RU2026302C1 - Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей Download PDF

Info

Publication number
RU2026302C1
RU2026302C1 SU904830946A SU4830946A RU2026302C1 RU 2026302 C1 RU2026302 C1 RU 2026302C1 SU 904830946 A SU904830946 A SU 904830946A SU 4830946 A SU4830946 A SU 4830946A RU 2026302 C1 RU2026302 C1 RU 2026302C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
antibiotics
alkyl
xylosyl
acceptable salts
solution
Prior art date
Application number
SU904830946A
Other languages
English (en)
Inventor
Нисио Маки
Какусима Масатоси
Кониси Масатака
Оки Тосиказу
Original Assignee
Бристоль-Мейерз Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бристоль-Мейерз Компани filed Critical Бристоль-Мейерз Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU2026302C1 publication Critical patent/RU2026302C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Использование в качестве противогрибкового препарата. Сущность: продукт N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтические соли ф-лы I, где R1 - H, CH3 (при этом получается D-аланил); R2 - H, β - D-кислозил; Y-
Figure 00000001
, где R3, R4, R5 - C1-C5 - алкил, X - анион. Выход 80%. БФ C42H42N2O18Cl, Y-N(CH3)3Cl . Реагент 1: соответствующее замещенное 1, где Y- NR7R8 , R7 и R8 - H или C1-C5 -алкил. Реагент 2: C1-C5 -алкилгалогенид. Условия реакции: при комнатной температуре в присутствии бикарбоната натрия. 2 табл.

Description

Изобретение относится к способам получения N-алкилпроизводных антибиотиков общей формулы I
Figure 00000004
Figure 00000005
или их фармацевтически приемлемых солей, где R1 - водород или метил, причем в этом случае получается D-аланил,
R2 - водород или β-D-ксилозил
Y -
Figure 00000006
R3R4R5X-, где R3 R4 и R5 - одинаковый или различный - С1-С5алкил, а Х - анион, активных в качестве противогрибковых средств.
Цель изобретения - получение новых водорастворимых производных антибиотиков производных 1.
Соединения формулы I получают взаимодействием соответствующего производного 1, где Y замещено группой NR7 R8, где
R7 и R8 независимо - Н или С1-С5 алкил с С1-С5 алкилгалогенидом до получения соответствующего аммонийного продукта.
Figure 00000007
Figure 00000008
где 1a : BU - 3508; R1 = CH3; R2 - 0 - ксилозил; R3 = CH3;
1b : BU - 3608 B; R1 = CH3; R2 = H; R3 = CH3;
1c : BU - 3608 C; R1 = CH3; R2 = 0-ксилозил; R3 = H;
1d : BU - 3608 D; R1 = H; R2 = 0-ксилозил; R3 = CH3;
1e : BU - 3608 b; R1 = H; R2 = 0-ксилозил; R3 = H.
BU - 3608, однако имеет очень ограниченную растворимость в воде. Таким образом, целью данного изобретения является получение водорастворимых производных различных компонентов антибиотического комплекса BU - 3608.
Изобретение рассматривает соединения, имеющие формулу II
Figure 00000009
Figure 00000010
где R1 - Н либо метил, в этом случае полученный аланил - D-аланил; R2 - Н или β-D-ксилозил: Y -
Figure 00000011
R3R4R5X, где R3, R4 и R5 - одинаковые или разные С1-С5 алкилы, а Х - это какой-либо анион, или их фармакологически приемлемые соли.
β-D-ксилозил представляет собой фрагмент
HO
Figure 00000012

Другим аспектом изобретения являются бесксилозильные производные BU - 3608 C (IIIa), В - 3608 Д (IIIб) и BU - 3608 Е (III в), либо их фармакологически приемлемые соли.
Figure 00000013
Figure 00000014
где IIIa : R1 = CH3, R3 = H,
IIIb : R1 = H; R3 = CH3,
IIIc : R1 = H; R3 = H.
Антибиотики BU - 3608, BU - 3608, BU - 3608, C, BU - 3608 и BU - 3608 Е использованы в качестве исходных материалов для соединений данного изобретения и могут быть получены при культивировании производящего антибиотик вида Actinomadura hibina N Р157-2 и 0278-4, которые хранятся в Американском собрании культур видов (American Type Culture Collection) (Рокквилл, Мериленд) и имеют вспомогательные номера АТСС 53557 и АТСС 53646 соответственно. Мутантная линия, полученная из линии Р157-2 обработкой N-метил-N-нитро-N-нитрозогуанидина (НТГ) производит Д и К компоненты в больших количествах чем и Р157-2, и 0278-4. Эта мутантная линия, обозначенная как А2660 также хранится в АТСС и имеет вспомогательный номер АТСС 53762.
BU-3608 В является бесксилозильным производным BU-3608, BU-3608 B, бесксилозильные BU-3608 С, Д и Е могут быть получены при нагревании BU-3608, BU-3608 С, Д и Е соответственно с соляной кислотой столько времени, сколько достаточно для отщепления ксилозной группы и установлении рН раствора для осаждения желаемого продукта.
Аминогруппы BU-3608, BU-3608 С, Д, Е или их соответствующие бесксилозильные производные могут быть алкилированы реакцией с галоидалкилами и четвертичные аммониевые соли могут быть получены при исчерпывающем алкилировании соединений формулы I, III или II, где Y это NR3 R4.
Растворимость различных антибиотиков была определена в фосфатном буферном солевом растворе (ФБР) и полученные данные приведены ниже. ФБР (-) означает раствор, в каждом литре которого содержится 0,2 г KCl, 0,2 г КН2PO4, 8 г NaCl и 1:15 г Na2HPO4; ФБР (+) дополнительно содержит 100 мг MgCl2 - 6H2O и 100 мг CaCl2. Данные приведены в табл.1.
Для сравнения, растворимость BU-3608 составляет 16-18 мг/мл и 9-23 мг/мл в растворах ФБР (-) и ФБР (+) соответственно. Таким образом, соединения формулы II демонстрируют повышенную растворимость по сравнению с BU-3608.
Биологические свойства.
Противогрибковое действие представленных соединений данного изобретения было определено как in vitro, так и in vivo. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) против различных грибков, была определена методом последовательных разбавлений с использованием агара декстрозы Laboranel. Примерно 0,003 мл грибковой суспензии, содержащей 106 клеток на мл было нанесено на поверхность агарового слоя, содержащего испытуемый антибиотик. Значения МИК, записанные после инкубации культур в течение 44 ч при 28оС представлены в табл.2.
Действие соединений данного изобретения in vivo было испытано против Сandida albicans А9540 на мышах. Исследуемые организмы содержались 18 ч при 28оС в среде ДГП (дрожжевой экстракт, глюкоза, пепион, Н2НРО4, MgSO4) затем суспендировались солевом растворе. Самцы мышей 10R, весом 20-24 г инфицировались внутривенно примерно 10-кратной летальной дозой испытуемого препарата. Антибиотик в различных дозах вводили внутривенно по группам из 5 мышей в каждой сразу же после инфицирования. Доза, которая защищает 50% животных от инфекции (PD50мг/кг), была вычисленa из доли выживших животных на 20 день после грибковой инфекции. Все контрольные животные умерли с 7 по 15 день после инфекции. PD50 для соединений примеров 5, 7 и 8 составляет 14 мг/кг (токсическая), 11 мг/кг и 3,5 мг/кг соответственно.
П р и м е р 1. Ферментация Actinomadura hibina штамма 0157-2.
а. Агаровый носитель Actinomadura hibina штамма 0157-2 проращивают на агаровом носителе, состоящем из 0,5%-ного растворимого крахмала (Ничиден Кагаку Ко), 0,5% глюкозы, 0,1% экстракта из мяса рыбы (Микуни Кагаку), 0,1% дрожжевого экстракта (Ориентл Уэст Ко), 0,2% N /фактора (Шеффил), 0,1% CaCO3, 0,2% NaCl, 1,6% агара. Культуру ингибируют при 28оС в течение 7 дней.
б. Рассада культуры. Порцию выросшей культуры переносят в колбу Эрленмейера на 500 мл, содержащую питательную среду следующего состава: 1% глюкозы, 2% растворимого крахмала (Ничиден Кагаку Ко), 0,5% N N
Figure 00000015
амина А (Шеффилд), 0,5% дрожжевого экстракта (Ориентл Уэст), 0,1% СаСО3. рН среды устанавливают 7,2 до стерилизации. Рассаду культуры инкубируют при 28оС 4 дня на роторном смесителе при 200 об/мин.
в. Ферментация в колбе. 5 мл микрофлоры переносят из рассады культуры в колбу Эрленмейера на 500 мл, которая содержит 100 мл среды следующего состава: 3% глюкозы, 3% соевой муки (Никко Сейю Ко), 0,5 "Фармамедиа" (Трейдерс Протеин) 0,1% дрожжевого экстракта (Ориентл Уэст), 0,3% СаСО3. Ферментацию проводят при 28оС в течение 5-6 дней на роторном смесителе. Производство антибиотика при ферментации контролируют методом разбавления с использованием Candida albicаns А9540 как индикатор в бульоне декстрозы. Также используется наблюдение в УФ при 500 нм в 0,01 н NaOH-MeOH растворе. Производство антибиотика достигает максимума 650 мкг/мл на пятый день.
г. Ферментация в резервуаре. 3 л рассады культуры прививают на 120 л стерильной среды, содержащейся в 200 л ферментаторе. Состав среды такой же, как использовался при ферментации в колбе. Ферментатор выдерживают при 28оС при перемешивании со скоростью 250 об/мин и аэрации со скоростью 120 л/мин. После 96 ч ферментации достигается содержание антибиотика 500 мкг/мл и рН бульона 7,9.
П р и м е р 2. Выделение и очистка антибиотика.
Созревший бульон (рН 7,8) центрифугируют, всплывающий слой подкисляют до рН 2,0 6 н. HCl для осаждения био-негативных соединений. После того, как осадок удален, рН фильтрата устанавливают 5,0 при помощи 6 н. NaOH и раствор перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Полученный темно-красный осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Этот осадок затем растворяют в смеси 3: 1: 4 н-бутанол-метанол-1% NaCl и перемешивают смесь 30 мин. Нижний водный слой отделяют, промывают еще раз свежим верхним слоем, подкисляют до рН, 2,0 6 н. HCl и затем экстрагируют н-бутанолом. Экстракт промывают водой, упаривают в вакууме и лиофилизируют, получая полуочищенный гидрохлорид В-3608. Раствор твердого продукта в н-бутаноле встряхивают со щелочной водой (рН 9,0). Водный слой подкисляют до рН 2,0 и промывают этилацетатом. Экстракция н-бутанолом с последующим упариванием растворителя дает более чистый образец BV-3608 HCl. Этот продукт затем подвергают хроматографии c обращенной фазой на силикагеле (ODS-60, 350/250 меш, Ямамура Кемикл Лэб. колонка 4,5 х 90 см). Образец растворяют в воде и наносят на колонку, которая находится в равновесии при помощи смеси ацетонитрил-0,15% КН2РО4(рН 3,5) = 17: 83 (об.). Эту колонку последовательно промывают 5 л каждой из смесей ацетонитрил-0,15% КН2РО4 с соотношением компонентов 17:83, 18:82, 19:81, 20:80 и затем той же смесью растворителей с соотношением 22:78. Элюат собирают во фракции по 100 мл, за которыми следят при помощи микротекста с C. Albicans А9540 и ТСХ (силикагель, метилацетат-н-пропанол-28% водный аммиак 45:105:60). Фракции, содержащие в основном одно соединение объединяют и очищают далее, получая BV-3608.
В хроматографии с обращенной фазой на силикагеле, описанной выше, фракции, элюирующие до и после гомогенного BV-3608, объединяют. Объединенный элюат раскисляют, используя смолу НР-20, чтобы получить продукты, содержащие BV-3608 В и С. Продукт, содержащий BV-3608 В растворяют в воде и наносят на колонку ODS-60 (8,0х90 см) и промывают смесью ацетонитрил - 0,15% КН2РО4 22: 78 (рН 3,5). Фракции собирают и анализируют при помощи HPLC. Фракции, содержащие BV-3608 В, объединяют, упаривают в вакууме, и раскисляют при помощи хроматографии на смоле НР-20, получая загрязненный BV-3608, чистый BV-3608 и BV-3608 В. BV-3608 В затем очищают при помощи препаративной HPLC на колонке Microsorb Short One C18 (4,6 мм IDх100 мм, 3 мм, Рейнин Инструмент Ко), элюируя смесью ацетонитрил-0,15% КН2РО4 21:79 (рН 3,5). Для текущего анализа элюата используется НР-С, фракции, содержащие BV-3608 С, собирают и упаривают в вакууме. Полученный водный раствор раскисляют с помощью хроматографии на смоле НР-20, получая почти чистый BV-3608 С и почти чистый BV-3608.
В процессе хроматографии с обращением фаз на силикагеле, описанном выше, фракции, элюирующиеся ранее BV-3608 С, отдельно собирают и объединяют. Объединенные бледно-оранжевые фракции раскисляют с использованием хроматографии на Diaion НР-20. Полученный продукт относительно обогащен Д и Е компонентами, однако еще содержит большое количество С компонентов. Объединенные продукты наносят на колонку с обращенной фазой (ODS-60, силикагель, 8,0х90 см) и элюируют смесью ацетонитрил - 0,15% КН2РО4 21:79 (рН 3,5). Элюат анализируют при помощи HPIC с использованием вышеописанной колонки и смеси тех же растворителей 7:17 (рН 3,5) в качестве подвижной фазы при скорости течения 1,2 мл/мин и УФ-детектирования (254 нм). BV-3608 Е элюируется первым, за ним следует BV-3608 Д. Фракции, содержащие BV-3608 Е объединяют, концентрируют в вакууме и раскисляют при помощи НР-20, получая почти однородный BV-3608 Е HCl. При установлении рН водного раствора BV-3608 Е HCl равным 5,0 0,1 н. NaOH чистый BV-3608 Е осаждается в виде цвиттер-иона. Аналогично в виде цвиттер-иона получается и BV-3608 Д.
П р и м е р 3. Получение бесксилозильного BV-3608 E (III с).
Раствор гидрохлорида BV-3608 Е (97 мг) в 2 н. HCl (12 мл) нагревают при 115оС 70 мин в запаянной ампуле. рН полученного раствора устанавливают равным 5,5 прибавлением 1 н. NaOH и затем центрифугируют. Полученный таким образом твердый продукт промывают изопропанолом и ацетоном, получая 87 мл бесксилозильного BV-3608 Е. т.пл. 205-209оС (с разл.).
УФ 0,01 н. NaOH λмакс нм (ε): 235,2 (23600), 319,2 (11100), 498,4 (10800).
П р и м е р 4. Получение бесксилозильного BV-3608 С (III a).
Используя методику примера 3, из гидрохлорида BV-3608 С получают названное соединение.
т.пл. 208-215оС (разл.).
П р и м е р 5. Получение N-метил BV-3608 B (II, R2 = H R1 = R3 = R4 = CH3),
Смесь BV-3608 (540 мл) в 2 н. HCl (60 мл) нагревают при 115оС 70 мин в запаянной ампуле и затем охлаждают. Полученный твердый продукт отделяют центрифугированием (3000 об/мин), суспендируют в воде и устанавливают рН 11,7 6 н. NaOH. Раствор (60 мл) прибавляют к ацетону (300 мл) и отделяют полученный твердый BV-3608 В. Продукт растворяют в воде (20 мл) и добавляют 1 н. HCl до установления рН 8,3 и затем разбавляют 20 мл ацетонитрила. Водный НСНО (37%, 0,8 мл) и NaBH3CN (120 мг) последовательно добавляют к раствору при комнатной температуре и раствор перемешивают 15 ч. Растворитель удаляют в вакууме и водный остаток по каплям при перемешивании прибавляют к ацетону. Полученный осадок промывают ацетоном и сушат, получая 440 мг N-метил BV-3608 В в виде натриевой соли. Часть этой соли растворяют в воде и подкисляют 1 н. HCl до рН 6,0. Полученный осадок промывают водой и лиофилизируют, получая 33 мг цвиттер-ионной формы.
т.пл. 211-215оС (разл.).
УФ 0,01 н. NaOH-MeOH λмакс нм (ε): 240,8 (29700), 319,2 (13400), 499,2 (13100).
П р и м е р 6. Получение N,N-диметил бесксилозильного BV-3608 Е (II, R1 = R2 = H, R3 = R4 = CH3).
К раствору бесксилозильного BV-3608 Е (52,9 мг) в воде (5 мл) приливают MeCN (5 мл). Водный НСНО (0,2 мл) и NaBH3CN (30 мг) последовательно прибавляют к раствору при комнатной температуре и полученный раствор перемешивают 14 ч. Растворитель удаляют в вакууме и водный остаток (рН 11,3) при перемешивании прибавляют к ацетону. Полученный осадок растворяют в воде и устанавливают рН 5,5, получая твердый продукт, который последовательно промывают водой, изопропанолом, ацетоном и сушат, получая 28,7 мг N,N-диметил бесксилозильного BV-3608 Е, т.пл. 205-208оС.
УФ 0,01 н. NaOH λмакс нм (ε): 232,8 (34000), 319,2 (15700), 497,6 (14300).
П р и м е р 7. Получение N,N-диметил BV-3608 Е (II, R1 = H; R2 = ксилозил; R3 = =R4 = CH3).
К раствору BV-3608 Е (485 мг) в смеси воды (40 мл) и MeCN (40 мл) при рН 8,0 при комнатной температуре последовательно прибавляют водный НСНО (37% 1,6 мл) и NaBH3CN (240 мг). Раствор перемешивают при комнатной температуре 15 ч и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде и устанавливают рН 11,0 и по каплям прибавляют к перемешиваемому ацетону (300 мл). Полученный осадок выделяют, растворяют в воде и подкисляют до рН 2,0 6 н. HCl. Раствор раскисляют при пропускании через НР-20. рН раствора, содержащего продукт, устанавливают 5,5 для его осаждения, осадок отделяют, промывают водой и ацетоном и сушат, получая 364 мг N,N-диметил BV-3608 Е.
Т.пл. 214-218 (разл.).
УФ 0,01 н. NaOH λмакс нм (ε): 233,6 (32900), 319,2 (15500), 497,6 (15100).
Вычислено, %: C 55,36; H 5,46; N 3,23.
C40H44N2O18˙1,5H2O.
Найдено, %: C 55,26; H 6,45; N 3,19.
П р и м е р 8. Получение N-метил BV-3608 (II, R1 = R3 = R4 = CH3, R2 = D-ксилозил).
К перемешиваемому раствору BV-3608 натриевой соли (550 мг) 50% водном MeCN (55 мл) прибавляют НСНО (37%, 0,75 мл) и NaBH3CN(150 мг) и смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре. После концентрирования водный концентрат разбавляют (200 мл), подкисляют до рН 3,0 и подвергают колоночной хроматографии на HР-20 (300 мл). После промывания водой и последующего элюирования 60% водным ацетоном элюат красного цвета концентрируют в вакууме и устанавливают рН 5,5 для осаждения N-метил BV-3608, который отфильтровывают (425 мг).
T.пл. 190-195оС.
ИК (KBr) см: 3400, 1605, 1450, 1295.
УФ 50% MeOH λмакс нм (ε): 220 (33700), 278 (26800), 488 (11400).
Масс-спектр: 855 (М + Н)+.
П р и м е р 9. Получение четвертичного аммониевого производного BV-3608 (I. Y = =N(CH3)3Cl).
Натриевую соль ВV-3608 обрабатывают метилтиодилом (1,5 мл) и бикарбонатом калия (200 мг) в ДМСО (5 мл) и метаноле (20 мл) при комнатной температуре 43 ч. Смесь концентрируют, разбавляют 0,5 н. NaOH (20 мл) и выдерживают 30 мин при 70оС. Устанавливают рН раствора 3,0 и подвергают хроматографии на НР-20 (150 мл). Элюат, содержащий названной соединение, упаривают и получают грязный продукт - четвертичное аммониевое производное (144 мг). Этот продукт подвергают хроматографии на силикагеле с обращенной фазой (2,0х45 см) с элюентом МеС - 0,15% КН2РО4 20:80 (рН 3,0). Элюат анализируют при помощи НР-С и фракции, содержащие чистое четвертичное основание, объединяют и раскисляют при помощи хроматографии на НР-20 (150 мл), получая чистое названное вещество (71 мг).
Т.пл. 205-210оС.
ИК (KBr) см-1: 3400, 1620, 1600, 1440, 1255.
УФ 50 0 МеОН λмакс нм (ε): 276 (22300), 498 (9800).
Масс-спектр: 869 (М+) Молекулярная формула C42H49N2O18Cl.
П р и м е р 10. Получение бесксилозильного BV-3608 Д (II в).
Методику, описанную в примере 3, повторяют, используя BV-3608 Д HCl, и получают названное соединение, т.пл. 205-211оС.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ АНТИБИОТИКОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ.
    Способ получения N-алкилпроизводных антибиотиков общей формулы
    Figure 00000016

    где R1 - водород или метил, причем в этом случае получается D-аланил;
    R2 - водород или β = D - ксилозил;
    Y - N+ R3 R4 R5 X-, где R3 R4 и R5, одинаковые или различные, - C1 - C5-алкил, а X-анион,
    или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соединения общей формулы
    Figure 00000017

    где R1 и R2 имеют указанные значения;
    а R7 и R8 независимо - водород, C1 - C5-алкил,
    или его соли с алкил-C1 - C5-галогенидом в количестве, достаточном для получения четвертичной аммониевой соли.
SU904830946A 1988-07-19 1990-09-10 Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей RU2026302C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US221144 1988-07-19
US07/221,144 US4960755A (en) 1988-07-19 1988-07-19 BU-3608 derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2026302C1 true RU2026302C1 (ru) 1995-01-09

Family

ID=22826542

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614706A RU2032693C1 (ru) 1988-07-19 1989-07-18 N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей
SU904830946A RU2026302C1 (ru) 1988-07-19 1990-09-10 Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614706A RU2032693C1 (ru) 1988-07-19 1989-07-18 N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4960755A (ru)
EP (1) EP0351799B1 (ru)
JP (1) JP2772549B2 (ru)
KR (1) KR970003127B1 (ru)
AT (1) ATE100459T1 (ru)
AU (1) AU622197B2 (ru)
CA (1) CA1337907C (ru)
CS (1) CS274700B2 (ru)
DD (2) DD296081A5 (ru)
DE (1) DE68912438T2 (ru)
DK (1) DK170778B1 (ru)
ES (1) ES2048793T3 (ru)
FI (1) FI92206C (ru)
HU (2) HU205131B (ru)
IE (1) IE62586B1 (ru)
IL (1) IL91001A (ru)
MY (1) MY105128A (ru)
NO (1) NO170544C (ru)
NZ (1) NZ229964A (ru)
PT (1) PT91203B (ru)
RU (2) RU2032693C1 (ru)
YU (1) YU138289A (ru)
ZA (1) ZA895455B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114857A (en) * 1988-11-10 1992-05-19 Bristol-Myers Company Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics
US5183808A (en) * 1988-11-10 1993-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics
JP2643404B2 (ja) * 1989-01-13 1997-08-20 財団法人微生物化学研究会 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法
AU634250B2 (en) * 1989-07-10 1993-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral antibiotic bu-3889v
US5098708A (en) * 1990-06-14 1992-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral antibiotic BU-3889V
FI92207C (fi) * 1989-11-14 1994-10-10 Squibb Bristol Myers Co Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi
US5227370A (en) * 1989-11-14 1993-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicin derivatives
CA2030166C (en) * 1989-11-22 1997-10-07 Shimpei Aburaki Pradimicin derivatives
US5696096A (en) * 1990-09-28 1997-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicin derivatives
US5843908A (en) * 1990-09-28 1998-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicins l and fl, and derivatives thereof
US5326867A (en) * 1992-07-16 1994-07-05 Bristol-Myers Squibb Company Pradimic acids, amides, and pradimicin derivatives
US5338728A (en) * 1992-08-14 1994-08-16 Bristol-Myers Squibb Pradimicin compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4591637A (en) * 1985-01-17 1986-05-27 Sri International Open chain-morpholino adriamycins
US4870165A (en) * 1987-02-02 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antifungal antibiotics
US5055453A (en) * 1987-11-02 1991-10-08 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Benanomicins a and antibiotic compositions
JP2512050B2 (ja) * 1987-12-25 1996-07-03 財団法人微生物化学研究会 新規抗かび性抗生物質デキシロシルベナノマイシンｂならびにその製造法
US5696096A (en) * 1990-09-28 1997-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Pradimicin derivatives

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент GB N 214006, кл. C 07D413/04, 1984. *
Патент США N 4301277, кл. C 07H 15/24, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL91001A0 (en) 1990-02-09
FI893426A0 (fi) 1989-07-14
EP0351799A3 (en) 1991-04-24
PT91203B (pt) 1995-03-01
NO170544C (no) 1992-10-28
ZA895455B (en) 1991-12-24
HU205131B (en) 1992-03-30
NZ229964A (en) 1991-07-26
US4960755A (en) 1990-10-02
DD287509A5 (de) 1991-02-28
KR900001715A (ko) 1990-02-27
DD296081A5 (de) 1991-11-21
IL91001A (en) 1995-06-29
RU2032693C1 (ru) 1995-04-10
AU3827489A (en) 1990-01-25
MY105128A (en) 1994-08-30
HU203112B (en) 1991-05-28
JPH0273095A (ja) 1990-03-13
NO170544B (no) 1992-07-20
EP0351799B1 (en) 1994-01-19
ATE100459T1 (de) 1994-02-15
FI92206B (fi) 1994-06-30
HU908256D0 (en) 1991-06-28
CA1337907C (en) 1996-01-09
ES2048793T3 (es) 1994-04-01
NO892939D0 (no) 1989-07-18
KR970003127B1 (ko) 1997-03-14
FI893426A (fi) 1990-01-20
PT91203A (pt) 1990-02-08
DE68912438T2 (de) 1994-06-01
NO892939L (no) 1990-01-22
HUT51283A (en) 1990-04-28
FI92206C (fi) 1994-10-10
JP2772549B2 (ja) 1998-07-02
CS440889A2 (en) 1990-11-14
IE892325L (en) 1990-01-19
DK354689D0 (da) 1989-07-18
DK354689A (da) 1990-01-20
AU622197B2 (en) 1992-04-02
CS274700B2 (en) 1991-09-15
DE68912438D1 (de) 1994-03-03
YU138289A (en) 1991-02-28
DK170778B1 (da) 1996-01-15
IE62586B1 (en) 1995-02-08
EP0351799A2 (en) 1990-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930006995B1 (ko) Bu-3608 항생제의 세린 동족체
RU2026302C1 (ru) Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей
JP2917305B2 (ja) Ｆｒ−９０１１５５物質およびその生産法
US4992425A (en) Antibiotics BU-3608D and BU-3608E
JPS63139192A (ja) 抗腫瘍性抗生物質の製造法
EP0420552B1 (en) New antifungal antibiotic, and the production and uses of same
US5114857A (en) Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics
EP0206138B1 (en) Anthracycline compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
CA2351222A1 (en) Vancoresmycin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
US5061624A (en) Serine analogs of BU-3608 antibiotics
US5096817A (en) Process for producing antibiotics BU-3608 D and BU-3608 E
US5183808A (en) Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics
KR840000127B1 (ko) 이스타마이신의 제조방법
KR0130473B1 (ko) 새로운 항생물질, 베나노마이신 a와 b 및 덱실오실베나노마이신 b와 이들의 제조 방법과 용도
KIDD et al. B-1008, A NEW ANTIBIOTIC OF BACTERIAL ORIGIN CONTAINING A SPERMIDINE MOIETY PRODUCTION, ISOLATION, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL PROPERTIES
PT85590B (pt) Processo microbiologico para a preparacao de um novo antibiotico macrolido e de composicoes farmaceuticas que o contem
EP0479505A1 (en) Pradimicins L and FL and derivatives thereof
JPS5927898A (ja) 新規抗生物質及びその製造法
JPH08245626A (ja) 新規マイトマイシン類
JPH023694A (ja) 抗生物質６１０８類、それらの製造法及びその用途
JPS6339887A (ja) 新規抗生物質およびその微生物学的製法
IL107367A (en) Aglycone of d-serine intermediate for the synthesis of bu-3608 antibiotics
PT87972B (pt) Processo para a preparacao de4'-deoxi-13(s)-dihidro-4'-iododoxorubicina com actividade anti-tumor mediante reducao estereo-selectiva microbiana de 4'-deoxi-4'-iododoxorubicina