
化合物３の遊離塩基は白色吸湿性粉末で明確な融点を測
定できない。旋光度▲〔α〕25 D▼＋119.6゜（ｃ１，
水）で、質量分析によつてm/z405(SIMS,MH+)が得られた
ことから、 C18H36N4O6の分子式が与えられた。
定できない。旋光度▲〔α〕25 D▼＋119.6゜（ｃ１，
水）で、質量分析によつてm/z405(SIMS,MH+)が得られた
ことから、 C18H36N4O6の分子式が与えられた。
化合物４の遊離塩基は白色吸湿性粉末で明確な融点を測
定できない。旋光度▲〔α〕23 D▼＋109.4゜（ｃ１，
水）で、質量分析によつてm/z391(SIMS,MH+)が得られた
ことから、 C17H34N4O6の分子式が与えられた。
定できない。旋光度▲〔α〕23 D▼＋109.4゜（ｃ１，
水）で、質量分析によつてm/z391(SIMS,MH+)が得られた
ことから、 C17H34N4O6の分子式が与えられた。
蟻酸・酢酸・水（２５：７５：９００容）を用いた高圧
紙電気泳動（3,500V,15分）で、アラニンの移動度を
1.0としたとき、本発明による化合物１，２，３および
４の移動度はそれぞれ1.73，1.74，1.84および1.85であ
つた。
紙電気泳動（3,500V,15分）で、アラニンの移動度を
1.0としたとき、本発明による化合物１，２，３および
４の移動度はそれぞれ1.73，1.74，1.84および1.85であ
つた。
本発明で得らた化合物１，２，３および４の抗菌スペク
トルを、イスタマイシンＢのそれと比較して第一表に示
した。最低発育阻止濃度は日本化学療学会法に従つてミ
ユーラー・ヒントン培地上で測定した。その結果、本発
明で得られた化合物は各種のアミノ配糖体抗生物質に耐
性の試験菌を含むグラム陽・陰性菌に広く、かつ優れた
抗菌力を示した。特に化合物４は緑膿菌を含む試験菌に
きわめて優れた抗菌力を示すことが確認された。
トルを、イスタマイシンＢのそれと比較して第一表に示
した。最低発育阻止濃度は日本化学療学会法に従つてミ
ユーラー・ヒントン培地上で測定した。その結果、本発
明で得られた化合物は各種のアミノ配糖体抗生物質に耐
性の試験菌を含むグラム陽・陰性菌に広く、かつ優れた
抗菌力を示した。特に化合物４は緑膿菌を含む試験菌に
きわめて優れた抗菌力を示すことが確認された。
本発明による化合物１，２，３および４は、マウスに対
する静脈内投与による急性毒性試験で、いずれも２００
mg／Kg投与量でマウスは生存し、低毒性であることが示
された。
する静脈内投与による急性毒性試験で、いずれも２００
mg／Kg投与量でマウスは生存し、低毒性であることが示
された。
本発明の化合物１，２，３および４は、遊離塩基または
水和物として得ることができるが、これを通常の方法に
より薬学的に許容できる酸と反応させて、その任意の無
毒性の酸付加塩とすることができる。酸付加塩はその安
定性に関連してより好ましい。付加すべきき酸として
は、炭酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの
無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられる。
水和物として得ることができるが、これを通常の方法に
より薬学的に許容できる酸と反応させて、その任意の無
毒性の酸付加塩とすることができる。酸付加塩はその安
定性に関連してより好ましい。付加すべきき酸として
は、炭酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの
無機酸、あるいは酢酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸などの有機酸が用いられる。
本発明で得られる一般式(I) 〔式中、Ｒはメチル基または水素原子、ｎ＝１または２
を示す〕の化合物に包含される化合物１〔Ｒ＝CH3、ｎ
＝１〕、化合物２〔Ｒ＝Ｈ、ｎ＝１〕、化合物３〔Ｒ＝
CH3、ｎ＝２〕および化合物４〔Ｒ＝Ｈ、ｎ＝２〕は、
次式(II) で表わされるイスタマイシンBo（Ｒ＝CH3）〔特開昭５
６−４３２９５号参照〕および３−Ｏ−デメチルイスタ
マイシンBo（Ｒ＝Ｈ）〔特開昭５７−５０９９６号参
照〕を出発物質として用い、それぞれ２′−アミノ基を
脱アミノ化して２′−水酸基を導入し、４−メチルアミ
ノ基をグリシンまたはβ−アラニンでアシル化すること
によつて製造することができる。
を示す〕の化合物に包含される化合物１〔Ｒ＝CH3、ｎ
＝１〕、化合物２〔Ｒ＝Ｈ、ｎ＝１〕、化合物３〔Ｒ＝
CH3、ｎ＝２〕および化合物４〔Ｒ＝Ｈ、ｎ＝２〕は、
次式(II) で表わされるイスタマイシンBo（Ｒ＝CH3）〔特開昭５
６−４３２９５号参照〕および３−Ｏ−デメチルイスタ
マイシンBo（Ｒ＝Ｈ）〔特開昭５７−５０９９６号参
照〕を出発物質として用い、それぞれ２′−アミノ基を
脱アミノ化して２′−水酸基を導入し、４−メチルアミ
ノ基をグリシンまたはβ−アラニンでアシル化すること
によつて製造することができる。
次の一般式（III） 〔式中、Bocは（CH3）3COCO−のｔ−ブトキシカルボニ
ル基、ＲはCH3またはＨを示す〕で表わされるイスタマ
イシンBoまたは３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBoの適
当なアミノ保護体、例えば１，６′−ジ−Ｎ−Boc−イ
スタマイシンBo−４，５−Ｎ，Ｏ−カーバメート〔式
（III）でＲ＝CH3のとき〕、または１，６′−ジ−Ｎ−
Boc−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo−４，５−
Ｎ，Ｏ−カーバメート〔式（III）でＲ＝Ｈのとき〕の
２′位のアミノ基を水酸基に置換するには、通常の脱ア
ミノ化反応によつて行われる。例えば３，５−ジ−ｔ−
ブチル−ｏ−ベンゾキノンで酸化して２′−ケト体と
し、続いて水素化ナトリウムなどの水素化金属によつて
還元すると、容易に収率よく２′位にエカトリアル水酸
基が導入されて、次の一般式（IV） 〔式中、Boc、Ｒは式（III）における同じ意味である〕
で表わされる１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ
−２′−ヒドロキシイスタマイシンBo−４，５Ｎ，Ｏ−
−カーバメート〔式（IV）のＲ＝CH3のとき〕、または
１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ−２′−ヒド
ロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo−４，５
Ｎ，Ｏ−カーバメート〔式（IV）のＲ＝Ｈのとき〕を得
ることができる。
ル基、ＲはCH3またはＨを示す〕で表わされるイスタマ
イシンBoまたは３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBoの適
当なアミノ保護体、例えば１，６′−ジ−Ｎ−Boc−イ
スタマイシンBo−４，５−Ｎ，Ｏ−カーバメート〔式
（III）でＲ＝CH3のとき〕、または１，６′−ジ−Ｎ−
Boc−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo−４，５−
Ｎ，Ｏ−カーバメート〔式（III）でＲ＝Ｈのとき〕の
２′位のアミノ基を水酸基に置換するには、通常の脱ア
ミノ化反応によつて行われる。例えば３，５−ジ−ｔ−
ブチル−ｏ−ベンゾキノンで酸化して２′−ケト体と
し、続いて水素化ナトリウムなどの水素化金属によつて
還元すると、容易に収率よく２′位にエカトリアル水酸
基が導入されて、次の一般式（IV） 〔式中、Boc、Ｒは式（III）における同じ意味である〕
で表わされる１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ
−２′−ヒドロキシイスタマイシンBo−４，５Ｎ，Ｏ−
−カーバメート〔式（IV）のＲ＝CH3のとき〕、または
１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ−２′−ヒド
ロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo−４，５
Ｎ，Ｏ−カーバメート〔式（IV）のＲ＝Ｈのとき〕を得
ることができる。
これらの一般式（IV）の化合物の４，５−カーバメート
部分をアルカリで処理して開環脱保護すると、一般式
（Ｖ） 〔式中、Ｒは前と同じ意味である〕で表わされる１，
６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ−２′−ヒドロキ
シイスタマイシンBo〔式（Ｖ）のＲ＝CH3のとき〕、ま
たは１．６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ−２′−
ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo〔式
（Ｖ）のＲ＝Ｈのとき〕が生成される。更にこの化合物
（Ｖ）の４位のメチルアミノ基をグリシンまたはβ−ア
ラニンのアミノ保護体でアシル化する工程を行うが、こ
のアシル化工程は公知の方法例えば特開昭５７−５０９
９６号公報記載の方法で容易に行なわれる。続いて、得
られたアシル化生成物に残留するアミノ保護基を常法で
脱離すると、式（Ｉ）で示される目的の化合物１，２，
３または４を合成することができる。
部分をアルカリで処理して開環脱保護すると、一般式
（Ｖ） 〔式中、Ｒは前と同じ意味である〕で表わされる１，
６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ−２′−ヒドロキ
シイスタマイシンBo〔式（Ｖ）のＲ＝CH3のとき〕、ま
たは１．６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ−２′−
ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo〔式
（Ｖ）のＲ＝Ｈのとき〕が生成される。更にこの化合物
（Ｖ）の４位のメチルアミノ基をグリシンまたはβ−ア
ラニンのアミノ保護体でアシル化する工程を行うが、こ
のアシル化工程は公知の方法例えば特開昭５７−５０９
９６号公報記載の方法で容易に行なわれる。続いて、得
られたアシル化生成物に残留するアミノ保護基を常法で
脱離すると、式（Ｉ）で示される目的の化合物１，２，
３または４を合成することができる。
次に実施例を示して本発明の化合物の製造を説明する。
実施例１ 本発明の化合物１の製造 （イ）イスタマイシンBo遊離塩基の2.4ｇ（7.25ミリモ
ル）をメタノール６０mlにとかし酢酸亜鉛２水和物〔Zn
(OAc)2・２H2O〕3.6ｇ（16.4ミリモル）を加え室温で５
時間撹拌した。この溶液にBoc−ON試薬〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシイミノ）−２−フエニルアセト
ニトリル，米国アルドリツチ製〕14.7ｇ（59.7ミリモル
を加え室温で一夜反応させた（Boc導入反応）。反応液
に濃NH4OH水５mlを加え３０分間かきまぜた。減圧濃縮
後、クロロホルム１００mlにとかし１Ｎ−NH4OH、つづ
いて水で洗浄する。無水ボウ硝で乾燥後、別、液を
減圧濃縮した。得られた固体をワコーゲルＣ−２００
（３００ｇ、CHCl3：MeOH＝１０：１）のカラムにかけ
イスタマイシンBo１，２′，６′−トリ−Ｎ−Boc保護
体の2.9ｇを得た。収率６３％。
ル）をメタノール６０mlにとかし酢酸亜鉛２水和物〔Zn
(OAc)2・２H2O〕3.6ｇ（16.4ミリモル）を加え室温で５
時間撹拌した。この溶液にBoc−ON試薬〔２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルオキシイミノ）−２−フエニルアセト
ニトリル，米国アルドリツチ製〕14.7ｇ（59.7ミリモル
を加え室温で一夜反応させた（Boc導入反応）。反応液
に濃NH4OH水５mlを加え３０分間かきまぜた。減圧濃縮
後、クロロホルム１００mlにとかし１Ｎ−NH4OH、つづ
いて水で洗浄する。無水ボウ硝で乾燥後、別、液を
減圧濃縮した。得られた固体をワコーゲルＣ−２００
（３００ｇ、CHCl3：MeOH＝１０：１）のカラムにかけ
イスタマイシンBo１，２′，６′−トリ−Ｎ−Boc保護
体の2.9ｇを得た。収率６３％。
（ロ） この１，２′，６′−トリ−Ｎ−Boc保護体2.8
ｇ（4.6ミリモル）を乾燥したトルエン６０mlにとか
し、カーボニルジイミダゾール７４０mg（4.6ミリモ
ル）を加え６０℃で１時間反応させた。反応液にトルエ
ン４０mlを加え水洗した。トルエンを留去すると、次式 〔式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示す〕で表
わされるイスタマイシンBoの１，２′，６′−トリ−Ｎ
−Boc−４，５−カーバメート体を3.0ｇ（定量的）得
た。
ｇ（4.6ミリモル）を乾燥したトルエン６０mlにとか
し、カーボニルジイミダゾール７４０mg（4.6ミリモ
ル）を加え６０℃で１時間反応させた。反応液にトルエ
ン４０mlを加え水洗した。トルエンを留去すると、次式 〔式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示す〕で表
わされるイスタマイシンBoの１，２′，６′−トリ−Ｎ
−Boc−４，５−カーバメート体を3.0ｇ（定量的）得
た。
（ハ）この１，２′，６′−トリ−Ｎ−Boc−４，５−
カーバメート体2.82ｇ（4.281ミリモル）に９０％トリ
フロロ酢酸２０mlを加え室温で１時間放置して脱Bocし
た。その後、反応液を濃縮乾固した。次いで濃縮物を１
００mlの水に溶解し、１Ｎ−NH4OHを加えpH６〜７とし
た後アンバーライトCG−５０（NH4 +）５００mlにかけ
た。水洗１後0.3Ｎ−NH4OHで溶離し、溶出液を濃縮乾
固すると、次式 で表わされる４，５−カーバメート体1.35ｇ（88.0％）
を得た。▲〔α〕23 D▼＋110.7゜（ｃ１、水） （ニ）上記の４，５−カーバメート体1.35ｇ（3.766ミ
リモル）のメタノール溶液（５０ml）にBoc−ON試薬の
1.86ｇ（7.553ミリモル）を加え室温で３時間反応後濃N
H4OH１mlを加え３０分間撹拌した。次いで反応液を濃縮
後、残留物をクロロホルム１００mlに溶解し１Ｎ−NH4O
H（５０ml）、H2O（５０ml）で洗浄して芒硝乾燥、
過、濃縮後カラム（シリカゲル２００ｇ、展開剤CHCl3/
CH3OH＝３０／１）にかけると次式 で表わされる所期のイスタマイシンBoの１，６′−ジ−
Ｎ−Boc−４，５−カーバメート体３２２mg（15.3％）
を得た。▲〔α〕27 D▼＋76.9゜（ｃ１，CHCl3） （ホ） 上記の式（III）の１，６−ジ−Ｎ−Boc−
４，５−カーバメート体の２５４mg（0.455ミリモル）
のメタノール溶液（１５ml）に３，５−ジ−ｔ−ブチル
−ｏ−ベンゾキノン４００mg（1.816ミリモル）を加え
５０℃で１時間撹拌した。次いで１Ｍ−修酸５mlを加え
５０℃で４時間撹拌後NaHCO3末で反応液を中和し、濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム３０mlに溶解し、水１０
ml×３で洗浄して芒硝乾燥、過濃縮した。その後、残
留物をカラム（シリカゲル２５ｇ、CHCl3５０ml、続い
てCHCl3/CH3OH＝４０／１で展開）にかけると、次式 で表わされる所望の２′−ケト体163.2mg（64.4％）を
得た。▲〔α〕27 D▼＋59.2゜（ｃ１，CHCl3） （ヘ） 上記の２′−ケト体の１５７mg（0.282ミリモ
ル）のメタノール溶液（１５ml）に対して、NaBH4２０m
g（0.529ミリモル）を永冷下加え３０分間撹拌した。次
いでCO2ガスにて過剰のNaBH4を処理してから濃縮乾固し
た。残渣をクロロホルム３０mlに溶解し、水１０ml×３
で洗浄して芒硝乾燥、過、濃縮後残留物をカラム（シ
リカゲル１５ｇ、CHCl3/CH3OH＝３０／１）にかける
と、次式 で表わされる所望の２′−ヒドロキシ体140.8mg（89.3
％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋68.8゜（ｃ１、CHCl3）、
SIMS：５６０（MH+）。TLCにて２′−ヒドロキシ体の
２′−エピマーは検出されない。
カーバメート体2.82ｇ（4.281ミリモル）に９０％トリ
フロロ酢酸２０mlを加え室温で１時間放置して脱Bocし
た。その後、反応液を濃縮乾固した。次いで濃縮物を１
００mlの水に溶解し、１Ｎ−NH4OHを加えpH６〜７とし
た後アンバーライトCG−５０（NH4 +）５００mlにかけ
た。水洗１後0.3Ｎ−NH4OHで溶離し、溶出液を濃縮乾
固すると、次式 で表わされる４，５−カーバメート体1.35ｇ（88.0％）
を得た。▲〔α〕23 D▼＋110.7゜（ｃ１、水） （ニ）上記の４，５−カーバメート体1.35ｇ（3.766ミ
リモル）のメタノール溶液（５０ml）にBoc−ON試薬の
1.86ｇ（7.553ミリモル）を加え室温で３時間反応後濃N
H4OH１mlを加え３０分間撹拌した。次いで反応液を濃縮
後、残留物をクロロホルム１００mlに溶解し１Ｎ−NH4O
H（５０ml）、H2O（５０ml）で洗浄して芒硝乾燥、
過、濃縮後カラム（シリカゲル２００ｇ、展開剤CHCl3/
CH3OH＝３０／１）にかけると次式 で表わされる所期のイスタマイシンBoの１，６′−ジ−
Ｎ−Boc−４，５−カーバメート体３２２mg（15.3％）
を得た。▲〔α〕27 D▼＋76.9゜（ｃ１，CHCl3） （ホ） 上記の式（III）の１，６−ジ−Ｎ−Boc−
４，５−カーバメート体の２５４mg（0.455ミリモル）
のメタノール溶液（１５ml）に３，５−ジ−ｔ−ブチル
−ｏ−ベンゾキノン４００mg（1.816ミリモル）を加え
５０℃で１時間撹拌した。次いで１Ｍ−修酸５mlを加え
５０℃で４時間撹拌後NaHCO3末で反応液を中和し、濃縮
乾固した。残渣をクロロホルム３０mlに溶解し、水１０
ml×３で洗浄して芒硝乾燥、過濃縮した。その後、残
留物をカラム（シリカゲル２５ｇ、CHCl3５０ml、続い
てCHCl3/CH3OH＝４０／１で展開）にかけると、次式 で表わされる所望の２′−ケト体163.2mg（64.4％）を
得た。▲〔α〕27 D▼＋59.2゜（ｃ１，CHCl3） （ヘ） 上記の２′−ケト体の１５７mg（0.282ミリモ
ル）のメタノール溶液（１５ml）に対して、NaBH4２０m
g（0.529ミリモル）を永冷下加え３０分間撹拌した。次
いでCO2ガスにて過剰のNaBH4を処理してから濃縮乾固し
た。残渣をクロロホルム３０mlに溶解し、水１０ml×３
で洗浄して芒硝乾燥、過、濃縮後残留物をカラム（シ
リカゲル１５ｇ、CHCl3/CH3OH＝３０／１）にかける
と、次式 で表わされる所望の２′−ヒドロキシ体140.8mg（89.3
％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋68.8゜（ｃ１、CHCl3）、
SIMS：５６０（MH+）。TLCにて２′−ヒドロキシ体の
２′−エピマーは検出されない。
（ト）上記の式（IV′）の２′−ヒドロキシ体１３５mg
（0.241ミリモル）の５０％ジオキサン水溶液（１０m
l）に水酸化バリウムBa(OH)2・8H2Oの３０４mg（0.964ミ
リモル）を加え、７０℃で６時間撹拌して加水分解する
と、カーバメート環が開環した。次いでCO2ガスにて反
応液を中和し、ろ過、濃縮乾固した。残渣をクロロホル
ム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝乾燥、
ろ過濃縮した。その後残留物をカラム（シリカゲル１０
ｇ、展開剤CHCl3/CH3OH＝３／１）で目的物が流出し始
めてからCHCl3/CH3OH/concNH4OH＝３０／３０／１で展
開）にかけると、次式 で表わされる所望の１．６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デ
アミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBo110.5mg（8
5.9％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋82.2゜（ｃ１，CHC
l3）、SIMS：５３４（MH+） （チ）上記の式（Ｖ′）の化合物24.5mg（0.0459ミリモ
ル）のジオキサン溶液（１ml）にＮ−BocグリシンのＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル18.7mg（0.0687ミ
リモル）とトリエチルアミン１０μ（0.0717ミリモ
ル）を加え６０℃で１時間撹拌してグリシル化を行つ
た。次いで１Ｎ−NH4OH01mlを加え室温で１０分間撹拌
後、反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルム３０ml
に溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃
縮した。その後残留物をカラム（シリカゲル３ｇ、展開
剤CHCl3/CH3OH＝５０／１）にかけ、次式 で表わされる所期のBocグリシル体29.5mg（93.0％）を
得た。▲〔α〕28 D▼＋66.7゜（ｃ１、CHCl3）、SIMS：
６９１（MH+） （リ）上記の式（Ia）のBocグリシル体29.5mg（0.0427
ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を加え室温で１時間
放置して脱Boc化した。反応液を濃縮乾固し、残留物を
水３mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６〜７にし、アンバー
ライトCG−５０（NH4 +）３mlのカラムにかけて吸着せし
めた。水１０ml、0.1ＮNH4OH１０ml0.2ＮNH4OH／１０ml
で洗浄し、0.3ＮNH4OH１０mlで溶出し、溶出液を濃縮乾
固すると、目的とする化合物１すなわち２′−デアミノ
−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢを15.3mg（91.8
％）得た。
（0.241ミリモル）の５０％ジオキサン水溶液（１０m
l）に水酸化バリウムBa(OH)2・8H2Oの３０４mg（0.964ミ
リモル）を加え、７０℃で６時間撹拌して加水分解する
と、カーバメート環が開環した。次いでCO2ガスにて反
応液を中和し、ろ過、濃縮乾固した。残渣をクロロホル
ム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝乾燥、
ろ過濃縮した。その後残留物をカラム（シリカゲル１０
ｇ、展開剤CHCl3/CH3OH＝３／１）で目的物が流出し始
めてからCHCl3/CH3OH/concNH4OH＝３０／３０／１で展
開）にかけると、次式 で表わされる所望の１．６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デ
アミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBo110.5mg（8
5.9％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋82.2゜（ｃ１，CHC
l3）、SIMS：５３４（MH+） （チ）上記の式（Ｖ′）の化合物24.5mg（0.0459ミリモ
ル）のジオキサン溶液（１ml）にＮ−BocグリシンのＮ
−ヒドロキシコハク酸イミドエステル18.7mg（0.0687ミ
リモル）とトリエチルアミン１０μ（0.0717ミリモ
ル）を加え６０℃で１時間撹拌してグリシル化を行つ
た。次いで１Ｎ−NH4OH01mlを加え室温で１０分間撹拌
後、反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホルム３０ml
に溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃
縮した。その後残留物をカラム（シリカゲル３ｇ、展開
剤CHCl3/CH3OH＝５０／１）にかけ、次式 で表わされる所期のBocグリシル体29.5mg（93.0％）を
得た。▲〔α〕28 D▼＋66.7゜（ｃ１、CHCl3）、SIMS：
６９１（MH+） （リ）上記の式（Ia）のBocグリシル体29.5mg（0.0427
ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を加え室温で１時間
放置して脱Boc化した。反応液を濃縮乾固し、残留物を
水３mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６〜７にし、アンバー
ライトCG−５０（NH4 +）３mlのカラムにかけて吸着せし
めた。水１０ml、0.1ＮNH4OH１０ml0.2ＮNH4OH／１０ml
で洗浄し、0.3ＮNH4OH１０mlで溶出し、溶出液を濃縮乾
固すると、目的とする化合物１すなわち２′−デアミノ
−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢを15.3mg（91.8
％）得た。
実施例２ 本発明による化合物２の製造 （イ） ３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBoの５１０mg
（1.68ミリモル）をメタノール２０mlにとかし酢酸ニッ
ケル・４水和物（Ni(OAc)2・4H2O）６８０mg（２７２ミ
リモル）を加え室温で4.5時間かきまぜた。これにBoc−
ＯＮ試薬1.34ｇ（5.45ミリモル）を加え室温で一夜かき
まぜた。反応液に濃NH4OH２mlを加え、３０分かきまぜ
た後、減圧濃縮した。残渣をロロホルム４０mlにとかし
１ＮNH4OHで３回、水で１回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
してクロロホルムを減圧濃縮した。残渣をワコーゲルＣ
−２００（１００ｇ、展開剤クロロホルム−メタノール
−１７％アンモニア＝８０：１０：１）のカラムにか
け、無色固体の１，２′，６′−トリ−Ｎ−Boc−３−
Ｏ−デメチルイスタマイシンBoの８９０mg（収率８６
％）を得た。
（1.68ミリモル）をメタノール２０mlにとかし酢酸ニッ
ケル・４水和物（Ni(OAc)2・4H2O）６８０mg（２７２ミ
リモル）を加え室温で4.5時間かきまぜた。これにBoc−
ＯＮ試薬1.34ｇ（5.45ミリモル）を加え室温で一夜かき
まぜた。反応液に濃NH4OH２mlを加え、３０分かきまぜ
た後、減圧濃縮した。残渣をロロホルム４０mlにとかし
１ＮNH4OHで３回、水で１回洗浄し、無水Na2SO4で乾燥
してクロロホルムを減圧濃縮した。残渣をワコーゲルＣ
−２００（１００ｇ、展開剤クロロホルム−メタノール
−１７％アンモニア＝８０：１０：１）のカラムにか
け、無色固体の１，２′，６′−トリ−Ｎ−Boc−３−
Ｏ−デメチルイスタマイシンBoの８９０mg（収率８６
％）を得た。
（ロ） 上記のトリ−Ｎ−Boc−３−Ｏ−デメチルイス
タマイシンBoの５６０mg（0.906ミリモル）を無水トル
エン１０mlにとかしカーボニルジイミダゾール１６２mg
（0.997ミリモル）を加え６０℃で2.5時間反応させた。
トルエン２０mlを加え、１ＮNH4OHで２回、つづいて水
洗し無水Na2SO4でかんそう後減圧濃縮する。残渣をワコ
ーゲルＣ−２００（８０ｇ、展開剤トルエン−酢酸エチ
ル＝１：１０）のカラムにかけ１，２′，６′−トリ−
Ｎ−Boc−４，５−カーバメート体の無色固体４７２mg
（収率８１％）を得た。IR：１７５５cm-1（５員環カー
バメート） （ハ） 上記のトリ−Ｎ−Boc−４，５−カーバメート
体３５８mg（0.555ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸
５mlを加え室温で１時間放置して脱Bocした。その後、
反応液を濃縮乾固した。次いで残留物を２０mlの水に溶
解し、１Ｎ−NH4OHでpH６〜７に調整した後、アンバー
ライトCG−５０（NH44 +）２０mlにかけた。水洗６０ml
後0.3Ｎ−NH4OHで溶離し、溶出液を濃縮乾固すると、次
式 で表わされる４，５−カーバメート体１７４mg（91.0
％）を得た。▲〔α〕22 D▼＋13.6゜（ｃ１、水） （ニ） 上記の４，５−カーバメート体１７４mg（0.50
5ミリモル）のメタノール溶液（１０ml）にBoc−ON試薬
２４９mg（1.011ミリモル）を加え室温で３０分反応後N
H4OH0.2mlを加え１０分撹拌した。次いで反応液を濃縮
し残留物をクロロホルム３０mlに溶解し、１Ｎ−NH4OH
（１５ml）、H2O（１５ml）で洗浄して芒硝乾燥、ろ過
濃縮した。その後カラム（シリカゲル２８ｇ、CHCl3/CH
3OH＝３０／１〜１０／１で展開）にかけると、次式 で表わされる目的物である１，６−ジ−Ｎ−Boc−４，
５−カーバメート体80.3mg（29.2％）を得た。▲〔α〕
25 D▼＋63.7゜（ｃ１、CHCl3） （ホ） 上記の１，６−ジ−Ｎ−Boc−４，５−カーバ
メート体１００mg（0.184ミリモル）のメタノール溶液
（１０ml）に３，５−ジ−ｔ−ブチル−ｏ−ベンゾキノ
ン８１mg（0.368ミリモル）を加え５０℃１時間撹拌し
た。次いで１Ｍ−シユウ酸２mlを加え５０℃で６時間撹
拌後NaHCO3末で反応液を中和し、濃縮乾固した。残渣を
クロロホルム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して
芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後残留物をカラム（シ
リカゲル１０ｇ、CHCl3のみ３０ml、その後CHCl3/CH3OH
＝２０／１で展開）にかけると、次式 で表わされる所望の２′−ケト体62.5mg（62.6％）を得
た。▲〔α〕28 D▼＋52.8゜（ｃ１、CHCl3）、SIMS：５
４４（MH+） （ヘ） 上記の２′−ケト体38.3mg（0.0705ミリモル）
のメタノール溶液（２ml）に氷冷下NaBH45.3mg（0.140
ミリモル）を加え１０分間撹拌した。次いでCO2ガスに
て過剰のNaBH4を処理した後濃縮乾固した。残渣をクロ
ロホルム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝
乾燥、ろ過、濃縮した。その後残留物をカラム（シリカ
ゲル６ｇ、展開剤CHCl3/CH3OH＝５０／１）にかける
と、次式 で表わされる所望の２′−ヒドロキシ体31.5mg（81.9
％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋52.4゜（ｃ１、CHCl3）、
SIMS５４６（MH+） （ト） 上記の２′−ヒドロキシ体30.2mg（0.0553ミリ
モル）の５０％ジオキサン水溶液（５ml）にBa(OH)2・8H
2Oの７０mg（0.222ミリモル）を加え、７０℃で６時間
撹拌した。次いでCO2ガスにて反応液を中和し、ろ過、
濃縮した。残渣をクロロホルム３０mlに溶解し、水１０
ml×３で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後残
留物をカラム（シリカゲル３ｇ、CHCl3/CH3OH/濃NH4OH
＝１２０／３０／５）にかけると、次式 で表わされる１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ
−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシン
Boの24.5mg（85.2％）を得た。▲〔α〕18 D▼＋77.0゜
（ｃ１、CHCl3）SIMS：５２０（MH+） （チ） 上記の（ト）項で得られた化合物の23.5mg（0.
0452ミリモル）のジオキサン溶液（５ml）に、Ｎ−Boc
グリシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル の18.5mg（0.0679ミリモル）とトリエチルアミン１５μ
（0.108ミリモル）を加え、６０℃で１時間撹拌して
グリシル化した。次いで１Ｎ−NH4OH0.1mlを加え、室温
で１０分撹拌後反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホ
ルム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝乾
燥、ろ過、濃縮した。その後残留物をＰＬＣ（0.5mm×
１、CHCl3/CH3OH＝１０／１）にかけると、次式 で示される所望のBocグリシル体26.9mg（87.9％）を得
た。▲〔α〕20 D▼＋77.7゜（ｃ１、CHCl3）、SIMS：６
７７（MH+） （リ） 上記の（チ）項で得られたBocグリシル体25.5m
g（0.0377ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を加え、
室温で１時間放置して脱Boc化した。反応液を濃縮乾固
し、残留物を水３mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６−７に
し、アンバーライトCG−５０（NH4+）３mlのカラムにか
けて吸着せしめた。水１０ml、0.1ＮNH4OH１０ml、0.2
ＮNH4OH１０mlで洗浄し、0.3ＮNH4OH１０mlで溶出し、
溶出液を濃縮乾固すると、目的とする化合物２、すなわ
ち２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチ
ルイスタマイシンＢの12.8mg（90.2％）を得た。
タマイシンBoの５６０mg（0.906ミリモル）を無水トル
エン１０mlにとかしカーボニルジイミダゾール１６２mg
（0.997ミリモル）を加え６０℃で2.5時間反応させた。
トルエン２０mlを加え、１ＮNH4OHで２回、つづいて水
洗し無水Na2SO4でかんそう後減圧濃縮する。残渣をワコ
ーゲルＣ−２００（８０ｇ、展開剤トルエン−酢酸エチ
ル＝１：１０）のカラムにかけ１，２′，６′−トリ−
Ｎ−Boc−４，５−カーバメート体の無色固体４７２mg
（収率８１％）を得た。IR：１７５５cm-1（５員環カー
バメート） （ハ） 上記のトリ−Ｎ−Boc−４，５−カーバメート
体３５８mg（0.555ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸
５mlを加え室温で１時間放置して脱Bocした。その後、
反応液を濃縮乾固した。次いで残留物を２０mlの水に溶
解し、１Ｎ−NH4OHでpH６〜７に調整した後、アンバー
ライトCG−５０（NH44 +）２０mlにかけた。水洗６０ml
後0.3Ｎ−NH4OHで溶離し、溶出液を濃縮乾固すると、次
式 で表わされる４，５−カーバメート体１７４mg（91.0
％）を得た。▲〔α〕22 D▼＋13.6゜（ｃ１、水） （ニ） 上記の４，５−カーバメート体１７４mg（0.50
5ミリモル）のメタノール溶液（１０ml）にBoc−ON試薬
２４９mg（1.011ミリモル）を加え室温で３０分反応後N
H4OH0.2mlを加え１０分撹拌した。次いで反応液を濃縮
し残留物をクロロホルム３０mlに溶解し、１Ｎ−NH4OH
（１５ml）、H2O（１５ml）で洗浄して芒硝乾燥、ろ過
濃縮した。その後カラム（シリカゲル２８ｇ、CHCl3/CH
3OH＝３０／１〜１０／１で展開）にかけると、次式 で表わされる目的物である１，６−ジ−Ｎ−Boc−４，
５−カーバメート体80.3mg（29.2％）を得た。▲〔α〕
25 D▼＋63.7゜（ｃ１、CHCl3） （ホ） 上記の１，６−ジ−Ｎ−Boc−４，５−カーバ
メート体１００mg（0.184ミリモル）のメタノール溶液
（１０ml）に３，５−ジ−ｔ−ブチル−ｏ−ベンゾキノ
ン８１mg（0.368ミリモル）を加え５０℃１時間撹拌し
た。次いで１Ｍ−シユウ酸２mlを加え５０℃で６時間撹
拌後NaHCO3末で反応液を中和し、濃縮乾固した。残渣を
クロロホルム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して
芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後残留物をカラム（シ
リカゲル１０ｇ、CHCl3のみ３０ml、その後CHCl3/CH3OH
＝２０／１で展開）にかけると、次式 で表わされる所望の２′−ケト体62.5mg（62.6％）を得
た。▲〔α〕28 D▼＋52.8゜（ｃ１、CHCl3）、SIMS：５
４４（MH+） （ヘ） 上記の２′−ケト体38.3mg（0.0705ミリモル）
のメタノール溶液（２ml）に氷冷下NaBH45.3mg（0.140
ミリモル）を加え１０分間撹拌した。次いでCO2ガスに
て過剰のNaBH4を処理した後濃縮乾固した。残渣をクロ
ロホルム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝
乾燥、ろ過、濃縮した。その後残留物をカラム（シリカ
ゲル６ｇ、展開剤CHCl3/CH3OH＝５０／１）にかける
と、次式 で表わされる所望の２′−ヒドロキシ体31.5mg（81.9
％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋52.4゜（ｃ１、CHCl3）、
SIMS５４６（MH+） （ト） 上記の２′−ヒドロキシ体30.2mg（0.0553ミリ
モル）の５０％ジオキサン水溶液（５ml）にBa(OH)2・8H
2Oの７０mg（0.222ミリモル）を加え、７０℃で６時間
撹拌した。次いでCO2ガスにて反応液を中和し、ろ過、
濃縮した。残渣をクロロホルム３０mlに溶解し、水１０
ml×３で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後残
留物をカラム（シリカゲル３ｇ、CHCl3/CH3OH/濃NH4OH
＝１２０／３０／５）にかけると、次式 で表わされる１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′−デアミノ
−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシン
Boの24.5mg（85.2％）を得た。▲〔α〕18 D▼＋77.0゜
（ｃ１、CHCl3）SIMS：５２０（MH+） （チ） 上記の（ト）項で得られた化合物の23.5mg（0.
0452ミリモル）のジオキサン溶液（５ml）に、Ｎ−Boc
グリシンのＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル の18.5mg（0.0679ミリモル）とトリエチルアミン１５μ
（0.108ミリモル）を加え、６０℃で１時間撹拌して
グリシル化した。次いで１Ｎ−NH4OH0.1mlを加え、室温
で１０分撹拌後反応液を濃縮乾固した。残渣をクロロホ
ルム３０mlに溶解し、水１０ml×３で洗浄して芒硝乾
燥、ろ過、濃縮した。その後残留物をＰＬＣ（0.5mm×
１、CHCl3/CH3OH＝１０／１）にかけると、次式 で示される所望のBocグリシル体26.9mg（87.9％）を得
た。▲〔α〕20 D▼＋77.7゜（ｃ１、CHCl3）、SIMS：６
７７（MH+） （リ） 上記の（チ）項で得られたBocグリシル体25.5m
g（0.0377ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を加え、
室温で１時間放置して脱Boc化した。反応液を濃縮乾固
し、残留物を水３mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６−７に
し、アンバーライトCG−５０（NH4+）３mlのカラムにか
けて吸着せしめた。水１０ml、0.1ＮNH4OH１０ml、0.2
ＮNH4OH１０mlで洗浄し、0.3ＮNH4OH１０mlで溶出し、
溶出液を濃縮乾固すると、目的とする化合物２、すなわ
ち２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチ
ルイスタマイシンＢの12.8mg（90.2％）を得た。
実施例３ 本発明による化合物３の製造 （イ） Boc−β−アラニン６６mg（0.349ミリモル）の
アセトニトリル溶液（３ml）にDSC９０mg（0.351ミリモ
ル）とピリジン３０μ（0.372ミリモル）を加え、４
０℃で３時間撹拌した。次いで反応液の中に、実施例１
（ト）で得られた中間体１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′
−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBoの46.5
mg（0.0871ミリモル）とトリエチルアミン５０μ（0.
359ミリモル）を加え、５０℃で１５時間撹拌後１ＮNH4
OH0.4mlを加え１０分間撹拌し、反応液を濃縮乾固し
た。残留物はクロロホルム５０mlに溶解し、水（２０ml
×３）で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後カ
ラム（シリカゲル５ｇ、CHCl3/CH3OH＝３０／１で展
開）にかけると、次式 で示される所望のBoc−β−アラニル体53.2mg（86.6
％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋77.0゜（ｃ１、CHCl3） （ロ） 上記（イ）項で得られたBoc−β−アラニル体3
0.9mg（0.0438ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を加
え室温で１時間放置して脱Boc化した。反応液を濃縮乾
固し、残溜物を水２mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６−７
にし、アンバーライトCG−５０（NH4 +）４mlのカラムに
かけて吸着せしめた。水１２ml、0.1ＮNH4OH、0.2ＮNH4
OH、0.3ＮNH4OH各１０mlで洗浄し、0.4ＮNH4OH１０mlで
溶出し、溶出液を濃縮乾固すると、目的とする化合物
３、すなわち４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシイスタマイシンBoの16.9mg（95.5％）
を得た。
アセトニトリル溶液（３ml）にDSC９０mg（0.351ミリモ
ル）とピリジン３０μ（0.372ミリモル）を加え、４
０℃で３時間撹拌した。次いで反応液の中に、実施例１
（ト）で得られた中間体１，６′−ジ−Ｎ−Boc−２′
−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンBoの46.5
mg（0.0871ミリモル）とトリエチルアミン５０μ（0.
359ミリモル）を加え、５０℃で１５時間撹拌後１ＮNH4
OH0.4mlを加え１０分間撹拌し、反応液を濃縮乾固し
た。残留物はクロロホルム５０mlに溶解し、水（２０ml
×３）で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後カ
ラム（シリカゲル５ｇ、CHCl3/CH3OH＝３０／１で展
開）にかけると、次式 で示される所望のBoc−β−アラニル体53.2mg（86.6
％）を得た。▲〔α〕28 D▼＋77.0゜（ｃ１、CHCl3） （ロ） 上記（イ）項で得られたBoc−β−アラニル体3
0.9mg（0.0438ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を加
え室温で１時間放置して脱Boc化した。反応液を濃縮乾
固し、残溜物を水２mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６−７
にし、アンバーライトCG−５０（NH4 +）４mlのカラムに
かけて吸着せしめた。水１２ml、0.1ＮNH4OH、0.2ＮNH4
OH、0.3ＮNH4OH各１０mlで洗浄し、0.4ＮNH4OH１０mlで
溶出し、溶出液を濃縮乾固すると、目的とする化合物
３、すなわち４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシイスタマイシンBoの16.9mg（95.5％）
を得た。
実施例４ 本発明による化合物４の製造 （イ） Boc−β−アラニン２１mg（0.111ミリモル）の
アセトニトリル溶液（３ml）にDSC２９mg（0.113ミリモ
ル）とピリジン１０μ（0.124ミリモル）を加え５０
℃で２時間撹拌して反応を行つた。次いでその反応液の
中に、実施例２で得られた中間体１，６−ジ−Ｎ−Boc
−２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチ
ルイスタマイシンBoの29.0mg（0.558ミリモル）のアセ
トニトリル溶液（２ml）とトリエチルアミン２０μ
（0.143ミリモル）を加え５０℃で２時間撹拌後、１ＮN
H4OH0.2mlを加え１０分撹拌し、反応液を濃縮乾固し
た、残留物はクロロホルム３０mlに溶解し、水（１０ml
×２）で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後カ
ラム（シリカゲル５ｇ、CHCl3/CH3OH＝１５／１）にか
けると、所望のBoc−β−アラニル化生成物の33.5mg（8
6.9％）を得た。▲〔α〕27 D▼＋87.4゜（ｃ１、CHC
l3） （ロ） 上記（イ）項で得られたBoc−β−アラニル体3
2.0mg（0.0463 ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を
加え室温で１時間放置して脱Boc化した。反応液を濃縮
乾固し、残留物を水１mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６−
７にし、アンバーライトCG−５０（NH4 +）３mlのカラム
にかけて吸着せしめた。水１０ml、0.3ＮNH4OH１０mlで
洗浄し、0.4ＮNH4OH１０mlで溶出し、溶出液を濃縮乾固
すると、目的とする化合物４、すなわち４−Ｎ−β−ア
ラニル−２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−
デメチルイスタマイシンBoの16.3mg（90.1％）を得た。
アセトニトリル溶液（３ml）にDSC２９mg（0.113ミリモ
ル）とピリジン１０μ（0.124ミリモル）を加え５０
℃で２時間撹拌して反応を行つた。次いでその反応液の
中に、実施例２で得られた中間体１，６−ジ−Ｎ−Boc
−２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチ
ルイスタマイシンBoの29.0mg（0.558ミリモル）のアセ
トニトリル溶液（２ml）とトリエチルアミン２０μ
（0.143ミリモル）を加え５０℃で２時間撹拌後、１ＮN
H4OH0.2mlを加え１０分撹拌し、反応液を濃縮乾固し
た、残留物はクロロホルム３０mlに溶解し、水（１０ml
×２）で洗浄して芒硝乾燥、ろ過、濃縮した。その後カ
ラム（シリカゲル５ｇ、CHCl3/CH3OH＝１５／１）にか
けると、所望のBoc−β−アラニル化生成物の33.5mg（8
6.9％）を得た。▲〔α〕27 D▼＋87.4゜（ｃ１、CHC
l3） （ロ） 上記（イ）項で得られたBoc−β−アラニル体3
2.0mg（0.0463 ミリモル）に９０％トリフロロ酢酸を
加え室温で１時間放置して脱Boc化した。反応液を濃縮
乾固し、残留物を水１mlにとかし、１ＮNH4OHでpH６−
７にし、アンバーライトCG−５０（NH4 +）３mlのカラム
にかけて吸着せしめた。水１０ml、0.3ＮNH4OH１０mlで
洗浄し、0.4ＮNH4OH１０mlで溶出し、溶出液を濃縮乾固
すると、目的とする化合物４、すなわち４−Ｎ−β−ア
ラニル−２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−
デメチルイスタマイシンBoの16.3mg（90.1％）を得た。
Claims (5)
- 【請求項１】次の一般式(I) 〔式中、Ｒはメチル基または水素原子、ｎ＝１または２
である〕で表わされる２′−デアミノ−２′−ヒドロキ
シイスタマイシンBo誘導体およびその酸付加塩。 - 【請求項２】２′−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタ
マイシンＢ〔一般式(I)においてＲ＝CH3，ｎ＝１である
場合〕である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】２′−デアミノ−２′−ヒドロキシ−３−
Ｏ−デメチルイスタマイシンＢ〔一般式(I)においてＲ
＝Ｈ，ｎ＝１である場合〕である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項４】４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシイスタマイシンBo〔一般式(I)におい
てＲ＝CH3，ｎ＝２である場合〕である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 - 【請求項５】４−Ｎ−β−アラニル−２′−デアミノ−
２′−ヒドロキシ−３−Ｏ−デメチルイスタマイシンBo
〔一般式(I)においてＲ＝Ｈ，ｎ＝２である場合〕であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61051557A JPH0631295B2 (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | 低毒性の２′−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢｏ誘導体 |
| US07/021,781 US4795743A (en) | 1986-03-11 | 1987-03-04 | 2'-deamino-2'-hydroxyistamycin Bo derivatives of low toxicity |
| DE8787103107T DE3772596D1 (de) | 1986-03-11 | 1987-03-05 | 2'-deamino-2'-hydroxyistamycin-b-derivate mit niedriger toxizitaet. |
| EP87103107A EP0236942B1 (en) | 1986-03-11 | 1987-03-05 | 2'-deamino-2'-hydroxyistamycin bo derivatives of low toxicity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61051557A JPH0631295B2 (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | 低毒性の２′−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢｏ誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62209093A JPS62209093A (ja) | 1987-09-14 |
| JPH0631295B2 true JPH0631295B2 (ja) | 1994-04-27 |
Family
ID=12890290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61051557A Expired - Lifetime JPH0631295B2 (ja) | 1986-03-11 | 1986-03-11 | 低毒性の２′−デアミノ−２′−ヒドロキシイスタマイシンＢｏ誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4795743A (ja) |
| EP (1) | EP0236942B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0631295B2 (ja) |
| DE (1) | DE3772596D1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2162186C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-15 | Shimpei Aburaki | Pradimicin derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3012014C2 (de) * | 1979-05-01 | 1986-11-13 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokio/Tokyo | Istamycine, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben als antibakterielle Mittel |
| JPS58128395A (ja) * | 1982-01-27 | 1983-07-30 | Microbial Chem Res Found | ３−０−デメチルイスタマイシンｂの低毒性誘導体 |
| JPS58213774A (ja) * | 1982-06-04 | 1983-12-12 | Kowa Co | 新規アミノ配糖体 |
-
1986
- 1986-03-11 JP JP61051557A patent/JPH0631295B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-03-04 US US07/021,781 patent/US4795743A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 EP EP87103107A patent/EP0236942B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-05 DE DE8787103107T patent/DE3772596D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62209093A (ja) | 1987-09-14 |
| US4795743A (en) | 1989-01-03 |
| DE3772596D1 (de) | 1991-10-10 |
| EP0236942A3 (en) | 1987-10-28 |
| EP0236942A2 (en) | 1987-09-16 |
| EP0236942B1 (en) | 1991-09-04 |
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