JP2952829B2 - プラジミシンアミド誘導体 - Google Patents

プラジミシンアミド誘導体

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JP2952829B2
JP2952829B2 JP2072254A JP7225490A JP2952829B2 JP 2952829 B2 JP2952829 B2 JP 2952829B2 JP 2072254 A JP2072254 A JP 2072254A JP 7225490 A JP7225490 A JP 7225490A JP 2952829 B2 JP2952829 B2 JP 2952829B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗真菌剤としての活性を有するプラジミシ
ンアミド数及びそれを含有する医薬組成物に関し、さら
にはその真菌感染症の治療法にも関連する。
（従来技術） 微生物から得られるベンゾ〔ａ〕ナフタセンキノン数
としてはほんのわずかなものが報告されているのであ
り、それらのものとしてはＧ−2N及びG2A、さらにはKS
−619−１と名付けられた化合物があげられる。Ｇ−2N
及びＧ−2Aについては何らの生物活性も報告されてない
けれども、KS−619−１についてはカルシウムイオン及
びカルモジユリン依存性の環状ヌクレオチドホスホジエ
ステラーゼの阻害剤であることが記載されている。最
近、欧州特許出願公開第277,621号において、抗真菌抗
生物質BU−3608（I a）、BU−3608B（I b）、及びBU−3
608C（I c）が開示された。J.Antibiotics,1988,41:807
−811には抗生物質ペナノミシン（benanomicin）Ａ及び
Ｂが報告されている。ベナノミシンＢはBU−3608Cと同
じものであることが判明したが、ベナノミシンＡはその
糖アミノ基の代わりにヒドロキシル基を有するものであ
る。
Ｒ＝CH3 I a:R′＝CH3;R″−β−Ｄ−キシロシル I b:R′＝CH3;R″＝Ｈ I c:R′＝H;R″＝β−Ｄ−キシロシル Ｒ＝Ｈ I d:R′＝CH3;R″＝β−Ｄ−キシロシル I e:R′＝H;R″＝β−Ｄ−キシロシル Ｒ＝CH2OH I f:R′＝CH3;R″＝β−Ｄ−キシロシル I g:R′＝H;R″＝β−Ｄ−キシロシル BU−3608D（I d）及びBU−3608E（I e）は、我々が19
88年６月７日に出願した米国特許出願第203,776号に記
載されている。BU−3608FA−１（I f）及びFA−２（I
g）、及びそれらの誘導体は、我々が1988年11月10日に
出願した米国特許出願第269,821号に記載されている。B
U−3608族化合物のＮ−アルキル化誘導体は、我々が198
8年７月19日に出願した米国特許出願第221,144号に記載
されている。
（課題の解決） 本発明は、式II: （式中R1は、Ｈ、メチル及びヒドロキシメチルより成る
群より選ばれ、そしてR1がメチル又はヒドロキシメチル
基の場合、それによつて形成されるアミノ酸残基は、Ｄ
体であり； R2は、−NR6R7、−NHNR6R7、−NHCH2CO2H、及び
（Ｄ）−NHCH（CH3）CO2Hより成る群より選ばれ； R6はＨであり且つR7は、Ｈ、C1-6アルキル、C3-6シク
ロアルキル、C6-10アリール及びC7-15アラルキルから成
る群から選ばれるか；あるいは R6及びR7は同一又は異なつてC1-6アルキルであるか；
あるいは R6、R7及びそれらの結合している窒素原子は一緒にな
つて、３員−６員の環を形成し； R3及びR4は各々同一又は異なつてＨ及びC1-6アルキル
より成る群より選ばれ； R5はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルである） の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、さらに抗真菌作用を示すに有効な量の式II
の化合物と薬学的に許容される担体とを含んでなる真菌
感染症治療用医薬組成物を提供する。
また、本発明は、さらに抗真菌作用を示すに有効な量
の式IIの化合物を真菌に感染した哺乳類の宿主に投与す
ることを含んでなる哺乳動物宿主における真菌感染症を
治療する方法を提供する。
本発明を更に詳細に説明すると、プラジミシン（prad
imicin）Ａは、以前BU−3608として知られていた抗真菌
剤にあたるものである。それはBU−3608B、Ｃ、Ｄ及び
Ｅは、それぞれプラジミシンＢ、Ｃ、Ｄ及びＥというこ
とになる。本明細書で使用されている用語「アルキル」
は、直鎖及び分枝鎖双方のアルキル鎖を包含し、「薬学
的に許容しうる塩」とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、コハク酸等と共に形成される酸付加塩；ナ
トリウムあるいはカリウムの水酸化物、炭酸塩及び重炭
酸塩のようなアルカリ金属塩基と共に形成される塩基の
塩；そして可能ならば分子内塩を包含するものである。
式IIの化合物の好ましい具体例としては、R2がアミ
ノ、C1-6アルキルアミノ、ジ（C1-6）アルキルアミノ、
ヒドラジノ、グリシル及びＤ−アラニルから成る群から
選ばれたものがあげられる。より好適なアルキル基は１
個から４個までの炭素原子のものである。
式IIの化合物の別の好ましい具体例としては、R1がメ
チルのものである。
さらに、式IIの化合物の好ましい具体例としては、R3
がＨであり且つR4がＨ又はメチルであるもの、あるいは
R3及びR4が共にメチルであるものであり、更に好ましく
はR3がＨであり且つR4がメチルであるものである。
本発明の化合物は、次式 （式中R1はＨ、メチル又はヒドロキシメチルで;R3及びR
4は同一又は異なつてＨ及びC1-6アルキルより成る群か
ら選ばれ;R5はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルである）のプ
ラジミシンあるいはそのアシル化反応性物を適当なアミ
ンと反応させて製造される。
そのアミン試薬としては、アンモニア、第一級アミ
ン、第二級アミン、ヒドラジン、モノあるいはジ置換の
ヒドラジン、あるいはアミノ酸であつてよい。
適したアミン類の例としては、アンモニア、メチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルア
ミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミ
ン、ジメチルアミン、エチルメチルアミン、フエニルア
ミン、ベンジルアミン、フエネチルアミン、シクロブチ
ルアミン、シクロヘキシルアミン、ピペリジン、ピロリ
ジン、ヒドラジン、メチルヒドラジン、1,1−ジメチル
ヒドラジン、グリシン及びＤ−アラニンがあげられる
が、これらに限定されるものではない。そのアミンがア
ミノ酸である場合、反応に関与しない官能基、例えばカ
ルボキシル基は、好ましくは保護される。好ましいカル
ボキシル保護基としては、例えば低級アルキルエステル
類、ベンジルまたはベンズヒドリルエステル類、及びｔ
−ブチルエステル類があげられる。
出発原料化合物のプラジミシンＡ、Ｂ及びＣは、我々
が1987年11月２日に出願した米国特許出願第115,273号
中に記載されているようにアクチノマズラヒビスカ（Ac
tinomadura hibisca）P157−２（ATCC 53557）株及び
同Q278−４（ATCC 53646）株の醗酵によつて産生させら
れる。1988年６月７日に出願された米国特許出願第203,
776号にはその親株P157−２から誘導された変異株A2660
（ATCC 53762）を用いてのプラジミシンＤ及びＥの産生
についての記載がなされている。1988年11月10日に出願
された米国特許出願第269,821号には、その親株P157−
２から誘導された変異株で、添加したＤ−セリンを取り
込む能力を持つA2493（ATCC 53815）株及びB0012（ATCC
53816）株を用いてのプラジミシンFA−１及びFA−２の
産生についての記載がなされている。その糖のアミノ基
を還元的アルキル化法を通してアルキル化するための一
般的な方法が、1988年７月19日に出願された米国特許出
願第221,144号に示されている。
酸加水分解によるデスキシロシルプラジミシンの製造
法は、上記出願明細書中に示されている。上記出願のそ
れぞれに記載されていることは、ここで参考として含め
られる。
該アシル化反応性のものとしては、プラジミシン成分
のカルボン酸があげられるか、あるいはその反応性の誘
導体、例えば酸ハロゲン化物、活性エステルあるいは混
合酸無水物であつてよい。
該ハロゲン化物は、プラジミシン成分のカルボン酸
を、チオニルクロライド、三塩化リン、五塩化リンある
いは塩化オキザリルのようなハロゲン化剤と、生成した
酸を中和するための第三級アミン塩基の存在下で反応さ
せることにより生成させられる。活性エステルはプラジ
ミシン成分のカルボン酸を、低級アルカノール、芳香族
アルコール、ベンジルアルコールのようなアルコール、
あるいはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及びＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドのようなＮ−ヒドロキシ化合物
と、硫酸又はトルエンスルホン酸のような酸の触媒量の
存在下あるいは縮合剤ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）の存在下に反応させて製造することができる。
混合酸無水物は、プラジミシンを、例えばアルカン酸類
又は芳香族カルボン酸類から誘導された酸クロライドで
処理することにより得ることができる。そのプラジミシ
ン反応体が遊離の酸の形態で使用された場合には、その
縮合反応はDCCのような縮合剤の存在下で有利に行なわ
れる。
プラジミシン反応体の糖アミノ基は、適宜保護され
る。そのアシル化工程において縮合剤が遊離の酸と共に
用いられる場合や酸クロライドが使用せられる場合には
アミノ基を保護することが好ましい。そのアミノ基の保
護基としては特に限定されないが、その分子の他の部分
に悪影響を与えることなしに容易に導入したり除去でき
るようなものであればどのようなものであつてもよい。
好ましいアミノ保護基としては、ベンジロキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トルエンスルホニル、ト
リフルオロアセチル及びクロロアセチルがあげられる。
我々の経験によれば、ベンジロキシカルボニル（CBZ）
基がアミノ保護基として便利である。アミノ保護基及び
／又はカルボキシル保護基の選択、及び反応にあずから
ないアミノ基及び／又はカルボキシル基を保護したり脱
保護したりする方法は、 「Protective Groups in Organic Chemistry」J.F.W.Mc
Omie,Plenum Press,1973及び 「Peptide Synthesis」M.Bodansky et al.,Wiley,1976
のような文献中に記載があり、一般的には有機合成分野
の当業者の知識の範囲内のものである。
縮合反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、アセトン、低級アルカノール、メチレンクロライ
ド及びアセトニトリルのような有機溶媒、あるいはそれ
らの水性混合物中で実施される。その場合の反応温度は
特に限定されないが、０℃−100℃の範囲であつてよ
く、室温が好ましい。所要の反応時間は、特定の試薬及
びその反応の行なわれるところの温度によつて異なる
が、数分間から数日までの範囲であつてよい。
反応終了後アミノ保護基及び／又はカルボキシル保護
基は、通常の方法を用いて除去され、脱保護の方法は使
用された保護基に応じて選ばれる。例えば、CBZ基は、
接触還元法によつて容易に除去することができ、Ｄ−ア
ミノ酸部分のエステルはケン化することにより遊離のカ
ルボキシル基を生ずる。次に本発明の目的化合物は、溶
媒による分配、再結晶、及びカラムクロマトグラフイー
のような標準的な方法を用いて回収され精製されうる。
生物活性 本発明の代表的な化合物の抗真菌活性をin vitro及
びin vivoの両方で評価した。各種の真菌に対する最小
阻止濃度（MIC）をサブロー（Sabouraud）デキストロー
ス寒天を用いた連続寒天希釈法でもつて測定した。試験
抗生物質を含有する寒天プレートの表面に106個細胞/ml
を含有する真菌懸濁液約0.003mlを加えた。その培養物
を28℃で44時間培養した後に測定したMIC値を下記表Ｉ
に示す。
本発明の化合物のin vivo活性を、カンジダ アルビ
カンス（Candida albicans）A9540を感染させたマウス
を用いて試験した。
試験微生物を28℃で18時間YGP培地（酵母エキス、グ
ルコース、ペプトン、K2HPO4,MgSO4）中で培養し、次に
生理食塩水に懸濁した。試験真菌の50％致死量の約10倍
の量を、20〜24gの体重の雄のICRマウスの静脈内に投与
して感染処理した。その真菌感染処理のすぐ後に各群５
匹のマウスの静脈内に種々の投与量でその抗生物質を投
与した。真菌感染処理後20日目に測定した生存率から、
50％の動物を感染から守る用量（PD50,mg/kg）を計算し
た。コントロール群の動物はすべて、感染処理後７〜15
日以内に死亡した。化合物のPD50値は、それぞれ実施例
２の化合物では18mg/kg、実施例４の化合物では11mg/k
g、実施例５の化合物では8.8mg/kgであつた。
従つて、本発明は、さらに真菌に対して有効な量の本
発明の化合物を、感受性を有する真菌に感染している宿
主に投与することからなる真菌感染症の治療法を提供す
る。動物及び人間における真菌感染症を治療するために
は、本発明の抗生物質を、抗真菌作用を示すに有効な量
で、いかなる許容される投与経路でも投与されうる。こ
の投与経路としては、静脈内投与、筋肉内投与、経口投
与、経鼻投与、及び外面の感染のための局所投与があげ
られるが、これらに限定されるものではない。非経口投
与用の製剤としては、無菌の水溶液剤又は非水性溶液
剤、懸濁剤、あるいはエマルジヨン剤があげられる。そ
れらはまた、使用直前に無菌水、生理食塩水あるいはそ
の他の無菌の注射することのできる媒質中に溶解される
ことのできる無菌の固体の組成物の形態に製造されてい
てもよい。経口用剤としては、錠剤、ゼラチンカプセル
剤、粉剤、ロゼンジ剤、シロツプ剤等の形態であつてよ
い。局所投与のためには、その化合物は、ローシヨン
剤、オイントメント剤、ゲル剤、クリーム剤、サルブ
剤、チンキ剤等の中に入れることができる。単位投与剤
型は、製薬分野の当業者に一般的に知られている方法を
用いて製造されうる。
本発明の抗生物質に感受性の真菌に感染している宿主
を治療するにあたつてはその実際の好ましい投与方法及
び投与量は、真菌あるいはウイルス感染症の治療分野の
専門医の指示により決め、さらに、原因菌、その菌の抗
生物質に対する感受性及び感染の程度や部位に応じ、そ
して年令、体重、排泄の速度、同時に服用する薬剤及び
一般的な身体状態といつた患者の特性に従つて変えるこ
とが賞賛されよう。
次なる実施例は、本発明を具体的に説明するためのも
のであつて、本願明細書中の特許請求の範囲に規定され
た技術的範囲を制限するためのものではない。
Ｎ−ベンジロキシカルボニルプラジミシンＡ（Ｎ−Cbz
プラジミシンＡ）の製造 ベンジルクロロホルメート（5ml）を、プラジミシン
Ａ・HCl（2.5g）及び炭酸ナトリウム（7.5g）の50％ア
セトン水溶液（800ml）中の溶液に０℃で滴下して加え
た。混合物を０℃で１時間撹拌し、10℃で３時間撹拌し
た後、200mlに濃縮した。得られた溶液をメタノール（2
00ml）及び6Nの水酸化ナトリウム液（70ml）と混合し、
室温で15時間保持して、Ｏ−ベンジロキシカルボニル基
を除去した。メタノールを除去してから、残留物を水で
希釈した。溶液をpH9.0に合わせて、赤色固体としてＮ
−ベンジロキシカルボニルプラジミシンＡ（2.2g）を沈
殿せしめた。
実施例 1. Ｄ−アラニルプラジミシンＡ（II,R1＝R3＝CH3;R2＝NHC
H（CH3）CO2H;R4＝H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 Ｄ−アラニンベンジルエステルトシレート（116mg）
及びトリエチルアミン（46μ）のテトラヒドロフラン
（2ml）懸濁液を、Ｎ−CbzプラジミシンＡ（300mg）、
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（49mg）及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド（68mg）のテトラヒドロフラ
ン（20ml）溶液と混合する。混合物を０℃で２時間撹拌
し、次に室温で13時間撹拌した後、水（100ml）で希釈
し、酢酸エチル（100ml）で抽出した。有機溶媒を溜去
し、得られた固体残留物を、メタノール（30ml）、エタ
ノール（10ml）及び水（20ml）の混合物中に溶解し、炭
素担持５％パラジウム存在下に15時間水素添加処理し
た。触媒をろ過して除き、ろ液を濃縮し、逆相シリカゲ
ルカラム（φ2.2×45cm）にかけた。アセトニトリル−
0.15％KH2PO4（21:79,pH3.5）でもつて溶出を行ない、
均一の生成物を含有する分画をプールし、濃縮し、HP−
20クロマトグラフイー（アセトン−1N HCl、pH3）によ
つて脱塩し、Ｄ−アラニルプラジミシンＡ・HCl（27m
g）を得た。この塩酸塩を水に溶解し、溶液のpHを5.5に
合わせることにより、Ｄ−アラニルプラジミシンＡ（20
mg）を得た。
融点213−221℃（分解） IR（KBr）3400、1620、1445、1260cm-1 UVλmax（50％メタノール）nm（ε）221（26,200）276
（22,400）、502（10,400）． SI−MS m/z912（Ｍ＋Ｈ）+. 実施例 2. プラジミシンＡジメチルアミド（II,R1＝R3＝CH3;R2＝
Ｎ（CH3）2;R4＝H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 テトラヒドロフラン（5ml）中のＮ−Cbzプラジミシン
Ａ（224mg、0.23m mol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ド（32mg、0.28m mol）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド（58mg、0.28m mol）の混合物を室温で１時間撹
拌し、得られた沈殿物をろ過して取り除いた。ろ液をジ
メチルアミン（0.04ml、0.4m mol）の50％水溶液に加
え、混合物を１晩室温で撹拌し、次に減圧下濃縮した。
残留物をシリカゲルカラム（5g、クロロホルム／メタノ
ール＝10/1）のクロマトグラフイーにかけ、215mg（93
％）のＮ−ベンジロキシカルボニルプラジミシンＡジメ
チルアミドを得た。
融点:130−140℃． IRνmax（KBr）cm-1:1712、1623. UVλmax（M6OH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:286（203）、482
（79）1 H NMR（400MHz,DMSO−d6＋D2O）δ:1.01（3H,d,J＝5.6
Hz,5′−CH3）、1.25（3H,d,J＝6.9Hz,CHCH ３）、2.59
（3H,s,4′−Ｎ−CH3）、2.87及び3.10（3H,各々,s,N
（CH3）２）、4.89（1H,q,J＝6.9Hz,CHCH3）． Ｎ−ベンジロキシカルボニルプラジミシンＡジメチル
アミド（100mg,0.1m mol）、メタノール（6ml）、水
（1.5ml）及び酢酸（1.5ml）の混合物を１晩水素雰囲気
下10％Pd−Ｃ（30mg）と共に撹拌した。固体を過して
除き、液を減圧下濃縮した。残留物を少量の0.1NHCl
液中に溶解し、逆相カラム（25mm×150mm）にかけ、水
で溶出し、次に順次20％、30％及び40％のアセトニトリ
ル水溶液で溶出した。40％のアセトニトリル水溶液で溶
出された所望の分画を一緒にして、小容量にまで濃縮
し、凍結乾燥して、53mg（61％）の暗紫色粉末を得た。
融点：＞230℃（徐々に分解）． IRνmax（KBr）cm-1:1628. UVλmax（0.01N NaOH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:319（16
7）、496（157）1 H NMR（400MHz,DMSO−d6＋D2O）δ:1.25（２×3H,d,J
＝6.9Hz,5′−CH3及びCHCH ３）、2.25（3H,s,3−C
H3）、2.86及び3.11（3H各々,s,N（CH3）２）、3.91（3
H,s,11−OCH3）、4.91（1H,q,J＝6.9Hz,CHCH3）、6.71
（1H,d,J＝2.6Hz,10−Ｈ）、6.84（1H,br−s,4−Ｈ）、
7.12（1H,d,J＝2.6Hz,12−Ｈ）、7.62（1H,br−s,7
H）． 元素分析 計算値（C42H49N3O17・3H2O）： Ｃ 54.72,H 6.01,N 4.56. 測定値 :C 54.54,H 5.63,N 4.72. 実施例 3. プラジミシンＡヒドラジド（II,R1＝R3＝CH3;R2＝NHN
H2;R4＝H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 ジメチルホルムアミド（4ml）中のプラジミシンＡ（2
10mg、0.25m mol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（60mg、0.3m mol）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
（30mg、0.3m mol）の混合物を、室温で1.5時間撹拌
し、次にろ過した。ろ液を、１晩室温でヒドラジン水和
物（13mg、0.3m mol）と共に撹拌し、次に逆相カラムク
ロマトグラフイーにかけた。カラムを水で洗つた後、順
次20％、30％及び40％のアセトニトリル水溶液で溶出し
た。30％及び40％のアセトニトリル水溶液で溶出した所
望の分画を一緒にして、さらに調製用HPLC（25％アセト
ニトリル）によつて精製し、9mg（４％）の標題化合物
を得た。
融点：＞220℃（徐々に分解） IRνmax（KBr）cm-1:1626、1557. UVλmax（0.01N NaOH）nm（▲Ｅ1% 1cm▼）:319（14
2）、496（129）．1 H NMR（400MHz,DMSO−d6）δ:1.15（3H,d,J＝6.8Hz,
6′−CH3）、1.30（3H,d,J＝7.3Hz,CHCH ３）、2.20（3
H,s,3−CH3）、2.43（3H,s,N−CH3）、3.91（3H,s,OC
H3）、4.35−4.42（2H,m）、4.48（1H,d,J＝9.4Hz,1″
−Ｈ）、4.60（1H,d,J＝6.8Hz,1′−Ｈ）、6.71（1H,d,
J＝2.1Hz,10−Ｈ）、6.86（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,d,
J＝2.6Hz,12−Ｈ）、7.70（1H,s,7−Ｈ）． 実施例 4. プラジミシンＡアミド（II,R1＝R3＝CH3;R2＝NH2;R4＝
H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 プラジミシンＡメチルエステル−HCl（95mg）のメタ
ノール溶液（2ml）を28％アンモニア（25ml）の撹拌溶
液中に滴下して加え、室温で４時間撹拌を続けた。溶液
を蒸発させ、固体残留物を0.25N NaOHのメタノール水溶
液（30ml）でもつて室温で４時間処理した。次に溶液を
pH3.5の酸性にし、濃縮し、HP−20カラムのクロマトグ
ラフイーにかけて脱塩し、ほぼ純粋なアミド体−HCl（1
05mg）を得た。固体（100mg）を逆相シリカゲルのカラ
ム（φ20×450mm）にかけた。CH3CN−0.15％KH2PO4、pH
3.5（21:79）の混合物で溶出した。均一なBU−3608アミ
ドを含有する分画をプールし、濃縮し、HP−20のクロマ
トグラフイーによつて脱塩し、純粋なアミドHCl体（59m
g）を得た。その塩酸塩の水溶液をpH6.0に合わせ、プラ
ジミシンＡアミドの遊離形態のもの（50mg）を沈殿させ
た。
融点:205−208℃（分解） IR（KBr）cm-13400、1675、1440、1250. UVλmax（0.01N NaOH−50％ MeOH）nm（ε）245（30,
100）、320（13,000）、496（11,800） SI−MS m/z840（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 5. プラジミシンＡメチルアミド（II,R1＝R3＝CH3;R2＝NHC
H3;R4＝H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 実施例４に記載された一般的な方法に従い出発原料と
してプラジミシンＡメチルエステルHCl（169mg）及び40
％メチルアミン水溶液（15ml）を使用して標題化合物
（117mg）を製造した。
融点:202−205℃（分解） IR（KBr）cm-13400、1620、1440、1290. UVλmax（0.01N NaOH−50％MeOH）nm（ε）245（30,60
00）、320（13,500）、496（12,300） SI−MS;m/z854（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例 6. プラジミシンＡブチルアミド（II,R1＝R3＝CH3;R2＝NH
（CH2）3CH3;R4＝H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 実施例４に記載された一般的な方法に従い、出発原料
としてプラジミシンＡメチルエステルHCl（135mg）及び
ブチルアミン（10ml）を使用して標題化合物（62mg）を
製造した。
融点:200−205℃（分解） IR（KBr）cm-13400、1625、1600、1440、1255. UVλmax（0.01N NaOH−50％MeOH）nm（ε）245（31,60
0）、320（13,300）、496（12,400） SI−MS m/z898（Ｍ＋3H）+. 実施例 7. グリシルプラジミシンＡ（II,R1＝R3＝CH3;R2＝NHCH2CO
3H;R4＝H;R5＝β−Ｄ−キシロシル）の製造 THF（2ml）中のＮ−CbzプラジミシンＡ（107mg、0.11
m mol）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（17mg、0.15m
mol）及びDCC（31mg、0.15m mol）の混合物を室温で1.
5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そのろ液に、THF
（0.5ml）中のグリシンエチルエステル塩酸塩（21mg、
0.15m mol）及びトリエチルアミン（21μ、0.15m mo
l）の混合物を加えた。混合物を室温で１晩撹拌し、次
に酢酸エチルで希釈し、順次希塩酸及び水で洗い、MgSO
4上で乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカ
ラム（5g）のクロマトグラフイーにかけ、10％ CH3OH
−CHCl3で溶出し、118mgの保護基の付いたプラジミシン
Ａのジペプチド体を得、これはEtOH（10ml）、MeOH（20
ml）、水（5ml）及び酢酸（1ml）の混合物に溶解され、
室温で10％Pd−Ｃ（30mg）の存在下１晩水素添加処理し
た。混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物を
Ｃ−18カラムのクロマトグラフイーにかけ、水で洗い、
50％CH3CNで溶出した。所望の生成物を含有する分画を
一緒にし、濃縮し、凍結乾燥して、18mgのグリシルプラ
ジミシンＡエチルエステルを得た。そのエチルエステル
を、MeOH（3ml）及び1NNaOH（3ml）の混合物中で室温に
おいて２時間加水分解処理した。混合物を濃縮してMeOH
を除去し、Ｃ−18カラムのクロマトグラフイー（溶出、
水及び30％ CH3CN）にかけ、9.5mg（収率11％）の標題
化合物を得た。
融点：＞195℃（徐々に分解）． IRνmax（KBr）cm-13366（broad）、1733、1607、1558.1 H NMR（DMSO−d6）δ1.28（3H,d,J＝6.4Hz,5′−C
H3）、1.31（3H,d,J＝7.3Hz,17−CH3）、2.29（3H,s,3
−CH3）、3.83（2H,d,ABq,J＝5.6及び17Hz,NHCＨ ２−CO
OH）、3.97（3H,s,OCH3）、6.97（1H,d,J＝2.6Hz,10−
Ｈ）、7.16（1H,s,4−Ｈ）、7.32（1H,d,J＝2.6Hz,12−
Ｈ）、8.05（1H,s,7−Ｈ）、8.20（1H,t,J＝5.6Hz,NＨ
−CH2CO2H,D2O中で消失）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 15/24 A61K 31/70 - 31/71 ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式： （式中R1は、Ｈ、メチル及びヒドロキシメチルより成る
    群より選ばれ、そしてR1がメチル又はヒドロキシメチル
    基の場合、それによつて形成されるアミノ酸は、Ｄ体で
    あり； R2は、−NR6R7、−NHNR6R7、−NHCH2CO2H及び（Ｄ）−N
    H（CH3）CO2Hより成る群より選ばれ； R6はＨであり且つR7は、Ｈ、C1-6アルキル、C3-6シクロ
    アルキル、C6-10アリール及びC7-15アラルキルから成る
    群から選ばれるか；あるいは R6及びR7は同一又は異なつてC1-6アルキルであるか；あ
    るいは R6、R7及びそれらの結合している窒素原子は一緒になつ
    て３−６員の環を形成し； R3及びR4は各々同一又は異なつてＨ及びC1-6アルキルよ
    り成る群より選ばれ； R5はＨ又はβ−Ｄキシロシルである） の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】該R2がアミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ
    （C1-4）アルキルアミノ、ヒドラジノ、−NHCH2CO2H及
    び（Ｄ）−NHCH（CH3）CO2Hより成る群より選ばれたも
    のである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】該R1がメチルである請求項１に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】該R5がβ−Ｄ−キシロシルである請求項１
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】該R3がＨであり且つ該R4がメチルである請
    求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】該R2がアミノである請求項５に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】該R2がメチルアミノである請求項５に記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】該R2がジメチルアミノである請求項５に記
    載の化合物。
  9. 【請求項９】該R2がブチルアミノである請求項５に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】該R2がヒドラジノである請求項５に記載
    の化合物。
  11. 【請求項１１】該R2が（Ｄ）−NHCH（CH3）CO2Hである
    請求項５に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】該R2が−NHCH2CO2Hである請求項５に記
    載の化合物。
  13. 【請求項１３】次式： （式中R1は、Ｈ、メチル及びヒドロキシメチルより成る
    群より選ばれ、そしてR1がメチル又はヒドロキシメチル
    基の場合、それによつて形成されるアミノ酸は、Ｄ体で
    あり； R2は、−NR6R7、−NHNR6R7、−NHCH2CO2H及び（Ｄ）−N
    H（CH3）CO2Hより成る群より選ばれ； R6はＨであり且つR7は、Ｈ、C1-6アルキル、C3-6シクロ
    アルキル、C6-10アリール及びC7-15アラルキルから成る
    群から選ばれるか；あるいは R6及びR7は同一又は異なつてC1-6アルキルであるか；あ
    るいは R6、R7及びそれらの結合している窒素原子は一緒になつ
    て３−６員の環を形成し； R3及びR4は各々同一又は異なつてＨ及びC1-6アルキルよ
    り成る群より選ばれ； R5はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルである） の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を活性成分と
    して含有する抗真菌用組成物。
  14. 【請求項１４】該活性成分が抗真菌作用を示すに有効な
    量であり、該組成物が薬学的に許容しうる担体を含有し
    ているものである請求項13に記載の組成物。
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