JPH0344398A - 抗真菌抗生物質r106誘導体 - Google Patents
抗真菌抗生物質r106誘導体Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な抗真菌抗生
物質R106の誘導体に関する。
物質R106の誘導体に関する。
従来、真菌感染症の治療剤としては、アンホテリシンB
1フルシトシン、ミコナシ−〜の他多数あるが、効力お
よび毒性の点に問題がある。
1フルシトシン、ミコナシ−〜の他多数あるが、効力お
よび毒性の点に問題がある。
特に、近年増加傾向にある全身感染(こ有効な低毒性の
薬剤はきわめて少ない。
薬剤はきわめて少ない。
本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒性
の薬剤を提供することを目的とするものである。
の薬剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として研究を
行い、オーレオバシデイウムブルランス(Aureob
asidium pullulans ) % R10
6〔微工研条寄第1938号(FERN BP −19
38))を始めとするオーレオバシデイウム属に属する
微生物の生産する下記一般式(II)で表わされる抗生
物質R106を見い出した(特願平1−36736号「
新規抗生物質R106及びその製造法並びに用途」及び
平成元年6月19日に特許出願した「新規抗生物質R1
06J)。
行い、オーレオバシデイウムブルランス(Aureob
asidium pullulans ) % R10
6〔微工研条寄第1938号(FERN BP −19
38))を始めとするオーレオバシデイウム属に属する
微生物の生産する下記一般式(II)で表わされる抗生
物質R106を見い出した(特願平1−36736号「
新規抗生物質R106及びその製造法並びに用途」及び
平成元年6月19日に特許出願した「新規抗生物質R1
06J)。
CM。
(式中、Rはエチル基またはエチル基、XIはMePh
eまたはβ−HOMePheまたはPhe %Lはal
lo−11eまたはvaItまたはLeu、X、はMe
VaJまたはVal、Lはβ−H0HeValまたはr
−HOMeVaJまたはMeVaA!またはValま
たはN、β−MeAapまたはMePheまたはβ−H
OMePheまたはMeDl(1,VaJまたはMeD
l’ls、4Va7である)更に、本発明者らは上記一
般式(II)で表わされる抗生物質R106の中でアミ
ノ酸の側鎖に水酸基を有する化合物に注目し、その水酸
基に疎水性基または親水性基を導入することにより溶解
性を変化させることを目的として、多くの誘導体を合成
し鋭意検討した結果、下記一般式(I)で表わされる新
規誘導体が抗真菌活性を有し、かつ低毒性であることを
見い出し1本発明を完成した。
eまたはβ−HOMePheまたはPhe %Lはal
lo−11eまたはvaItまたはLeu、X、はMe
VaJまたはVal、Lはβ−H0HeValまたはr
−HOMeVaJまたはMeVaA!またはValま
たはN、β−MeAapまたはMePheまたはβ−H
OMePheまたはMeDl(1,VaJまたはMeD
l’ls、4Va7である)更に、本発明者らは上記一
般式(II)で表わされる抗生物質R106の中でアミ
ノ酸の側鎖に水酸基を有する化合物に注目し、その水酸
基に疎水性基または親水性基を導入することにより溶解
性を変化させることを目的として、多くの誘導体を合成
し鋭意検討した結果、下記一般式(I)で表わされる新
規誘導体が抗真菌活性を有し、かつ低毒性であることを
見い出し1本発明を完成した。
(式中、R1はメチル基またはエチル基、z、はMeP
heまたはβ−(Rho ) MePhe 、但し、R
1は−GOOR1−GOOR,、−C0NHR,、−N
HR,で置換されていてもよい炭素数1〜10のアシル
基を示し% R1は低級アル中p基またはベンジル基、
丸はアミノ酸またはポリアミンから−NH1を除いた残
基、R1は水素原子または低級アルキル基または低級ア
シル基を示す、ムはallo−11eまたはVslまた
はLeu、Z、はMeValまたはValであり、Z4
については、ZlがMePheである時は、β−(R,
O)MeVaA!またはr −(R,O) MeVaJ
またはβ−(Rho)MePhe %Z+がβ−(Rm
O) MePheである時は、β−H0HeValまた
はβ−(1,0) MeViJ である。但し、R,は
前記と同一である鬼 なお、上記式を含む本明細書において用いたアミノ酸の
略号は以下(こ示すとおりである。
heまたはβ−(Rho ) MePhe 、但し、R
1は−GOOR1−GOOR,、−C0NHR,、−N
HR,で置換されていてもよい炭素数1〜10のアシル
基を示し% R1は低級アル中p基またはベンジル基、
丸はアミノ酸またはポリアミンから−NH1を除いた残
基、R1は水素原子または低級アルキル基または低級ア
シル基を示す、ムはallo−11eまたはVslまた
はLeu、Z、はMeValまたはValであり、Z4
については、ZlがMePheである時は、β−(R,
O)MeVaA!またはr −(R,O) MeVaJ
またはβ−(Rho)MePhe %Z+がβ−(Rm
O) MePheである時は、β−H0HeValまた
はβ−(1,0) MeViJ である。但し、R,は
前記と同一である鬼 なお、上記式を含む本明細書において用いたアミノ酸の
略号は以下(こ示すとおりである。
Val :バリン
MeVal:N −メチNバリン
β−HOMeVal:β−ヒドロキシ−N−メチルバリ
ンCH。
ンCH。
−N −CI −Go −
HaC−C−0)1
CH。
β−(R,O) MeVaJ :β−7シルオキシーN
−メチルバリンCH。
−メチルバリンCH。
−N−〇−CO−
H,C−C−0−R。
CH。
r −HOMeVaJ :γ−ヒドロキシーN−メチル
バリン−N −CH−CO− CH Cl。
バリン−N −CH−CO− CH Cl。
−N −CM −Co −
CH
NeDHt、s Val: N−メチIL/−2,3−
ジデヒドロバリンMeou*、avat : N−)チ
1Lt−3、4−ジデヒドロバリンPhe :フェニル
アラニン MePhe : N−メチルフェニンアラニンβ−HO
MePhe :β−ヒドロキシ−N−メチ〜フェ二〜7
ラニン CH。
ジデヒドロバリンMeou*、avat : N−)チ
1Lt−3、4−ジデヒドロバリンPhe :フェニル
アラニン MePhe : N−メチルフェニンアラニンβ−HO
MePhe :β−ヒドロキシ−N−メチ〜フェ二〜7
ラニン CH。
−N −C)l −Co −
β−(R,O) MePhe :β−7シルオキシーN
−メチpフェニルアラニン CH。
−メチpフェニルアラニン CH。
−N −CH−Go −
aLlo −11e :アロイソロイシンLeu :ロ
イシン Pro ニブロリン N、β−MeAsp : N 、β−ジメチシアスパラ
ギン酸木本発明一般式(I)で表わされる抗生物質10
6の誘導体の代表例として第1表に示し 一般式(Il)で表わされる抗生物質R106の中で、
アミノ酸の側鎖に水酸基を有する代表例としては第2表
◆こ示した化合物が挙げられる。
イシン Pro ニブロリン N、β−MeAsp : N 、β−ジメチシアスパラ
ギン酸木本発明一般式(I)で表わされる抗生物質10
6の誘導体の代表例として第1表に示し 一般式(Il)で表わされる抗生物質R106の中で、
アミノ酸の側鎖に水酸基を有する代表例としては第2表
◆こ示した化合物が挙げられる。
(152表)
第2、表に示した化合物は一級水酸基を有するr −H
OMeVaJ 、二級水酸基を有するβ−)10MeP
he。
OMeVaJ 、二級水酸基を有するβ−)10MeP
he。
三級水酸基を有するβ−HOMeValを1〜2個その
構造中に含有する。本発明者らは溶解性を変化させる目
的でこれら水酸基のアシル化反応を検討した。
構造中に含有する。本発明者らは溶解性を変化させる目
的でこれら水酸基のアシル化反応を検討した。
まず、疎水性を増加させる目的で、疎水性基を有するア
シル基の導入を検討した。代表的な例として、ホルミy
v基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ+7 /I/
基、イソブチIJ yv基、バレリル基、イソバレリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、
オクタノイル基、ノナノイN基、デカノイル基などを挙
げることができる。これらの7シル化反応は塩基の存在
下、酸無水物または酸ハロゲン化物を用い、通常の方法
で行うことができる。さらに、試薬の種類、反応時間、
反応温度を適当に選ぶことをこより、−級、二級、三級
水酸基を選択的にアシル化することもできる。
シル基の導入を検討した。代表的な例として、ホルミy
v基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ+7 /I/
基、イソブチIJ yv基、バレリル基、イソバレリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、
オクタノイル基、ノナノイN基、デカノイル基などを挙
げることができる。これらの7シル化反応は塩基の存在
下、酸無水物または酸ハロゲン化物を用い、通常の方法
で行うことができる。さらに、試薬の種類、反応時間、
反応温度を適当に選ぶことをこより、−級、二級、三級
水酸基を選択的にアシル化することもできる。
次をこ、親水性を増加させる目的で、親水性基を有する
アシN基の導入を検討した。代表的な例として、3−力
pボキシプロピオニル基、4−カルボキシブチリN基、
5−カルボキシベンタノイN基などのカルボキシル基(
−COOH)を有するアシN基及び3−7ミノプロビオ
ニ〜基、3−エチルアミノプロピオニル基、3−アセチ
Nアミノプロピオニル基、4−アミノブチリシ基、4−
メチルアミノペンタノイル基などのアミノ基(−NHR
,i R,は水素原子または低級アル中ル基または低級
アシN基である)を有するアシル基を挙げることができ
る。−COOHまたは−NHR,を有するアシル基の導
入は、必要に応じまずこれらの官能基をそれぞれ通常の
カルボキシル保護基またはアミノ保護基で保護した後、
縮合剤を用いて反応させること裔こより行なう。
アシN基の導入を検討した。代表的な例として、3−力
pボキシプロピオニル基、4−カルボキシブチリN基、
5−カルボキシベンタノイN基などのカルボキシル基(
−COOH)を有するアシN基及び3−7ミノプロビオ
ニ〜基、3−エチルアミノプロピオニル基、3−アセチ
Nアミノプロピオニル基、4−アミノブチリシ基、4−
メチルアミノペンタノイル基などのアミノ基(−NHR
,i R,は水素原子または低級アル中ル基または低級
アシN基である)を有するアシル基を挙げることができ
る。−COOHまたは−NHR,を有するアシル基の導
入は、必要に応じまずこれらの官能基をそれぞれ通常の
カルボキシル保護基またはアミノ保護基で保護した後、
縮合剤を用いて反応させること裔こより行なう。
無水トリフルオロ酢酸を用いる混合酸無水物法などが好
適に使用される。次に常法により脱保護することにより
目的物を得ることができる。
適に使用される。次に常法により脱保護することにより
目的物を得ることができる。
また−GOOR,(R,は低級7pキル基またはベンジ
ル基である)を有するアシル化物は上記−CooHを有
するアシル化物を合成する時の中間体として得られる。
ル基である)を有するアシル化物は上記−CooHを有
するアシル化物を合成する時の中間体として得られる。
さらに、上記−Coolを有するアシN基を導入した化
合物について、そのカルボキシN基をこアミノ酸やポリ
アミンをアミド結合させることを検討した。アミノ酸と
してはグリシン、アラニン、プロリン、バリン、ロイシ
ン、セリン、スレオニン、オルニチン、リジン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、
7/L/ギニン、フエニルアラニン、チロシン、ヒスチ
ジン、トリプトファン、システィン、メチオニンなどの
α−アミノ酸やβ−アラニンなどが挙げられる。ポリア
ミンとしてはプトレシン、1.3−ジアミノプロパン、
ガダペリンなどのジアミンやスペルミジン、スペルミン
などが挙げられる。アミド化反応としては、通常のペプ
チド合成の際用いられる方法が利用できる。すなわち、
活性エステル法などにより目的物を得ることができる。
合物について、そのカルボキシN基をこアミノ酸やポリ
アミンをアミド結合させることを検討した。アミノ酸と
してはグリシン、アラニン、プロリン、バリン、ロイシ
ン、セリン、スレオニン、オルニチン、リジン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、
7/L/ギニン、フエニルアラニン、チロシン、ヒスチ
ジン、トリプトファン、システィン、メチオニンなどの
α−アミノ酸やβ−アラニンなどが挙げられる。ポリア
ミンとしてはプトレシン、1.3−ジアミノプロパン、
ガダペリンなどのジアミンやスペルミジン、スペルミン
などが挙げられる。アミド化反応としては、通常のペプ
チド合成の際用いられる方法が利用できる。すなわち、
活性エステル法などにより目的物を得ることができる。
本発明における代表的化合物の理化学的性質および生物
学的性質は次の通りである。
学的性質は次の通りである。
(1)理化学的性質
第1表に示した本発明における代表的化合物の理化学的
性質を第3表に示す。
性質を第3表に示す。
(2)生物学的性質
l)試験管内における抗真菌活性
本発明に45ける代表的化合物の真菌類に対する最小生
育阻止濃度(MIC、μ9/d)を第4表に示す。
育阻止濃度(MIC、μ9/d)を第4表に示す。
測定はカシトン培地(グルコース2.0%、バタトーカ
シトン0.9%、酵母エキス1.0%、KH,PO,0
,1%、Nat)lPOa O,1%、クエン酸ナト
リウム1.0%、寒天2.0%以上の濃度はすべてw
/ v )を用いた寒天希釈法により行った。
シトン0.9%、酵母エキス1.0%、KH,PO,0
,1%、Nat)lPOa O,1%、クエン酸ナト
リウム1.0%、寒天2.0%以上の濃度はすべてw
/ v )を用いた寒天希釈法により行った。
0毒 性
本発明における代表的化合物1,5,11゜梨1をそれ
ぞれマウス腹腔内に200 q/kg、1回投与したと
ころ、いずれの化合物の場合もマウスに何ら異常が認め
られなかった。
ぞれマウス腹腔内に200 q/kg、1回投与したと
ころ、いずれの化合物の場合もマウスに何ら異常が認め
られなかった。
次に、本発明の原料として用いられる抗生物質R106
の製造法の一例を参考例に示す。
の製造法の一例を参考例に示す。
参考例 抗生物質R106の製造
Aureobasidium pullulans %
R106(FERMBP−1938)を液体培地〔デ
イフコイーストニトロゲンペース0.67%(v/v)
、グルコース2%(w/v))100mを入れた5OO
d容の三角フラスコで27℃、2日間振とうし、種培養
液を得た。この種培養液1000−を1001の液体培
地〔グA/:i−7,2%、(NL)15o−O,S%
、KH,Po、 0.15%、Mg5Oy7H,OO
,05%、CaC1,0,01%、NaCJo、01%
(以上の濃度はすべてw / v ) 、FeC1a
0.5 tsg/ml。
R106(FERMBP−1938)を液体培地〔デ
イフコイーストニトロゲンペース0.67%(v/v)
、グルコース2%(w/v))100mを入れた5OO
d容の三角フラスコで27℃、2日間振とうし、種培養
液を得た。この種培養液1000−を1001の液体培
地〔グA/:i−7,2%、(NL)15o−O,S%
、KH,Po、 0.15%、Mg5Oy7H,OO
,05%、CaC1,0,01%、NaCJo、01%
(以上の濃度はすべてw / v ) 、FeC1a
0.5 tsg/ml。
Zn5Oa O,s pg / d)を入れた200
A’容ジャーファーメンタ−に接種し、25℃、90時
間通気攪拌培養(通気量1001/fIlin)攪拌1
50rpm)を行った。
A’容ジャーファーメンタ−に接種し、25℃、90時
間通気攪拌培養(通気量1001/fIlin)攪拌1
50rpm)を行った。
得られた培養液を遠心分離にかけ、菌体を集め、菌体に
アセトン101を加え、抽出操作を行った。アセトン抽
出液を減圧濃縮し、アセトンを留去後、酢酸エチルld
で2回抽出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をア
セトニトリル100i1◆こ溶かし、30回に分は分取
用高速液体クロマトグラフィー〔カラム:ソーケンパッ
クC+a(綜研化学製)、5αφ×50cWL1移動相
ニア0%(v / v )アセトニトリル水、検出:U
v230nm)に付し、第5表をこ示した保持時間をピ
ークとして溶出された8個の活性画分を集めて減圧濃縮
することにより、第5表◆こ示した量のR106−I及
びその他7化合物の白色粉末を得た。
アセトン101を加え、抽出操作を行った。アセトン抽
出液を減圧濃縮し、アセトンを留去後、酢酸エチルld
で2回抽出した。抽出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をア
セトニトリル100i1◆こ溶かし、30回に分は分取
用高速液体クロマトグラフィー〔カラム:ソーケンパッ
クC+a(綜研化学製)、5αφ×50cWL1移動相
ニア0%(v / v )アセトニトリル水、検出:U
v230nm)に付し、第5表をこ示した保持時間をピ
ークとして溶出された8個の活性画分を集めて減圧濃縮
することにより、第5表◆こ示した量のR106−I及
びその他7化合物の白色粉末を得た。
(第5表)
次に、本発明を実施例により、更に具体的に説明するが
、本発明はこれら実施例に限定されない。
、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例 1 化合物1の製造
R106−155■を取り、トリエチルアミン0.28
1j、無水酢酸0.19117,4−ジメチルアミノピ
リジン6ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液をIN塩酸、飽和炭
酸水素す) +7ウム水溶液、水で洗浄後脱水し、減圧
濃縮乾固し、残渣57WI9を得た。残渣を分取用高速
液体クロマトグラフィー〔カラム:ヌクレオシルC□(
Mナーグ〜社製)lOfiφX250m、溶出液=80
%(v / v )アセトニトリル水、流速3d /
o+i(1,検出:UV 230nes)にかけ、化合
物よのピークを分取した。分取画分を減圧濃縮乾固し、
化合物1を33■得た。
1j、無水酢酸0.19117,4−ジメチルアミノピ
リジン6ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を氷水中
にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液をIN塩酸、飽和炭
酸水素す) +7ウム水溶液、水で洗浄後脱水し、減圧
濃縮乾固し、残渣57WI9を得た。残渣を分取用高速
液体クロマトグラフィー〔カラム:ヌクレオシルC□(
Mナーグ〜社製)lOfiφX250m、溶出液=80
%(v / v )アセトニトリル水、流速3d /
o+i(1,検出:UV 230nes)にかけ、化合
物よのピークを分取した。分取画分を減圧濃縮乾固し、
化合物1を33■得た。
分子量: FAB −MS m7/z 1143(M+
H)、1165(M+Na) 実施例 2 化合物之の製造 R106−I 55m#9を取り、トリエチμアミン
0.2811Ll、無水−n−酪酸0.327j、4−
ジメチルアミノピリジン6ηを加え室温で一夜攪拌した
。反応液を実施例1と同様に処理して残渣200ηを得
た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて
実施例1と同様の条件で精製し、化合物2を409得た
。
H)、1165(M+Na) 実施例 2 化合物之の製造 R106−I 55m#9を取り、トリエチμアミン
0.2811Ll、無水−n−酪酸0.327j、4−
ジメチルアミノピリジン6ηを加え室温で一夜攪拌した
。反応液を実施例1と同様に処理して残渣200ηを得
た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて
実施例1と同様の条件で精製し、化合物2を409得た
。
分子量: FAB −MS m/z 1171 (
M+H) 1193 (M+Na)アミノ酸分析ニブ
ロリン、アロイソロイシン、ロイシン、フエニルアラニ
ン 実施例 3 化合物この製造 n−カプリン酸194j9に塩化メチレン0.5−1無
水トリフルオロ酢酸0.106−を加え室温で20分間
攪拌した。得られた溶液にR106−I55η及び4−
ジメチルアミノピリジン6ηを加え、室温で一夜攪拌し
た。反応液に酢酸エチNを加え、抽出し、抽出液を水洗
、脱水後減圧濃縮乾固し、残渣を分取用高速液体クロマ
トグラフィー〔カラム、検出は実施例1と同じ。溶出液
:85%(v / v )アセトニトリN水、3d /
win )にかけ、化合物芝のピークを分取した。分
取画分を減圧濃縮乾固し、化合物ユを399得た。
M+H) 1193 (M+Na)アミノ酸分析ニブ
ロリン、アロイソロイシン、ロイシン、フエニルアラニ
ン 実施例 3 化合物この製造 n−カプリン酸194j9に塩化メチレン0.5−1無
水トリフルオロ酢酸0.106−を加え室温で20分間
攪拌した。得られた溶液にR106−I55η及び4−
ジメチルアミノピリジン6ηを加え、室温で一夜攪拌し
た。反応液に酢酸エチNを加え、抽出し、抽出液を水洗
、脱水後減圧濃縮乾固し、残渣を分取用高速液体クロマ
トグラフィー〔カラム、検出は実施例1と同じ。溶出液
:85%(v / v )アセトニトリN水、3d /
win )にかけ、化合物芝のピークを分取した。分
取画分を減圧濃縮乾固し、化合物ユを399得た。
分子量:FAB−MS m/z 1255 (M+
H)、1277 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フエニルアラニン 実施例 4 化合物迭の製造 モノベンジルグルタル酸750ηに塩化メチレン1.5
麗11無水トリフルオロ酢酸0.32WLtを加え室温
で20分間攪拌した。得られた溶液に1106−I
165#及び4− シ/ flW7 ミノピリジン18
1n9を加え、室温で一夜攪拌した。
H)、1277 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フエニルアラニン 実施例 4 化合物迭の製造 モノベンジルグルタル酸750ηに塩化メチレン1.5
麗11無水トリフルオロ酢酸0.32WLtを加え室温
で20分間攪拌した。得られた溶液に1106−I
165#及び4− シ/ flW7 ミノピリジン18
1n9を加え、室温で一夜攪拌した。
反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液をI
N水酸化す)IJウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後脱水し、減圧濃縮乾固し残渣276■を得た
。残液を分取薄層クロマトグラフィー〔シリカゲNプレ
ートメνり% 5717、n−ヘキサン−インプロパノ
−yv (8: 2 。
N水酸化す)IJウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄後脱水し、減圧濃縮乾固し残渣276■を得た
。残液を分取薄層クロマトグラフィー〔シリカゲNプレ
ートメνり% 5717、n−ヘキサン−インプロパノ
−yv (8: 2 。
マ/V)〕にかけ、化合物迭の部分をかきとりクロロホ
ルム−メタノール(9:1.v/v)50−で溶出し、
減圧濃縮乾固して化合物4を153η得た。
ルム−メタノール(9:1.v/v)50−で溶出し、
減圧濃縮乾固して化合物4を153η得た。
分子量: FAB−MS Vz 1305 (M−
H)、1327 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン
、10イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 5 化合物5の製造 化合物4128ηを取りメタノ−fvl(lj10%P
d−c50ηを加え、水素ガスを通導させながら室温で
1時間攪拌した。反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液
を減圧濃縮乾固して化合物5を88■得た。
H)、1327 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン
、10イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 5 化合物5の製造 化合物4128ηを取りメタノ−fvl(lj10%P
d−c50ηを加え、水素ガスを通導させながら室温で
1時間攪拌した。反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液
を減圧濃縮乾固して化合物5を88■得た。
分子量: FAB−MS r!V′z 1215 (
M+H)、1237 (M+Na)アミノ酸分析ニブロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 6 化合物6の製造 モノメチルコハク酸149即Gこ塩化メチレン0.5d
、無水トリフルオロ酢酸0.106dを加え、室温で2
0分間攪拌した。得られた溶液にR106−I 55
19及び4−ジメチ/l/7ミノビリジン6■を加え、
−夜攪拌した。反応液を実施例3と同様の条件で処理、
精製して、化合物6を17■得た。
M+H)、1237 (M+Na)アミノ酸分析ニブロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 6 化合物6の製造 モノメチルコハク酸149即Gこ塩化メチレン0.5d
、無水トリフルオロ酢酸0.106dを加え、室温で2
0分間攪拌した。得られた溶液にR106−I 55
19及び4−ジメチ/l/7ミノビリジン6■を加え、
−夜攪拌した。反応液を実施例3と同様の条件で処理、
精製して、化合物6を17■得た。
分子量: FAB−MS TV/z 1215 (
M+H)、1237 (M+Ns)アミノ酸分析;フロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 7 化合物りの製造 モノメチ〜ズベリン酸212叩に塩化メチレン0.5−
1無水トリフ〜オロ酢酸0.1061Ltを加え、室温
で20分間攪拌した。得られた溶液にR106−i
55n9及び4−ジメチルアミノピリジン6ダを加え室
温で一夜攪拌した。反応液を実施例3と同様の条件で処
理、精製し、化合物7を32η得た。
M+H)、1237 (M+Ns)アミノ酸分析;フロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 7 化合物りの製造 モノメチ〜ズベリン酸212叩に塩化メチレン0.5−
1無水トリフ〜オロ酢酸0.1061Ltを加え、室温
で20分間攪拌した。得られた溶液にR106−i
55n9及び4−ジメチルアミノピリジン6ダを加え室
温で一夜攪拌した。反応液を実施例3と同様の条件で処
理、精製し、化合物7を32η得た。
分子量: FAB−MS mlz 1271 (M+
H)、1293 (M、+Na)アミノ酸分析;プロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 8 化合物見の製造 化合物見 12ηを取り、ジメチルホルムアミド0.2
d%N−ヒドロキシスクシンイミド4.8ダ、ジシクロ
へキシルカルボジイミドのIMジメメチホ〜ムアミド溶
液40μlを加え、室温で3日間攪拌した。反応液を濾
過し、残液をジメチルホルムアミドで洗浄し、炉・洗液
を合わせ、化合物見のN−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステ〜のジメチルホルムアミド溶液とした。この溶液を
トリエチμアミン7μlを加えたL−セリン5.3 r
n9の水溶液Q、 5 mlに滴下し、室温で一夜攪拌
した。反応液を濾過し、炉液を減圧Ω縮乾固し、残渣1
5ηを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー
〔カラム、検出は実施例1と同じ。溶出液二60%(v
/ v )アセトニトリル水、3 ml / ff1
in )にかけ、化合物見のピークを分取した。分取画
分を減圧濃縮乾固し、化合物見を51n9得た。
H)、1293 (M、+Na)アミノ酸分析;プロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 8 化合物見の製造 化合物見 12ηを取り、ジメチルホルムアミド0.2
d%N−ヒドロキシスクシンイミド4.8ダ、ジシクロ
へキシルカルボジイミドのIMジメメチホ〜ムアミド溶
液40μlを加え、室温で3日間攪拌した。反応液を濾
過し、残液をジメチルホルムアミドで洗浄し、炉・洗液
を合わせ、化合物見のN−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステ〜のジメチルホルムアミド溶液とした。この溶液を
トリエチμアミン7μlを加えたL−セリン5.3 r
n9の水溶液Q、 5 mlに滴下し、室温で一夜攪拌
した。反応液を濾過し、炉液を減圧Ω縮乾固し、残渣1
5ηを得た。残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー
〔カラム、検出は実施例1と同じ。溶出液二60%(v
/ v )アセトニトリル水、3 ml / ff1
in )にかけ、化合物見のピークを分取した。分取画
分を減圧濃縮乾固し、化合物見を51n9得た。
分子量: FAB3−MS mA 1302(M+)
D 1324 (M+Na)アミノl析: 7’ロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、
セリン 実施例 9 化合物9の製造 化合物見 20ηを用い、実施例8と同様の反応により
5のN−ヒドロ午シスクシンイミドエステルのジメチル
ホルムアミド溶液を調製した。この溶液をトリエチμア
ミン12μlを加えたN’ + N”−(Boc )、
−スペルミジン(Boc:第三ブチpカμボニル)32
ηの水溶液0.1 jL7!に滴下し、室温で2時間攪
拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮乾固し残渣4
01m9を得た。
D 1324 (M+Na)アミノl析: 7’ロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、
セリン 実施例 9 化合物9の製造 化合物見 20ηを用い、実施例8と同様の反応により
5のN−ヒドロ午シスクシンイミドエステルのジメチル
ホルムアミド溶液を調製した。この溶液をトリエチμア
ミン12μlを加えたN’ + N”−(Boc )、
−スペルミジン(Boc:第三ブチpカμボニル)32
ηの水溶液0.1 jL7!に滴下し、室温で2時間攪
拌した。反応液を濾過し、炉液を減圧濃縮乾固し残渣4
01m9を得た。
残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔シリカゲルプレー
ト 6:4、V/W))にかけ化合物Boc−9(9の1級
及び2級アミノ基がBoa基で保護された化合物)12
rn9を得た。Boa−芝に4N塩酸−ジオキサン溶液
1−を加え、室温で30分間攪拌後減圧濃縮乾固して残
渣10ηを得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔
シリカゲルプレート、アセトン−〇、O(5:1、v/
v))にて精製し、化合物9を6η得た。
ト 6:4、V/W))にかけ化合物Boc−9(9の1級
及び2級アミノ基がBoa基で保護された化合物)12
rn9を得た。Boa−芝に4N塩酸−ジオキサン溶液
1−を加え、室温で30分間攪拌後減圧濃縮乾固して残
渣10ηを得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー〔
シリカゲルプレート、アセトン−〇、O(5:1、v/
v))にて精製し、化合物9を6η得た。
分子量: FAB−MS a/z 1342 (M+
H)、1364 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 10 化合物口の製造 2−β−アラニン(2:ペンジルオキシヵルボニ/7)
300ηに塩化メチレン0.51j、)リフルオロ酢酸
0.106−を加え、室温で20分間攪拌した。得られ
た溶液にR106−I 55η及び4−ジメチルアミ
ノピリジン6ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、脱水後
減圧濃縮乾固し、残液を分取用高速液体クロマトグラフ
ィー〔カラム、検出は実施例1と同じ。溶出液ニア0%
(v / v )アセトニトリル水、3ml / wi
n )にかけてz −1,J) (1,Jの一級アミノ
基が2基で保護された化合物)を40ダ得た。
H)、1364 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 10 化合物口の製造 2−β−アラニン(2:ペンジルオキシヵルボニ/7)
300ηに塩化メチレン0.51j、)リフルオロ酢酸
0.106−を加え、室温で20分間攪拌した。得られ
た溶液にR106−I 55η及び4−ジメチルアミ
ノピリジン6ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、脱水後
減圧濃縮乾固し、残液を分取用高速液体クロマトグラフ
ィー〔カラム、検出は実施例1と同じ。溶出液ニア0%
(v / v )アセトニトリル水、3ml / wi
n )にかけてz −1,J) (1,Jの一級アミノ
基が2基で保護された化合物)を40ダ得た。
2−―にメタ/ −7L/10ml、 10%Pd−c
20tvを加え、水素ガスを通導させながら室温で1時
間攪拌した。反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液を減
圧濃縮乾固して残液2o1n9を得た。残渣を分取薄層
クロマトグラフィー〔シリカグ〃プレート、アセトン−
0,5M塩化ナトリウム水溶液(5: 1.v/v))
にがけ、化合物りの部分をかきとリア七トンで溶出した
。
20tvを加え、水素ガスを通導させながら室温で1時
間攪拌した。反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液を減
圧濃縮乾固して残液2o1n9を得た。残渣を分取薄層
クロマトグラフィー〔シリカグ〃プレート、アセトン−
0,5M塩化ナトリウム水溶液(5: 1.v/v))
にがけ、化合物りの部分をかきとリア七トンで溶出した
。
溶出液を減圧濃縮乾固後メタノールに溶解し、5eph
adex LH−20を用いて脱塩し、化合物10を1
3WI9得た。
adex LH−20を用いて脱塩し、化合物10を1
3WI9得た。
分子fl: FAB−MS m/z 1172 (M+
H)、1194 (M+Na)アミノm)析ニブpリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β
−7ラニン 実施例 11 化合物辺の製造 N−7セチルーβ−7ラニンi 471nyに塩化メチ
レン0−5ysl、無水トリフルオロ酢酸0.106−
を加え、室温で1時間攪拌した。得られた溶液にR10
6−i 55q及び4−ジメチルアミノピリジン6η
を加え、室温で一夜攪拌した。
H)、1194 (M+Na)アミノm)析ニブpリン
、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β
−7ラニン 実施例 11 化合物辺の製造 N−7セチルーβ−7ラニンi 471nyに塩化メチ
レン0−5ysl、無水トリフルオロ酢酸0.106−
を加え、室温で1時間攪拌した。得られた溶液にR10
6−i 55q及び4−ジメチルアミノピリジン6η
を加え、室温で一夜攪拌した。
反応液を実施例10と同様に処理し残渣61ワを得た。
残渣を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施
例10と同様の条件で精製し化合物迅を24119得た
。
例10と同様の条件で精製し化合物迅を24119得た
。
分子量: FAB−MS Q/Z 1214 (M+H
)、1236 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン、
アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−
アラニン 実施例 12 化合物婬の製造 z−N−エチル−β−アラニン320ηに塩化メチレン
0.511Lt1無水トリフ〃オロ酢酸0.106−を
加え、室温で20分間攪拌した。得られた溶液をこR1
06−755ダ及び4−ジメチル7ミノビリジン6ηを
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を実施例10と同様
に処理して残渣85ηを得た。残渣を分取用高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて実施例10と同様の条件で精
製し、 z −12(12の二級アミノ基が2基で保護
された化合物)を30ff9得た。t−12にメタノ−
IvI Qd、10%Pd−c15m9を加え水素ガス
を通導させながら室温で1時間攪拌した。
)、1236 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン、
アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、β−
アラニン 実施例 12 化合物婬の製造 z−N−エチル−β−アラニン320ηに塩化メチレン
0.511Lt1無水トリフ〃オロ酢酸0.106−を
加え、室温で20分間攪拌した。得られた溶液をこR1
06−755ダ及び4−ジメチル7ミノビリジン6ηを
加え、室温で一夜攪拌した。反応液を実施例10と同様
に処理して残渣85ηを得た。残渣を分取用高速液体ク
ロマトグラフィーを用いて実施例10と同様の条件で精
製し、 z −12(12の二級アミノ基が2基で保護
された化合物)を30ff9得た。t−12にメタノ−
IvI Qd、10%Pd−c15m9を加え水素ガス
を通導させながら室温で1時間攪拌した。
反応液を濾過して触媒を炉別し、炉液な減圧濃縮乾固し
残渣18叩を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー
を用いて実施例10と同様の条件でf#製し、化合物υ
を119得た。
残渣18叩を得た。残渣を分取薄層クロマトグラフィー
を用いて実施例10と同様の条件でf#製し、化合物υ
を119得た。
分子fit: FAB−MS m/z 1200 (M
+H)、1222 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 13 化合物辿の製造 R106−I[a 26叩を取り、トリエチルアミン
0.12iLl、無水酢酸0.0811j、4−ジメチ
ルアミノピリジン2ηを加え室温で一夜攪拌した。反応
液を実施例1と同様に処理して残渣25ηを得た。残渣
を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1
と同様の条件で精製し、化合物υを14η得た。
+H)、1222 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリ
ン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 13 化合物辿の製造 R106−I[a 26叩を取り、トリエチルアミン
0.12iLl、無水酢酸0.0811j、4−ジメチ
ルアミノピリジン2ηを加え室温で一夜攪拌した。反応
液を実施例1と同様に処理して残渣25ηを得た。残渣
を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1
と同様の条件で精製し、化合物υを14η得た。
分子量: FAB−MS rn/z 1129 (M+
H)、1151 (M+Na)アミノe分析: 7’ロ
リン、アロインロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 14 化合物Vの製造 R106−fib 24ηを取り、トリエチルアミン
0.101j、無水酢酸0.073d、4−ジメチルア
ミノピリジン2即を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例1と同様に処理して残渣22ダを得た。残渣を分
取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と同
様の条件で精製し、化合物14を13ダ得た。
H)、1151 (M+Na)アミノe分析: 7’ロ
リン、アロインロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 14 化合物Vの製造 R106−fib 24ηを取り、トリエチルアミン
0.101j、無水酢酸0.073d、4−ジメチルア
ミノピリジン2即を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例1と同様に処理して残渣22ダを得た。残渣を分
取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と同
様の条件で精製し、化合物14を13ダ得た。
分子量: FAB−MS m/z 1129 (M+H
)、1151 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン、
バリン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 15 化合物迂の製造 R106−[[26叩を取り、ピリジン2y。
)、1151 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン、
バリン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 15 化合物迂の製造 R106−[[26叩を取り、ピリジン2y。
無水酢酸0.251117を加え、室温で一夜攪拌した
。
。
反応液を実施例1と同様に処理して残渣28ηを得た。
残液を分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施
例1と同様の条件で精製し、化合物15を9ダ得た。
例1と同様の条件で精製し、化合物15を9ダ得た。
分子1に: FAB−MS rlV’Z 1143 (
M+H)、1165 (M+Na)アミノ酸分析;プロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 16 化合物辻の製造 R106−IV 28ηを取り、トリエチルアミン0
.14d、無水酢酸0.10+1j、4−ジメチルアミ
ノピリジン3′Ivを加え室温で一夜攪拌した。反応液
を実施例1と同様に処理して残渣30ηを得た。残液を
分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と
同様の条件で精製し、化合物16を1711v得た。
M+H)、1165 (M+Na)アミノ酸分析;プロ
リン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 16 化合物辻の製造 R106−IV 28ηを取り、トリエチルアミン0
.14d、無水酢酸0.10+1j、4−ジメチルアミ
ノピリジン3′Ivを加え室温で一夜攪拌した。反応液
を実施例1と同様に処理して残渣30ηを得た。残液を
分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と
同様の条件で精製し、化合物16を1711v得た。
分子量: FAB−MS m/z 1201 (M+H
)、1223 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン、
70イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 17 化合物17の製造 R106−111/ 67ダを取り、ピリジン5d。
)、1223 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリン、
70イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン 実施例 17 化合物17の製造 R106−111/ 67ダを取り、ピリジン5d。
無水酢酸0.5−を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例1と同様に処理して残渣73ηを得た。残液を分
取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と同
様の条件で精製し、化合物(を47119得た。
実施例1と同様に処理して残渣73ηを得た。残液を分
取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と同
様の条件で精製し、化合物(を47119得た。
分子fjfk: FAB−MS m/z 1159(M
+H)、1181 (M+Na)アミノ酸分析: 7’
ロリン、70イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニ
ン 実施例 18 化合物18の製造 R106−V 25NiIを取り、トリエチルアミン
0.12d、無水酢酸0.09jL/、4−ジメチルア
ミノピリジン2■を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例1と同様をこ処理して残渣28ηを得た。残液を
分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と
同様の条件で精製し、化合物廷を16Mg得た。
+H)、1181 (M+Na)アミノ酸分析: 7’
ロリン、70イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニ
ン 実施例 18 化合物18の製造 R106−V 25NiIを取り、トリエチルアミン
0.12d、無水酢酸0.09jL/、4−ジメチルア
ミノピリジン2■を加え室温で一夜攪拌した。反応液を
実施例1と同様をこ処理して残渣28ηを得た。残液を
分取用高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と
同様の条件で精製し、化合物廷を16Mg得た。
分子f!に: FAB−MS m/z 1129 (M
+H)、1151 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリ
ン、バリン、70イソロイシン、ロイシン、フェニルア
ラニン 実施例 19 化合物褪の製造 R106−■ 18ηを取り、トリエチルアミン0.0
917.無水酢酸0.06−14−ジメチルアミノピリ
ジン2WI9を加え室温で一夜攪拌した。反応液を実施
例1と同様に処理して残液239を得た。残渣を分取用
高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と同様の
条件で精製し、化合物辿を9即得た。
+H)、1151 (M+Na)アミノ酸分析ニブロリ
ン、バリン、70イソロイシン、ロイシン、フェニルア
ラニン 実施例 19 化合物褪の製造 R106−■ 18ηを取り、トリエチルアミン0.0
917.無水酢酸0.06−14−ジメチルアミノピリ
ジン2WI9を加え室温で一夜攪拌した。反応液を実施
例1と同様に処理して残液239を得た。残渣を分取用
高速液体クロマトグラフィーを用いて実施例1と同様の
条件で精製し、化合物辿を9即得た。
分子量: FAR−MS m/z 1143 (M+H
)、1165 (M+Na)アミノ酸分析ニゲロリン、
ロイシン、フェニルアラニン実施例 20 化合物20
の製造 R106−XI[19■を取り、トリエチルアミン0.
1017、無水酢酸0.06m17,4−ジメチルアミ
ノピリジン2ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を実
施例1と同様に処理して残渣23ηを得た。残渣を分取
用高速液体り・ロマトグラフイーを用いて実施例1と同
様の条件で精製し、化合物20を10η得た。
)、1165 (M+Na)アミノ酸分析ニゲロリン、
ロイシン、フェニルアラニン実施例 20 化合物20
の製造 R106−XI[19■を取り、トリエチルアミン0.
1017、無水酢酸0.06m17,4−ジメチルアミ
ノピリジン2ηを加え室温で一夜攪拌した。反応液を実
施例1と同様に処理して残渣23ηを得た。残渣を分取
用高速液体り・ロマトグラフイーを用いて実施例1と同
様の条件で精製し、化合物20を10η得た。
分子gk: FAB−MS ffI//z 1191
(M十H)、1213 (M+Na)7ミノ酸分析:
フロリン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラ
ニン 〔発明の効果〕 本発明の抗真菌抗生物質R106の誘導体は毒性が低く
、カンジダ・アルビカンス等の病原性真菌に対して抗菌
活性を有するので、真菌症の治療剤として有用である。
(M十H)、1213 (M+Na)7ミノ酸分析:
フロリン、アロイソロイシン、ロイシン、フェニルアラ
ニン 〔発明の効果〕 本発明の抗真菌抗生物質R106の誘導体は毒性が低く
、カンジダ・アルビカンス等の病原性真菌に対して抗菌
活性を有するので、真菌症の治療剤として有用である。
Claims (1)
- (1)下記一般式( I )で示される抗真菌抗生物質R
106誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・( I
) 〔式中Rはメチル基またはエチル基、Z_1はMePh
eまたはβ−(R_2O)MePhe(但し、R_2は
、−COOH、−COOR_3、−CONHR_4、−
NHR_5で置換されていてもよい炭素数1〜10のア
シル基を示し、R_3は低級アルキル基またはベンジル
基、R_4はアミノ酸またはポリアミンから−NH_2
を除いた残基、R_5は水素原子または低級アルキル基
または低級アシル基を示す)、Z_2はallo−Il
eまたはValまたはLeu、Z_3はMeValまた
はValであり、Z_4については、Z_1がMePh
eである時は、β−(R_2O)MeValまたはγ−
(R_2O)MeValまたはβ−(R_2O)MeP
he、Z_1がβ−(R_2O)MePheである時は
、β−HOMeValまたはβ−(R_2O)MeVa
lである(但し、R_2は前記と同一である)〕
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1179736A JPH0826071B2 (ja) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | 抗真菌抗生物質r106誘導体 |
EP91303769A EP0510271A1 (en) | 1989-07-11 | 1991-04-25 | Novel R106 compounds |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1179736A JPH0826071B2 (ja) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | 抗真菌抗生物質r106誘導体 |
EP91303769A EP0510271A1 (en) | 1989-07-11 | 1991-04-25 | Novel R106 compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0344398A true JPH0344398A (ja) | 1991-02-26 |
JPH0826071B2 JPH0826071B2 (ja) | 1996-03-13 |
Family
ID=40227717
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1179736A Expired - Lifetime JPH0826071B2 (ja) | 1989-07-11 | 1989-07-11 | 抗真菌抗生物質r106誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0510271A1 (ja) |
JP (1) | JPH0826071B2 (ja) |
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US5409574A (en) * | 1994-02-10 | 1995-04-25 | Rhone-Poulenc Inc. | Propoxylated fatty amine ethoxylate surfactants as glass fiber dispersants for the manufacture of uniform glass fiber mats |
EP0687686A1 (en) * | 1993-12-27 | 1995-12-20 | Takara Shuzo Co. Ltd. | Aureobasidins |
US5633346A (en) * | 1992-06-19 | 1997-05-27 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Process for systhesizing cyclic peptides |
US6193842B1 (en) * | 1996-08-09 | 2001-02-27 | Th Goldschmidt Ag | Preparation of insulant boards based on mineral and paper fiber |
JP2014515741A (ja) * | 2011-04-01 | 2014-07-03 | オーレオジェン バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | オーレオバシジウム誘導体および合成方法 |
KR200482635Y1 (ko) * | 2016-11-14 | 2017-02-27 | 서민진 | 팔레트 |
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---|---|---|---|---|
US5739104A (en) * | 1994-05-04 | 1998-04-14 | Schering Corporation | Anti-fungal agents |
JPH10508852A (ja) * | 1994-11-15 | 1998-09-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | レトロアルドール反応操作のための方法 |
US5629289A (en) * | 1995-07-25 | 1997-05-13 | Eli Lilly And Company | Cyclic peptide antifungal agents |
AU2017308814B2 (en) | 2016-08-08 | 2021-11-18 | Aureogen Biosciences, Inc. | Aureobasidium derivatives and methods of synthesis |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5057493A (en) * | 1988-07-19 | 1991-10-15 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Novel antibiotics r106 |
-
1989
- 1989-07-11 JP JP1179736A patent/JPH0826071B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-25 EP EP91303769A patent/EP0510271A1/en not_active Withdrawn
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EP0687686A4 (en) * | 1993-12-27 | 1998-05-20 | Takara Shuzo Co | AUREOBASIDINE |
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