JP2772549B2 - Ｂｕ３６０８誘導体 - Google Patents
Ｂｕ３６０８誘導体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗生物質BU−3608複合体のＮ−アルキル誘
導体に関する。これらの化合物は抗真菌剤として有用で
ある。
導体に関する。これらの化合物は抗真菌剤として有用で
ある。
抗生物質BU−3608、BU−3608B及びBU−3608Cの醗酵及
び単離精製法は、1987年11月２日出願の米国特許出願第
115,273号に詳細に記載されている。抗生物質BU−3608D
及びBU−3608Eの単離精製法は、1988年６月７日出願の
米国特許出願第203,776号に記載されている。これらの
出願は参考としてここに引用する。上記抗生物質の構造
は、次の式Ia−Ieで示される。
び単離精製法は、1987年11月２日出願の米国特許出願第
115,273号に詳細に記載されている。抗生物質BU−3608D
及びBU−3608Eの単離精製法は、1988年６月７日出願の
米国特許出願第203,776号に記載されている。これらの
出願は参考としてここに引用する。上記抗生物質の構造
は、次の式Ia−Ieで示される。
Ia:BU−3608;R1＝CH3；R2＝Ｄ−キシロシル；R3＝CH3 Ib:BU−3608B;R1＝CH3；R2＝H;R3＝CH3 Ic:BU−3608C;R1＝CH3；R2＝Ｄ−キシロシル；R3＝Ｈ Id:BU−3608D;R1＝H;R2＝Ｄ−キシロシル；R3＝CH3 Ie:BU−3608E;R1＝H;R2＝Ｄ−キシロシル；R3＝Ｈ しかしながら、BU−3608は水に対する溶解性が非常に
悪い。かくして本発明の目的はBU−3608抗生物質複合体
の各成分の水溶性の誘導体を提供するにある。
悪い。かくして本発明の目的はBU−3608抗生物質複合体
の各成分の水溶性の誘導体を提供するにある。
本発明は、式IIの化合物 式中、R1はＨ、又はR1はメチルでその結果のアラニル基
はＤ−アラニルで；R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルで;Y
はNR3R4又はN+R3R4R5X-で ここでR3、R4及びR5は同一又は異なりC1-5アルキル
で；X-は陰イオンである： 又はその薬学的に許容しうる塩を提供することにある。
はＤ−アラニルで；R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルで;Y
はNR3R4又はN+R3R4R5X-で ここでR3、R4及びR5は同一又は異なりC1-5アルキル
で；X-は陰イオンである： 又はその薬学的に許容しうる塩を提供することにある。
β−Ｄ−キシロシルは次なる基を表わしている。
本発明はBU−3608C（IIIa）、BU−3608D（IIIb）及び
BU−3608E（IIIc）のデスキシロシル誘導体、又はその
薬学的に強要しうる塩をまた提供する。
BU−3608E（IIIc）のデスキシロシル誘導体、又はその
薬学的に強要しうる塩をまた提供する。
IIIa:R1＝CH3；R3＝Ｈ IIIb:R1＝H;R3＝CH3 IIIc:R1＝H;R3＝Ｈ 抗生物質BU−3608、BU−3608B、BU−3608C、BU−3608
D及びBU−3608Eは本発明の化合物の出発物質として使用
され、抗生物質産生株アクチノマヅラ ヒビスカ（Acti
nomadura hibisca）sp.nov.は、American Type Culture
Collection（Rockvills,MD）に寄託され、それぞれ寄
託番号ATCC53557及びATCC53646が付されているアクチノ
マヅラ ヒズスカ株（Actinomadura hibisca Strains）
No.P157−２及びQ278−４を培養することにより製造し
うる。Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニ
ジン（NTG）処理して、P157−２株から誘導された変異
株はP157−２株又はQ278−４株のいずれよりも多くのＤ
及びＥ成分を産生する。このA2660と名づけられた変異
株はATCCに寄託され、ATCC53762という寄託番号が付与
されている。
D及びBU−3608Eは本発明の化合物の出発物質として使用
され、抗生物質産生株アクチノマヅラ ヒビスカ（Acti
nomadura hibisca）sp.nov.は、American Type Culture
Collection（Rockvills,MD）に寄託され、それぞれ寄
託番号ATCC53557及びATCC53646が付されているアクチノ
マヅラ ヒズスカ株（Actinomadura hibisca Strains）
No.P157−２及びQ278−４を培養することにより製造し
うる。Ｎ−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニ
ジン（NTG）処理して、P157−２株から誘導された変異
株はP157−２株又はQ278−４株のいずれよりも多くのＤ
及びＥ成分を産生する。このA2660と名づけられた変異
株はATCCに寄託され、ATCC53762という寄託番号が付与
されている。
BU−3608BはBU−3608のデスキシロシル誘導体であ
る。BU−3608B、デスキシロシルBU−3608C、Ｄ及びＥ
は、それぞれBU−3608、BU−3608C、Ｄ及びＥを塩酸中
で、キシロース基が脱離するのに充分な時間加熱し、溶
液のpHを調節して所望生成物を沈殿させることにより製
造することができる。
る。BU−3608B、デスキシロシルBU−3608C、Ｄ及びＥ
は、それぞれBU−3608、BU−3608C、Ｄ及びＥを塩酸中
で、キシロース基が脱離するのに充分な時間加熱し、溶
液のpHを調節して所望生成物を沈殿させることにより製
造することができる。
BU−3608、BU−3608C、Ｄ、Ｅ、又はそれらの相当す
るデスキシロシル誘導体のアミノ基は、先ず出発抗生物
質をアルデヒド又はケトンと反応させてイミンを形成さ
せ、次にこうして得られたイミンを還元することからな
る還元アルキル化法によりアルキル化しうる。該縮合及
び還元は同一の反応容器中一段階で、あるいは別々の工
程で行なうことができる。BU−3608C、Ｅ、又はそのデ
スキシロシル誘導体の第一級アミン基は、該抗生物質に
対して少なくとも２当量のカルボニル化合物と反応させ
た後還元して二個の同一のアルキル基を持つ第三級アミ
ンに変換することができる：あるいは二個の異つたアル
キル置換基を持つ第三級アミンは調節された量の第一の
カルボニル試薬を用いて第一級アミンを第二級アミンに
変え、次に第二の異種カルボニル化合物を反応させて第
三級アミン生成物とすることにより得られる。
るデスキシロシル誘導体のアミノ基は、先ず出発抗生物
質をアルデヒド又はケトンと反応させてイミンを形成さ
せ、次にこうして得られたイミンを還元することからな
る還元アルキル化法によりアルキル化しうる。該縮合及
び還元は同一の反応容器中一段階で、あるいは別々の工
程で行なうことができる。BU−3608C、Ｅ、又はそのデ
スキシロシル誘導体の第一級アミン基は、該抗生物質に
対して少なくとも２当量のカルボニル化合物と反応させ
た後還元して二個の同一のアルキル基を持つ第三級アミ
ンに変換することができる：あるいは二個の異つたアル
キル置換基を持つ第三級アミンは調節された量の第一の
カルボニル試薬を用いて第一級アミンを第二級アミンに
変え、次に第二の異種カルボニル化合物を反応させて第
三級アミン生成物とすることにより得られる。
該カルボニル試薬は、１〜５個の炭素原子を持つアル
デヒド又はケトン、例えばホルムアルデヒド、アセトア
ルデヒド、プロピオンアルデヒド及びアセトンであつて
よい。
デヒド又はケトン、例えばホルムアルデヒド、アセトア
ルデヒド、プロピオンアルデヒド及びアセトンであつて
よい。
該イミンの還元は金属水素化物、例えば水素化ホウ素
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウムのような還元剤を用いて行なうこと
ができる。反応は水、アセトニトリル、低級アルカノー
ル類、及びジメチルスルホキシドのような極性有機溶媒
またはそれらの混合物中で行われる。
ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ア
ルミニウムリチウムのような還元剤を用いて行なうこと
ができる。反応は水、アセトニトリル、低級アルカノー
ル類、及びジメチルスルホキシドのような極性有機溶媒
またはそれらの混合物中で行われる。
反応温度は特に限定されないが、室温から約100℃ま
でであつてよい。我々の経験からして室温で行われたア
ルキル化反応は24時間以内に完結する。至適反応条件は
使用される特定の試薬の反応性等により変わることはも
ちろんである。
でであつてよい。我々の経験からして室温で行われたア
ルキル化反応は24時間以内に完結する。至適反応条件は
使用される特定の試薬の反応性等により変わることはも
ちろんである。
アミノ基はまたハロゲン化アルキルと反応させること
によりアルキル化しうるし、第四級アンモニウム化合物
は、式Ｉ、III、又はII（式中ＹはNR3R4である）の化合
物を徹底的アルキル化することにより得られる。
によりアルキル化しうるし、第四級アンモニウム化合物
は、式Ｉ、III、又はII（式中ＹはNR3R4である）の化合
物を徹底的アルキル化することにより得られる。
抗生物質の溶解度はリン酸緩衝塩（PBS）溶液中で測
定され、得られたデータは下記に示したとおりである。
PBS（−）は１あたり0.2gKCl、0.2gKH2PO4、8gNaCl及
び1.15gNa2HPO4を含有する溶液を表わし;PBS（＋）は更
に100mgMgCl2・6H2O及び100mgCaCl2を含有している。
定され、得られたデータは下記に示したとおりである。
PBS（−）は１あたり0.2gKCl、0.2gKH2PO4、8gNaCl及
び1.15gNa2HPO4を含有する溶液を表わし;PBS（＋）は更
に100mgMgCl2・6H2O及び100mgCaCl2を含有している。
比較として、BU−3608の溶解度はPBS（−）及びPBS
（＋）の中でそれぞれ16−18μg/ml及び９−23μg/mlで
ある。かくして式IIの化合物はBU−3608と比較してより
良好な水溶性を示している。
（＋）の中でそれぞれ16−18μg/ml及び９−23μg/mlで
ある。かくして式IIの化合物はBU−3608と比較してより
良好な水溶性を示している。
生物学的性質 本発明の代表的な化合物の抗真菌活性をin vitro及び
in vivoの双方で評価した。種々の真菌に対する最小阻
止濃度（MIC）をサブロー（Sabouraud）デキストロース
寒天を用いて連続寒天希釈法で測定した。106cells/ml
を含有する約0.003mlの真菌懸濁液を試験抗生物質を含
有する寒天プレート表面に塗布する。培養菌を28℃で44
時間インキュベートした後測定したMIC値を下記表Ｉに
示す。
in vivoの双方で評価した。種々の真菌に対する最小阻
止濃度（MIC）をサブロー（Sabouraud）デキストロース
寒天を用いて連続寒天希釈法で測定した。106cells/ml
を含有する約0.003mlの真菌懸濁液を試験抗生物質を含
有する寒天プレート表面に塗布する。培養菌を28℃で44
時間インキュベートした後測定したMIC値を下記表Ｉに
示す。
本発明の化合物のin vivoでの活性はカンジダ アル
ビカンス（Candida albicans）A9540に感染したマウス
に対して測定した。試験菌はYGP（酵母エキス、グルコ
ース、ペプトン、K2HPO4，MgSO4）培地中で28℃で18時
間培養後食塩水に懸濁した。20〜24gの体重の雄ICRマウ
スは試験真菌の50％致死量の約10倍を静脈内に感染させ
た。感染後すぐいろいろな投与量の抗生物質を各群５匹
のマウスに静脈内投与した。真菌感染後20日目に測定し
た生存率から50％の動物を感染から保護する用量（P
D50,mg/kg）を計算した。感染後７〜15日以内でコント
ロールの動物はすべて死亡した。実施例５、７及び８の
化合物のPD50はそれぞれ14mg/kg、11mg/kg及び3.5mg/kg
である。
ビカンス（Candida albicans）A9540に感染したマウス
に対して測定した。試験菌はYGP（酵母エキス、グルコ
ース、ペプトン、K2HPO4，MgSO4）培地中で28℃で18時
間培養後食塩水に懸濁した。20〜24gの体重の雄ICRマウ
スは試験真菌の50％致死量の約10倍を静脈内に感染させ
た。感染後すぐいろいろな投与量の抗生物質を各群５匹
のマウスに静脈内投与した。真菌感染後20日目に測定し
た生存率から50％の動物を感染から保護する用量（P
D50,mg/kg）を計算した。感染後７〜15日以内でコント
ロールの動物はすべて死亡した。実施例５、７及び８の
化合物のPD50はそれぞれ14mg/kg、11mg/kg及び3.5mg/kg
である。
本発明はさらに感受性真菌に感染した宿主に抗真菌有
効量の本発明の化合物を投与することからなる真菌感染
症の治療法を提供するにある。動物及び人間の真菌感染
症の治療のためには、抗真菌有効量の本発明の抗生物質
を静脈内投与、筋肉内投与、経口、経鼻、及び皮膚感染
症のための局所投与を包含するが、これらに限定される
ことなく他の許容されるいかなる投与法によつて与えて
もよい。非経口の投与のための製剤としては無菌の水溶
液又は非水性溶液、懸濁剤又はエマルジョン剤があげら
れる。それらはまた使用直前に無菌水、生理食塩水、あ
るいは他の無菌の注射することのできる媒質に溶解する
ことのできる無菌の固体組成物の形態にされていてよ
い。経口用剤としては錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末
剤、ロゼンジ剤、シロツプ剤等の形態があげられる。局
所投与のためには、該化合物はローシヨン剤、オイント
メント剤、ゲル剤、クリーム剤、サルブ剤、チンキ剤等
に配合することができる。単位投与剤形は医薬製剤分野
の当業者に一般的に知られた方法を用いて製造すること
ができる。
効量の本発明の化合物を投与することからなる真菌感染
症の治療法を提供するにある。動物及び人間の真菌感染
症の治療のためには、抗真菌有効量の本発明の抗生物質
を静脈内投与、筋肉内投与、経口、経鼻、及び皮膚感染
症のための局所投与を包含するが、これらに限定される
ことなく他の許容されるいかなる投与法によつて与えて
もよい。非経口の投与のための製剤としては無菌の水溶
液又は非水性溶液、懸濁剤又はエマルジョン剤があげら
れる。それらはまた使用直前に無菌水、生理食塩水、あ
るいは他の無菌の注射することのできる媒質に溶解する
ことのできる無菌の固体組成物の形態にされていてよ
い。経口用剤としては錠剤、ゼラチンカプセル剤、粉末
剤、ロゼンジ剤、シロツプ剤等の形態があげられる。局
所投与のためには、該化合物はローシヨン剤、オイント
メント剤、ゲル剤、クリーム剤、サルブ剤、チンキ剤等
に配合することができる。単位投与剤形は医薬製剤分野
の当業者に一般的に知られた方法を用いて製造すること
ができる。
本発明の抗生物質に感受性の真菌の感染を受けた宿主
を治療する際、使用される実質的に好ましい投与法及び
投与量は、真菌又はウイルスの感染症の治療に習熟した
医者の指示に従つてなされ、原因菌、抗生物質に対する
感受性、感染の程度及び部位、及び年令、体重、排泄速
度、一緒に用いる薬剤及び一般的な生理状態のような患
者の特性に応じて変えられることが望ましい。
を治療する際、使用される実質的に好ましい投与法及び
投与量は、真菌又はウイルスの感染症の治療に習熟した
医者の指示に従つてなされ、原因菌、抗生物質に対する
感受性、感染の程度及び部位、及び年令、体重、排泄速
度、一緒に用いる薬剤及び一般的な生理状態のような患
者の特性に応じて変えられることが望ましい。
次なる実施例は説明のためのものであつて本発明の範
囲を限定するためのものではない。
囲を限定するためのものではない。
実施例1.アクチノマヅラ ヒビスカP157−２株の培養 （ａ）寒天斜面培養 アクチノマヅラ ヒビスカ（Actinomadura hibisca）
P157−２株を0.5％可溶性でんぷん（日電化学（株））;
0.5％グルコース;0.1％魚肉エキス（三国化学）;0.1％
酵母エキス（オリエンタル酵母（株））;0.2％NZケース
（シエフイールド）;0.1％CaCO3;0.2％NaCl;1.6％寒天
から成る寒天斜面培地上で生育させた。28℃で７日間培
養した。
P157−２株を0.5％可溶性でんぷん（日電化学（株））;
0.5％グルコース;0.1％魚肉エキス（三国化学）;0.1％
酵母エキス（オリエンタル酵母（株））;0.2％NZケース
（シエフイールド）;0.1％CaCO3;0.2％NaCl;1.6％寒天
から成る寒天斜面培地上で生育させた。28℃で７日間培
養した。
（ｂ）種菌培養 斜面培養からの生育微生物を次なる組成の成育培地10
0mlを含有する500mlのエルレンマイヤーフラスコに移
す。
0mlを含有する500mlのエルレンマイヤーフラスコに移
す。
1.0％グルコース;2.0％可溶性でんぷん（日電化学
（株））;0.5％NZアミンＡ（シエフイールド）;0.5％酵
母エキス（オリエンタル酵母（株））；及び0.1％CaC
O3。
（株））;0.5％NZアミンＡ（シエフイールド）;0.5％酵
母エキス（オリエンタル酵母（株））；及び0.1％CaC
O3。
培地のpHは殺菌前に7.2にあわせた。200回転／分の回転
式振とう機上で４日間28℃で種菌を培養した。
式振とう機上で４日間28℃で種菌を培養した。
（ｃ）フラスコ培養 種菌培養からの生育微生物5mlを次なる組成の100mlの
無菌産生培地を含有する500mlエルレンマイヤーフラス
コに接種した。
無菌産生培地を含有する500mlエルレンマイヤーフラス
コに接種した。
3.0％グルコース;3.0％大豆ミール（ニツコウ製油
（株））;0.5％フアルマメデア（トレイダーズプロテイ
ン）:0.1％酵母エキス（オリエンタル酵母（株））；及
び0.3％CaCO3。
（株））;0.5％フアルマメデア（トレイダーズプロテイ
ン）:0.1％酵母エキス（オリエンタル酵母（株））；及
び0.3％CaCO3。
回転式振とう機上で５〜６日間28℃で培養した。醗酵ブ
ロス中での抗生物質産生を、検定菌としてカンジダ ア
ルビカンス（Candida albicans）A9540を用いてサブロ
ーデキストロースブロス中でのブロス希釈法によつてモ
ニターした。0.01N NaOH−MeOH（1:1）溶液中での500nm
のUV分析も用いた。抗生物質産生は５日目に最大値650
μg/mlになつた。
ロス中での抗生物質産生を、検定菌としてカンジダ ア
ルビカンス（Candida albicans）A9540を用いてサブロ
ーデキストロースブロス中でのブロス希釈法によつてモ
ニターした。0.01N NaOH−MeOH（1:1）溶液中での500nm
のUV分析も用いた。抗生物質産生は５日目に最大値650
μg/mlになつた。
（ｄ）タンク培養 3lの種菌培養物を200lのタンタ醗酵槽中の120l無菌産
生培地に接種した。産生培地の組成はフラスコ培養に用
いたものと同じである。タンクは28℃で250回転／分の
撹拌速度及び120l/分のエアレーシヨン速度で操作され
た。96時間醗酵させた後500μg/mlの抗生物質の力価が
得られ、ブロスのpHは7.9であつた。
生培地に接種した。産生培地の組成はフラスコ培養に用
いたものと同じである。タンクは28℃で250回転／分の
撹拌速度及び120l/分のエアレーシヨン速度で操作され
た。96時間醗酵させた後500μg/mlの抗生物質の力価が
得られ、ブロスのpHは7.9であつた。
実施例2.抗生物質の単離精製 抗生物質BU−3608、BU−3608B及びBU−3608Cの詳しい
単離精製法の記載は1987年11月２日出願の米国特許出願
第115,273号にある。該成分Ｄ及びＥの単離精製につい
ては、1988年６月７日出願の米国特許出願第203,776号
に記載されている。両出願をここに参考として引用す
る。抗生物質複合体の各成分の単離精製法を以下に記載
する。
単離精製法の記載は1987年11月２日出願の米国特許出願
第115,273号にある。該成分Ｄ及びＥの単離精製につい
ては、1988年６月７日出願の米国特許出願第203,776号
に記載されている。両出願をここに参考として引用す
る。抗生物質複合体の各成分の単離精製法を以下に記載
する。
収穫用ブロス（pH7.8）を遠心し、上清液を6N HClでp
H2.0の酸性にし、生物不活性固体を沈殿させる。沈殿を
除去した後、ろ液を6N NaOHでph5.0にし、室温で30分間
おだやかに撹拌する。得られた暗赤色固体をろ過して、
減圧下乾燥する。この固体をｎ−ブタノール−メタノー
ル−１％NaClの3:1:4の混合物に溶解し、30分間撹拌す
る。水性下層を分離し、再び新しい上層溶媒で洗い、6N
HClでpH2.0の酸性にし、次にｎ−ブタノールで抽出し
た。ｎ−ブタノール抽出物を水で洗い、減圧下濃縮し、
凍結乾燥し、ほぼ純粋なBU−3608塩酸塩を得た。該固体
のｎ−ブタノール溶液をアルカリ性水溶液（pH9.0）と
共に振つた。水性層をpH2.0の酸性にし、酢酸エチルで
洗つた。ｎ−ブタノールで抽出した後溶媒を溜去し、よ
り純粋なBU−3608HClを得た。次にこのものをシリカゲ
ルの逆相クロマトグラフィー（ODS−60、350/250メツシ
ユ、山村化学（研）、カラム4.5×90cm）にかけた。試
料は水に溶解し、アセトニトリル−0.15％KH2PO4（pH3.
5）＝17:83（v/v）の混合物で平衡化したカラムにかけ
た。カラムを順番に5lづつの次なる比率のアセトニトリ
ル−0.15％KH2PO4混合物で洗つた。17:83、18:82、19:8
1及び20:80。次に22:78の比率の同じ溶媒混合物で展開
した。溶出液をC.albicans A9540を用いたマイクロプレ
ート検定法及び薄層クロマトグラフィー（SiO2、酢酸メ
チル−ｎ−プロパノール−28％水酸化アンモニウム＝4
5:105:60v/v）でモニターしながら、100mlづつの分画に
して集めた。主要な均一な化合物を含有する分画を合わ
せて、さらに精製し、BU−3608を得た。
H2.0の酸性にし、生物不活性固体を沈殿させる。沈殿を
除去した後、ろ液を6N NaOHでph5.0にし、室温で30分間
おだやかに撹拌する。得られた暗赤色固体をろ過して、
減圧下乾燥する。この固体をｎ−ブタノール−メタノー
ル−１％NaClの3:1:4の混合物に溶解し、30分間撹拌す
る。水性下層を分離し、再び新しい上層溶媒で洗い、6N
HClでpH2.0の酸性にし、次にｎ−ブタノールで抽出し
た。ｎ−ブタノール抽出物を水で洗い、減圧下濃縮し、
凍結乾燥し、ほぼ純粋なBU−3608塩酸塩を得た。該固体
のｎ−ブタノール溶液をアルカリ性水溶液（pH9.0）と
共に振つた。水性層をpH2.0の酸性にし、酢酸エチルで
洗つた。ｎ−ブタノールで抽出した後溶媒を溜去し、よ
り純粋なBU−3608HClを得た。次にこのものをシリカゲ
ルの逆相クロマトグラフィー（ODS−60、350/250メツシ
ユ、山村化学（研）、カラム4.5×90cm）にかけた。試
料は水に溶解し、アセトニトリル−0.15％KH2PO4（pH3.
5）＝17:83（v/v）の混合物で平衡化したカラムにかけ
た。カラムを順番に5lづつの次なる比率のアセトニトリ
ル−0.15％KH2PO4混合物で洗つた。17:83、18:82、19:8
1及び20:80。次に22:78の比率の同じ溶媒混合物で展開
した。溶出液をC.albicans A9540を用いたマイクロプレ
ート検定法及び薄層クロマトグラフィー（SiO2、酢酸メ
チル−ｎ−プロパノール−28％水酸化アンモニウム＝4
5:105:60v/v）でモニターしながら、100mlづつの分画に
して集めた。主要な均一な化合物を含有する分画を合わ
せて、さらに精製し、BU−3608を得た。
上記シリカゲル逆相クロマトグラフィーにおいて、主
要な均一BU−3608分画の前及び後に溶出する分画はプー
ルされた。このプールされた溶出液はHP−20樹脂を用い
て脱塩し、BU−3608B含有固体及びBU−3608C含有固体を
与えた。BU−3608B含有固体は水に溶解され、アセトニ
トリル−0.15KH2PO4（pH3.5）の22:78（v/v）混合物で
十分に洗じようされたODS−60カラム（山村化学（研）
8.0×90cm）にかけられた。この同じ溶媒混合物を用い
て、吸着カラムを溶出し、分画を集めHPLCで調べた。BU
−3608Bを含有する分画を集め、減圧下濃縮し、HP−20
樹脂クロマトグラフィーで脱塩し、不純なBU−3608、純
BU−3608、及びBU−3608Bを得た。BU−3608BはさらにMi
crosorb Short One C18カラム（4.6mm I.D.×100mm、３
μｍ、Rainin Instrument Co.）を用いた分離用HPLCに
よつて精製し、アセトニトリル−0.15％KH2PO4（pH3.
5）の29:71（v/v）混合物を用いて溶出した。BU−3608C
を含有する固体をODSカラムを用い、アセトニトリル−
0.15％KH2PO4（pH3.5）の21:79（v/v）混合物で溶出し
て同様に精製した。HPLCを使用して溶出液をモニター
し、BU−3608Cを含有する分画を集め、減圧下濃縮し
た。得られた水溶液をHP−20カラムクロマトグラフィー
で脱塩し、ほぼ純粋なBU−3608C及びほぼ純粋なBU−360
8を得た。
要な均一BU−3608分画の前及び後に溶出する分画はプー
ルされた。このプールされた溶出液はHP−20樹脂を用い
て脱塩し、BU−3608B含有固体及びBU−3608C含有固体を
与えた。BU−3608B含有固体は水に溶解され、アセトニ
トリル−0.15KH2PO4（pH3.5）の22:78（v/v）混合物で
十分に洗じようされたODS−60カラム（山村化学（研）
8.0×90cm）にかけられた。この同じ溶媒混合物を用い
て、吸着カラムを溶出し、分画を集めHPLCで調べた。BU
−3608Bを含有する分画を集め、減圧下濃縮し、HP−20
樹脂クロマトグラフィーで脱塩し、不純なBU−3608、純
BU−3608、及びBU−3608Bを得た。BU−3608BはさらにMi
crosorb Short One C18カラム（4.6mm I.D.×100mm、３
μｍ、Rainin Instrument Co.）を用いた分離用HPLCに
よつて精製し、アセトニトリル−0.15％KH2PO4（pH3.
5）の29:71（v/v）混合物を用いて溶出した。BU−3608C
を含有する固体をODSカラムを用い、アセトニトリル−
0.15％KH2PO4（pH3.5）の21:79（v/v）混合物で溶出し
て同様に精製した。HPLCを使用して溶出液をモニター
し、BU−3608Cを含有する分画を集め、減圧下濃縮し
た。得られた水溶液をHP−20カラムクロマトグラフィー
で脱塩し、ほぼ純粋なBU−3608C及びほぼ純粋なBU−360
8を得た。
上記シリカゲル逆相クロマトグラフィー法で、BU−36
08Cの前に溶出する分画は別に集められプールした。こ
のプールされた淡橙色分画をダイアイオンHP−20クロマ
トグラフィーを用いて脱塩した。こうして得られた固体
は比較的成分Ｄ及びＥを多く含んでいるが、まだ大量の
成分Ｃを含有していた。プールされた固体をシリカゲル
逆相カラム（ODS−60、山村化学（研）、φ8.0×90cm）
にかけ、アセトニトリル−0.15％KH2PO4（pH3.5）の21:
79混合物で溶出した。Microsorb Short One C18カラム
（Rainin Instrument Co.4.6mm I.D.×100mm、３μ
ｍ）、及び移動相としてアセトニトリル−0.15％KH2PO4
（pH3.5）の7:17混合物を流速1.2ml/min.で用いたHPL
C、及び254nmでのUV吸収によつて溶出液を調べた。最初
にBU−3608Eが溶出し、次にBU−3608Dが溶出した。BU−
3608Eを含有する分画をプールし、減圧下濃縮し、HP−2
0クロマトグラフィーで脱塩し、ほぼ均一なBU−3608E H
Clを得た。BU−3608E HClの水溶液を0.1N NaOHでpH5.0
にし、両性イオンとして純BU−3608Eを沈殿させた。同
様にして、BU−3608Dを両性イオンとして得た。
08Cの前に溶出する分画は別に集められプールした。こ
のプールされた淡橙色分画をダイアイオンHP−20クロマ
トグラフィーを用いて脱塩した。こうして得られた固体
は比較的成分Ｄ及びＥを多く含んでいるが、まだ大量の
成分Ｃを含有していた。プールされた固体をシリカゲル
逆相カラム（ODS−60、山村化学（研）、φ8.0×90cm）
にかけ、アセトニトリル−0.15％KH2PO4（pH3.5）の21:
79混合物で溶出した。Microsorb Short One C18カラム
（Rainin Instrument Co.4.6mm I.D.×100mm、３μ
ｍ）、及び移動相としてアセトニトリル−0.15％KH2PO4
（pH3.5）の7:17混合物を流速1.2ml/min.で用いたHPL
C、及び254nmでのUV吸収によつて溶出液を調べた。最初
にBU−3608Eが溶出し、次にBU−3608Dが溶出した。BU−
3608Eを含有する分画をプールし、減圧下濃縮し、HP−2
0クロマトグラフィーで脱塩し、ほぼ均一なBU−3608E H
Clを得た。BU−3608E HClの水溶液を0.1N NaOHでpH5.0
にし、両性イオンとして純BU−3608Eを沈殿させた。同
様にして、BU−3608Dを両性イオンとして得た。
参考例１ デスキシロシルBU−3608E（IIIc）の製造 BU−3608E塩酸塩（97mg）の2N HCl溶液（12ml）を封
管中で70分間115℃に加熱した。得られた溶液を1N NaOH
を加えてpH5.5にし、次に遠心分離した。このようにし
て得られた固体をイソプロパノール及びアセトンで洗
い、87mgのデスキシロシルBU−3608Eを得た。m.p.:205
−209℃（分解） 参考例２ デスキシロシルBU−3608C（IIIa）の製造 BU−3608C塩酸塩を用いて実施例３に記載の方法を繰
返し、標記化合物m.p.208−215℃（分解）を得た。
管中で70分間115℃に加熱した。得られた溶液を1N NaOH
を加えてpH5.5にし、次に遠心分離した。このようにし
て得られた固体をイソプロパノール及びアセトンで洗
い、87mgのデスキシロシルBU−3608Eを得た。m.p.:205
−209℃（分解） 参考例２ デスキシロシルBU−3608C（IIIa）の製造 BU−3608C塩酸塩を用いて実施例３に記載の方法を繰
返し、標記化合物m.p.208−215℃（分解）を得た。
実施例３ Ｎ−メチルBU−3608B（II;R2＝H;R1＝R3＝R4
＝CH3）の製造 BU−3608（540mg）の2NHCl混合液（60ml）を封管中で
70分間115℃に加熱後冷却した。得られた固体物質を遠
心（3000rpm）して集め、H2O中に懸濁し、6N NaOHを加
えてそのpHを11.7にあわせた。溶液（60ml）をアセトン
（300ml）に加え、固体として得られたBU−3608Bを集め
た。固体をH2O（20ml）に溶解し、1N HClを加えてそのp
Hを8.3にあわせ、次にCH3CN（20ml）で希釈した。該溶
液に室温でHCHO水溶液（37％、0.8ml）及びNaBH3CN（12
0mg）を順次加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧
下除去し、残留水溶液を撹拌アセトン中に滴下して加え
た。得られた固体をアセトンで洗い、乾燥して、440mg
のＮ−メチルBU−3608Bナトリウム塩を得た。この塩の
一部（50mg）をH2Oに溶解し、1N HClでその溶液のpHを
6.0にあわせた。得られた固体をH2Oで洗い、凍結乾燥
し、33mgの両性イオン体m.p.:211−215℃（分解）を得
た。
＝CH3）の製造 BU−3608（540mg）の2NHCl混合液（60ml）を封管中で
70分間115℃に加熱後冷却した。得られた固体物質を遠
心（3000rpm）して集め、H2O中に懸濁し、6N NaOHを加
えてそのpHを11.7にあわせた。溶液（60ml）をアセトン
（300ml）に加え、固体として得られたBU−3608Bを集め
た。固体をH2O（20ml）に溶解し、1N HClを加えてそのp
Hを8.3にあわせ、次にCH3CN（20ml）で希釈した。該溶
液に室温でHCHO水溶液（37％、0.8ml）及びNaBH3CN（12
0mg）を順次加え、室温で15時間撹拌した。溶媒を減圧
下除去し、残留水溶液を撹拌アセトン中に滴下して加え
た。得られた固体をアセトンで洗い、乾燥して、440mg
のＮ−メチルBU−3608Bナトリウム塩を得た。この塩の
一部（50mg）をH2Oに溶解し、1N HClでその溶液のpHを
6.0にあわせた。得られた固体をH2Oで洗い、凍結乾燥
し、33mgの両性イオン体m.p.:211−215℃（分解）を得
た。
実施例４ N,N−ジメチルデスキシロシルBU−3608E（I
I;R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3）の製造 デスキシロシルBU−3608E（52.9mg）のH2O（5ml、pH
8.4）溶液をCH3CN（5ml）で希釈する。該溶液に室温で
順番にHCHO水溶液（0.2ml）及びNaBH3CN（30mg）を加
え、得られた溶液を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残留水溶液（pH11.3）を撹拌アセトン中に
滴下して加えた。集められた沈殿物をH2Oに溶解し、pH
5.5にして、固体を得、次にそれをH2O、イソプロパノー
ル及びアセトンで順番に洗い乾燥して、28.7mgのN,N−
ジメチルデスキシロシルBU−3608Eを得た。m.p.:205−2
08℃（分解） 実施例５ N,N−ジメチルBU−3608E（II;R1＝H;R2＝Ｄ
−キシロシル；R3＝R4＝CH3）の製造 BU−3608E（485mg）のH2O（40ml）及びCH3CN（40ml）
の混合物溶液にpH8.0で順番にHCHO水溶液（37％、1.6m
l）及びNaBH3CN（240mg）を室温で加えた。溶液を室温
で15時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をH2
O（50ml）に溶解し、pH11.0に合わせ、撹拌アセトン（3
00ml）中に滴下して加えた。得られた沈殿物を集め、H2
Oに溶解し、6N HClでpH2.0に合わせる。溶液をHP−20に
かけて脱塩した。生成物を含有する溶液をpH5.5にし
て、固体を沈殿させ、それを集め、H2O及びアセトンで
洗い乾燥して364mgのN,N−ジメチルBU−3608E m.p.:214
−218℃（分解）を得た。
I;R1＝R2＝H;R3＝R4＝CH3）の製造 デスキシロシルBU−3608E（52.9mg）のH2O（5ml、pH
8.4）溶液をCH3CN（5ml）で希釈する。該溶液に室温で
順番にHCHO水溶液（0.2ml）及びNaBH3CN（30mg）を加
え、得られた溶液を室温で14時間撹拌した。溶媒を減圧
下に除去し、残留水溶液（pH11.3）を撹拌アセトン中に
滴下して加えた。集められた沈殿物をH2Oに溶解し、pH
5.5にして、固体を得、次にそれをH2O、イソプロパノー
ル及びアセトンで順番に洗い乾燥して、28.7mgのN,N−
ジメチルデスキシロシルBU−3608Eを得た。m.p.:205−2
08℃（分解） 実施例５ N,N−ジメチルBU−3608E（II;R1＝H;R2＝Ｄ
−キシロシル；R3＝R4＝CH3）の製造 BU−3608E（485mg）のH2O（40ml）及びCH3CN（40ml）
の混合物溶液にpH8.0で順番にHCHO水溶液（37％、1.6m
l）及びNaBH3CN（240mg）を室温で加えた。溶液を室温
で15時間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。残留物をH2
O（50ml）に溶解し、pH11.0に合わせ、撹拌アセトン（3
00ml）中に滴下して加えた。得られた沈殿物を集め、H2
Oに溶解し、6N HClでpH2.0に合わせる。溶液をHP−20に
かけて脱塩した。生成物を含有する溶液をpH5.5にし
て、固体を沈殿させ、それを集め、H2O及びアセトンで
洗い乾燥して364mgのN,N−ジメチルBU−3608E m.p.:214
−218℃（分解）を得た。
元素分析値：C40H44N2O18・1.5H2O 理論値:C,55.36;H,5.46;N,3.23 測定値:C,55.26;H,5.45;N,3.19 実施例６ Ｎ−メチルBU−3608（II;R1＝R3＝R4＝CH3；
R2＝Ｄ−キシロシル）の製造 BU−3608ナトリウム塩（550mg）の50％CH3CN水溶液
（55ml）の撹拌溶液にHCHO（37％、0.75ml）及びNaBH3C
N（150mg）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。濃
縮後、濃縮物水溶液を希釈し（200ml）、pH3.0にし、HP
−20（300ml）のカラムクロマトグラフィーにかけた。
水で洗つた後60％アセトン水溶液（pH3.0）で溶出し、
赤色溶出液を減圧下濃縮し、pH5.5にあわせて、Ｎ−メ
チル−BU−3608を沈殿させ、ろ過して集めた（425m
g）。m.p.190−195℃（分解）。
R2＝Ｄ−キシロシル）の製造 BU−3608ナトリウム塩（550mg）の50％CH3CN水溶液
（55ml）の撹拌溶液にHCHO（37％、0.75ml）及びNaBH3C
N（150mg）を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。濃
縮後、濃縮物水溶液を希釈し（200ml）、pH3.0にし、HP
−20（300ml）のカラムクロマトグラフィーにかけた。
水で洗つた後60％アセトン水溶液（pH3.0）で溶出し、
赤色溶出液を減圧下濃縮し、pH5.5にあわせて、Ｎ−メ
チル−BU−3608を沈殿させ、ろ過して集めた（425m
g）。m.p.190−195℃（分解）。
IR（KBr）cm-13400、1605、1450、1295; SI−MS m/z 855（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７ Ｎ−プロピルBU−3608（II;R1＝R3＝CH3；R2
＝Ｄ−キシロシル；R4＝（CH2)2CH3） BU−3608ナトリウム塩（200mg）、プロピオンアルデ
ヒド（1ml）及びNaBH3CN（200mg）を用いて実施例８の
一般的な方法に従つて行ない、Ｎ−プロピルBU−3608
（127mg）m.p.187−192℃（分解）を得た。
＝Ｄ−キシロシル；R4＝（CH2)2CH3） BU−3608ナトリウム塩（200mg）、プロピオンアルデ
ヒド（1ml）及びNaBH3CN（200mg）を用いて実施例８の
一般的な方法に従つて行ない、Ｎ−プロピルBU−3608
（127mg）m.p.187−192℃（分解）を得た。
IR（KBr）cm-13380、1605、1450、1295、1255; SI−MS m/z 883（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例８ BU−3608の第四級アンモニウム誘導体（II;Y
＝N(CH3)3Cl)の製造 BU−3608ナトリウム塩（140mg）を室温でヨウ化メチ
ル（1.5ml）及び重炭酸カリウム（200mg）のジメチルス
ルホキサイド（5ml）及びメタノール（20ml）の溶液で4
3時間処理した。混合物を濃縮し、0.5N NaOH（20ml）で
希釈し、70℃で30分間保持した。溶液をpH3.0にあわ
せ、HP−20カラム（150ml）で脱塩した。標記化合物を
含む溶出液を濃縮し、BU−3608の第四級アンモニウム誘
導体の粗製固体（144mg）を得た。粗製固体をシリカゲ
ル逆相クロマトグラフィー（φ2.0×45cm）にかけ、CH3
CN−0.15％KH2PO4、pH3.0（20:80）で溶出して精製し
た。溶出液をHPLCで調べ、純第四級誘導体を含有する分
画をプールし、HP−20クロマトグラフィー（150ml）で
脱塩して純粋な標題化合物（71mg）を得た。m.p.205−2
10℃（分解）;IR（KBr）cm-1:3400、1620、1600、144
0、1255; 分子式 C42H49N2O18Cl。
＝N(CH3)3Cl)の製造 BU−3608ナトリウム塩（140mg）を室温でヨウ化メチ
ル（1.5ml）及び重炭酸カリウム（200mg）のジメチルス
ルホキサイド（5ml）及びメタノール（20ml）の溶液で4
3時間処理した。混合物を濃縮し、0.5N NaOH（20ml）で
希釈し、70℃で30分間保持した。溶液をpH3.0にあわ
せ、HP−20カラム（150ml）で脱塩した。標記化合物を
含む溶出液を濃縮し、BU−3608の第四級アンモニウム誘
導体の粗製固体（144mg）を得た。粗製固体をシリカゲ
ル逆相クロマトグラフィー（φ2.0×45cm）にかけ、CH3
CN−0.15％KH2PO4、pH3.0（20:80）で溶出して精製し
た。溶出液をHPLCで調べ、純第四級誘導体を含有する分
画をプールし、HP−20クロマトグラフィー（150ml）で
脱塩して純粋な標題化合物（71mg）を得た。m.p.205−2
10℃（分解）;IR（KBr）cm-1:3400、1620、1600、144
0、1255; 分子式 C42H49N2O18Cl。
参考例３ デスキシロシルBU−3608D（IIIb）の製造 BU−3608D塩酸塩を用い実施例３に記載の方法を繰り
返し、標題化合物を得た。m.p.205−211℃（分解）。
返し、標題化合物を得た。m.p.205−211℃（分解）。
Claims (8)
- 【請求項１】次式の化合物 （式中、R1はＨ、又はR1はメチルでその結果のアラニル
基はＤ−アラニルであり； R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルであり；そして ＹはNR3R4又は+NR3R4R5X-であり； ここでR3，R4及びR5は同一又は異なり、C1-5アルキルで
あり； X-は陰イオンである） 又はその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】該化合物が次式の化合物 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】該化合物が次式の化合物 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】該化合物が次式の化合物 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項５】該化合物が次式の化合物 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項６】該化合物が次式の化合物 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項７】該化合物が次式の化合物 である請求項１記載の化合物。
- 【請求項８】有効成分として次式の化合物 （式中、R1はＨ、又はR1はメチルでその結果のアラニル
基はＤ−アラニルであり； R2はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルであり；そして ＹはNR3R4又は+NR3R4R5X-であり； ここでR3，R4及びR5は同一又は異なり、C1-5アルキルで
あり； X-は陰イオンである） 又はその薬学的の許容しうる塩を含有する真菌感染症治
療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US221144 | 1988-07-19 | ||
| US07/221,144 US4960755A (en) | 1988-07-19 | 1988-07-19 | BU-3608 derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0273095A JPH0273095A (ja) | 1990-03-13 |
| JP2772549B2 true JP2772549B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=22826542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1184858A Expired - Lifetime JP2772549B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | Ｂｕ３６０８誘導体 |
Country Status (23)
| Country | Link |
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