JP2817064B2 - Ｂｕ―３６０８抗生物質のセリン類縁体 - Google Patents
Ｂｕ―３６０８抗生物質のセリン類縁体Info
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12P29/00—Preparation of compounds containing a naphthacene ring system, e.g. tetracycline
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗真菌抗生物質、その製造法及びその用途
に関する。特に、その抗生物質は、アクチノマズラ ヒ
ビスカ（Actinomadura hibisca）によつて産生され、
ベンゾ〔ａ〕ナフタセン核を有している。
に関する。特に、その抗生物質は、アクチノマズラ ヒ
ビスカ（Actinomadura hibisca）によつて産生され、
ベンゾ〔ａ〕ナフタセン核を有している。
（従来技術） 微生物に由来するベンゾ〔ａ〕ナフタセン キノン類
としてはわずかな例が報告され、それらとしてはＧ−2N
及びＧ−2Aと名づけられた化合物、及びKS−619−１が
あげられる。Ｇ−2N及びＧ−2Aについてはどんな生物的
な活性も報告されていないが、KS−619−１はカルシウ
ムイオン及びカルモジユリン依存のサイクリツクヌクレ
オチドホスホジエステラーゼの阻害剤として記載されて
いる。最近の欧州特許出願公開第277,621号には、抗真
菌抗生物質BU−3608（I a）、BU−3608B（I b）、及びB
U−3608C（I c）が記載されている。抗生物質ベナノミ
シン（benanomicins）Ａ及びＢはJ.Antibiotics,1988,4
1:807−811において報告された；ベナノミシンＢは、BU
−3608Cと同じものであることが明らかになつた。一
方、ベナノミシンＡは、その糖アミノ基に代えてヒドロ
キシル基を有している。
としてはわずかな例が報告され、それらとしてはＧ−2N
及びＧ−2Aと名づけられた化合物、及びKS−619−１が
あげられる。Ｇ−2N及びＧ−2Aについてはどんな生物的
な活性も報告されていないが、KS−619−１はカルシウ
ムイオン及びカルモジユリン依存のサイクリツクヌクレ
オチドホスホジエステラーゼの阻害剤として記載されて
いる。最近の欧州特許出願公開第277,621号には、抗真
菌抗生物質BU−3608（I a）、BU−3608B（I b）、及びB
U−3608C（I c）が記載されている。抗生物質ベナノミ
シン（benanomicins）Ａ及びＢはJ.Antibiotics,1988,4
1:807−811において報告された；ベナノミシンＢは、BU
−3608Cと同じものであることが明らかになつた。一
方、ベナノミシンＡは、その糖アミノ基に代えてヒドロ
キシル基を有している。
Ｒ＝CH3 I a:R′＝CH3;R″＝β−Ｄ−キシロシル I b:R′＝CH3;R″＝Ｈ I c:R′＝H;R″＝β−Ｄ−キシロシル Ｒ＝Ｈ I d:R′＝CH3;R″＝β−Ｄ−キシロシル I e:R′＝H;R″＝β−Ｄ−キシロシル なお、1988年６月７日に米国に出願した我々の米国特
許出願第203,776号には、BU−3608D（I d）及びBU−360
8E（I e）が開示されている。
許出願第203,776号には、BU−3608D（I d）及びBU−360
8E（I e）が開示されている。
（発明の開示） 本発明は、式II （上式中、セリン基はＤ−セリンで;R1及びR2は独立に
Ｈ又はC1-6アルキルで;R3はＨ又はβ−Ｄ−キシロシル
である） の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供するもの
である。
Ｈ又はC1-6アルキルで;R3はＨ又はβ−Ｄ−キシロシル
である） の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供するもの
である。
β−Ｄ−キシロシル基は次なる残基である。
本発明は、式III （上式中、R1はＨ又はメチルである） の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を製造するにあ
たり、式IIIの化合物を産生しうるアクチノマズラ ヒ
ビスカ（Actinomadura hibisca）株を、炭素並びに窒
素、及びＤ−セリン又はDL−セリンの資化源を含有する
培地中で、好気性条件下に培養し、その培養液から該式
IIIの化合物を回収することを特徴とする方法を提供す
るものである。
たり、式IIIの化合物を産生しうるアクチノマズラ ヒ
ビスカ（Actinomadura hibisca）株を、炭素並びに窒
素、及びＤ−セリン又はDL−セリンの資化源を含有する
培地中で、好気性条件下に培養し、その培養液から該式
IIIの化合物を回収することを特徴とする方法を提供す
るものである。
また、本発明は、式IIの化合物及び薬学的に許容しう
る単体を含有する医薬組成物を提供するものである。
る単体を含有する医薬組成物を提供するものである。
更に、本発明は、式IIの化合物の抗真菌有効量を哺乳
動物宿主に投与することからなる該宿主の真菌感染症を
治療する方法を提供する。
動物宿主に投与することからなる該宿主の真菌感染症を
治療する方法を提供する。
また、本発明は、Ｄ−セリンまたはDL−セリンを含有
する培地中で式IIIの抗生物質を産生しうるアクチノマ
ズラ ヒビスカ株を提供するものである。
する培地中で式IIIの抗生物質を産生しうるアクチノマ
ズラ ヒビスカ株を提供するものである。
更にまた、本発明により、式IV の化合物又はその塩が提供される。
この式IVの化合物は、BU−3608FA−１及びFA−２のア
グリコンで、母体の抗真菌剤又はその誘導体の合成にお
いて有用である。
グリコンで、母体の抗真菌剤又はその誘導体の合成にお
いて有用である。
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の抗生物質は、抗真菌活性を有する。式IIIの
化合物、すなわち、BU−3608FA−１及びBU−3608FA−２
は、該抗生物質を産生しうるアクチノマズラ ヒビスカ
（Actinomadura hibisca）株、又はその変異株、又はそ
の突然変異株を、Ｄ−セリン又はDL−セリンを含有する
培地中で培養することにより製造される。抗生物質を産
生するそのアクチノマズラ ヒビスカ株の例としては、
P157−２株及びそれから誘導された突然変異株A2660、A
2493及びB0012株があげられる。Ｄ−セリン源を添加さ
れた培地中で選択的にBU−3608FA−１を産生するP157−
２株は、南太平洋のフイージー島で採取された土壌サン
プルから単離された。アクチノマズラ ヒビスカ（Acti
nomadura hibisca）P157−２株の生物学的に純粋な培養
菌は、アメリカン．タイプ．カルチヤー コレクシヨン
（American Type Culture Collection,Rockville,MD.US
A）に寄託され、ATCC53557として永久保存株にされてい
る。P157−２株の培養特性及び形態特性の詳細な記載
は、1987年11月２日に米国に出願された我々の米国特許
出願第115,273号になされており、それはここに参考文
献として引用している。変異株A2660、A2493及びB0012
は、Ｄ−セリン源を含有する培地中でBU−3608FA−１及
びFA−２の両方を産生することができるが、その変異株
A2660、A2493及びB0012は、親株P157−２をＮ−メチル
−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（1,000μg/m
l）に１時間さらすことにより、その親株から誘導され
た；その変異株は、Ｄ−セリン無添加培地でのBU−3608
抗生物質コンプレツクス、すなわち、BU−3608、又はそ
のＢ、Ｃ、Ｄ及びＥ成分の産生能力に基いて選択され
た。A2660,A2493及びB0012の生物学的に純粋な培養株は
特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペ
スト条約に基づいて国際寄託機関当局、ザ アメリカン
タイプ カルチャー コレクション（ATCC）に寄託さ
れそして受託番号ATCC 53762、ATCC 53815及びATCC
53816をそれぞれ付与された。
化合物、すなわち、BU−3608FA−１及びBU−3608FA−２
は、該抗生物質を産生しうるアクチノマズラ ヒビスカ
（Actinomadura hibisca）株、又はその変異株、又はそ
の突然変異株を、Ｄ−セリン又はDL−セリンを含有する
培地中で培養することにより製造される。抗生物質を産
生するそのアクチノマズラ ヒビスカ株の例としては、
P157−２株及びそれから誘導された突然変異株A2660、A
2493及びB0012株があげられる。Ｄ−セリン源を添加さ
れた培地中で選択的にBU−3608FA−１を産生するP157−
２株は、南太平洋のフイージー島で採取された土壌サン
プルから単離された。アクチノマズラ ヒビスカ（Acti
nomadura hibisca）P157−２株の生物学的に純粋な培養
菌は、アメリカン．タイプ．カルチヤー コレクシヨン
（American Type Culture Collection,Rockville,MD.US
A）に寄託され、ATCC53557として永久保存株にされてい
る。P157−２株の培養特性及び形態特性の詳細な記載
は、1987年11月２日に米国に出願された我々の米国特許
出願第115,273号になされており、それはここに参考文
献として引用している。変異株A2660、A2493及びB0012
は、Ｄ−セリン源を含有する培地中でBU−3608FA−１及
びFA−２の両方を産生することができるが、その変異株
A2660、A2493及びB0012は、親株P157−２をＮ−メチル
−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（1,000μg/m
l）に１時間さらすことにより、その親株から誘導され
た；その変異株は、Ｄ−セリン無添加培地でのBU−3608
抗生物質コンプレツクス、すなわち、BU−3608、又はそ
のＢ、Ｃ、Ｄ及びＥ成分の産生能力に基いて選択され
た。A2660,A2493及びB0012の生物学的に純粋な培養株は
特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペ
スト条約に基づいて国際寄託機関当局、ザ アメリカン
タイプ カルチャー コレクション（ATCC）に寄託さ
れそして受託番号ATCC 53762、ATCC 53815及びATCC
53816をそれぞれ付与された。
アクチノマズラ ヒビスカの上記抗生物質産生株の培
養特性は、表１に示されている。
養特性は、表１に示されている。
BU−3608FA−１及びFA−２を製造するにあたつては、
本発明は上記特定の菌株に限定されず、Ｘ線照射、UV照
射及び化学的変異誘発のような種々の方法によりこれら
の株から作成された変異株及び突然変異株を使用するこ
とがあげられることは理解されうるところのものであ
る。Ｄ−セリンを利用することのできるBU−3608同族体
の抗生物質の産生する他の菌株及びその変異株及び突然
変異株もまた包含される。
本発明は上記特定の菌株に限定されず、Ｘ線照射、UV照
射及び化学的変異誘発のような種々の方法によりこれら
の株から作成された変異株及び突然変異株を使用するこ
とがあげられることは理解されうるところのものであ
る。Ｄ−セリンを利用することのできるBU−3608同族体
の抗生物質の産生する他の菌株及びその変異株及び突然
変異株もまた包含される。
その産生微生物は、Ｄ−セリン源に加えて放射菌類
（actinomycetes）用の公知の栄養源、すなわち、炭素
並びに窒素の資化源と任意の無機塩及び他の公知の生育
因子を含有する栄養培地中で生育せられる。大量の抗生
物質の産生にあつては好ましくは深部好気培養条件が用
いられるが、限られた量の産生にあつては、表面培養及
びボトル培養もまた使用することができる。他の放射菌
類の培養に用いられる一般的な方法が、本願にも適用で
きる。
（actinomycetes）用の公知の栄養源、すなわち、炭素
並びに窒素の資化源と任意の無機塩及び他の公知の生育
因子を含有する栄養培地中で生育せられる。大量の抗生
物質の産生にあつては好ましくは深部好気培養条件が用
いられるが、限られた量の産生にあつては、表面培養及
びボトル培養もまた使用することができる。他の放射菌
類の培養に用いられる一般的な方法が、本願にも適用で
きる。
その栄養培地は、リボース、グルコース、シユクロー
ス、セロビオースのような適当な資化性炭素源を含有す
べきである。窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、等が、単独であるいはペプトン、肉エキス、酵母エ
キス、コーンステイープリカー、大豆粉末、綿実粉、等
のような有機窒素源と一緒に使用されることができる。
もし必要ならば、栄養無機塩を、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アンモニウム、リン酸塩、硫酸塩、塩
化物、臭化物、炭酸塩、亜鉛、マグネシウム、マンガ
ン、コバルト、鉄等の源として加えてよい。Ｄ−セリン
源としては、Ｄ−セリン又はDL−セリンのいずれも使用
しうる。
ス、セロビオースのような適当な資化性炭素源を含有す
べきである。窒素源としては、塩化アンモニウム、硫酸
アンモニウム、尿素、硝酸アンモニウム、硝酸ナトリウ
ム、等が、単独であるいはペプトン、肉エキス、酵母エ
キス、コーンステイープリカー、大豆粉末、綿実粉、等
のような有機窒素源と一緒に使用されることができる。
もし必要ならば、栄養無機塩を、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、アンモニウム、リン酸塩、硫酸塩、塩
化物、臭化物、炭酸塩、亜鉛、マグネシウム、マンガ
ン、コバルト、鉄等の源として加えてよい。Ｄ−セリン
源としては、Ｄ−セリン又はDL−セリンのいずれも使用
しうる。
抗生物質BU−3608FA−１及びFA−２の製造は、産生微
生物の満足しうる生育をなしうる温度であればいかなる
なる温度でも、例えば、25−40℃、行なうことができ、
約27−32℃の温度で便利に行なうことができる。通常、
至適の抗生物質の製造は、振とうフラスコ中での５〜８
日間の培養後に得られるが、もつと長時間必要な場合も
ある。振とうフラスコ中でのエアレーシヨンは、激しく
振ること、例えば、回転式振とう器上で振り混ぜること
によりなされる。もしその醗酵がタンク培養器中で行な
われる場合は、斜面培養物または凍結培養物からの液体
培養物を接種して、栄養ブロス中に生育種菌を作ること
が望ましい。この方法で活性な種菌を得た後、無菌的に
醗酵タンク培地中に移す。タンク培養器中での抗生物質
の製造は通常接種後３−６日後に至適域に達する。タン
ク培養器中でのアジテーシヨンは撹拌することによりな
され、通気は空気又は酸素をそのアジテーシヨンされた
混合物中に注入することによりなされうる。抗生物質の
産生は、クロマトグラフイー法または分光学的方法、あ
るいは慣用の生物学的なアツセイ法によりモニターされ
ることができる。
生物の満足しうる生育をなしうる温度であればいかなる
なる温度でも、例えば、25−40℃、行なうことができ、
約27−32℃の温度で便利に行なうことができる。通常、
至適の抗生物質の製造は、振とうフラスコ中での５〜８
日間の培養後に得られるが、もつと長時間必要な場合も
ある。振とうフラスコ中でのエアレーシヨンは、激しく
振ること、例えば、回転式振とう器上で振り混ぜること
によりなされる。もしその醗酵がタンク培養器中で行な
われる場合は、斜面培養物または凍結培養物からの液体
培養物を接種して、栄養ブロス中に生育種菌を作ること
が望ましい。この方法で活性な種菌を得た後、無菌的に
醗酵タンク培地中に移す。タンク培養器中での抗生物質
の製造は通常接種後３−６日後に至適域に達する。タン
ク培養器中でのアジテーシヨンは撹拌することによりな
され、通気は空気又は酸素をそのアジテーシヨンされた
混合物中に注入することによりなされうる。抗生物質の
産生は、クロマトグラフイー法または分光学的方法、あ
るいは慣用の生物学的なアツセイ法によりモニターされ
ることができる。
抗生物質の単離及び精製 本発明の抗生物質は、その回収に適した方法により培
養ブロスから回収することができる。
養ブロスから回収することができる。
その醗酵ブロスからの抗生物質BU−3608FA−１及びFA
−２の単離精製のための一般的な方法の一つを工程Ｉと
して下記に示す。
−２の単離精製のための一般的な方法の一つを工程Ｉと
して下記に示す。
工程Ｉのフローチヤートを詳しく説明すると、先ず醗
酵ブロスを、遠心分離のような通常の方法で菌糸ケーキ
と上清液に分離する。その上清液を酸性にし、精製した
沈殿を除去する。液をpH5に合わせて、粗抗生物質を
沈殿させ、次に粗抗生物質をアルカリ性水溶液に再び溶
解し、過して、不純物を除去する。液をpH2の酸性
にし、ダイアイオン（Diaion）HP−20のような吸着カラ
ムのクロマトグラフイーにかけ、粗BU−3608HClコンプ
レツクスを得る。この粗製抗生物質コンプレツクスは、
例えば酢酸エチルから再結晶することができ、その生成
物は逆相シリカゲルHPLCを用いてそれぞれの抗生物質成
分に分離されうる。BU−3608FA−１及びBU−3608FA−２
を含有する分画は、さらにダイアイオンHP−20クロマト
グラフイーによつて精製されることができる。次にその
抗生物質の塩酸塩は、そのHCl塩の水溶液のpHをpH5.5に
合わせることにより両性イオンの形態に変えることがで
きる。
酵ブロスを、遠心分離のような通常の方法で菌糸ケーキ
と上清液に分離する。その上清液を酸性にし、精製した
沈殿を除去する。液をpH5に合わせて、粗抗生物質を
沈殿させ、次に粗抗生物質をアルカリ性水溶液に再び溶
解し、過して、不純物を除去する。液をpH2の酸性
にし、ダイアイオン（Diaion）HP−20のような吸着カラ
ムのクロマトグラフイーにかけ、粗BU−3608HClコンプ
レツクスを得る。この粗製抗生物質コンプレツクスは、
例えば酢酸エチルから再結晶することができ、その生成
物は逆相シリカゲルHPLCを用いてそれぞれの抗生物質成
分に分離されうる。BU−3608FA−１及びBU−3608FA−２
を含有する分画は、さらにダイアイオンHP−20クロマト
グラフイーによつて精製されることができる。次にその
抗生物質の塩酸塩は、そのHCl塩の水溶液のpHをpH5.5に
合わせることにより両性イオンの形態に変えることがで
きる。
抗生物質BU−3608FA−１及びFA−２は次なる物理化学
的性質により特徴づけられる。
的性質により特徴づけられる。
抗生物質BU−3608FA−１及びFA−２はさらに化学修飾
に付すことができる。BU−3608FA−１、FA−２、又はそ
の混合物を、酸性媒質中でキシロシル基が開裂するに十
分な時間加熱すると、相当するデスキシロシル誘導体及
び少量のアグリコンIVを与える。使用溶媒としては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、水、低級アルカ
ノール、またはそれらの混合物があげられ；酸触媒とし
ては例えば酸塩、硫酸、及びトリフルオロ酢酸があげら
れる。その温度としては約60−約100℃、又は溶媒の還
流温度があげられる。反応時間としては約0.5−約10時
間があげられるが、用いられる反応条件によつて異な
る。下記の還元的アルキル化法によつて製造されるN,N
−ジメチルBU−3608FA−２は、同様にしてその相当する
デスキシロシル化合物に変えられる。N,N−ジメチルBU
−3608FA−２を酸加水分解すると、実質的にアグリコン
IVを与えることが見出された。
に付すことができる。BU−3608FA−１、FA−２、又はそ
の混合物を、酸性媒質中でキシロシル基が開裂するに十
分な時間加熱すると、相当するデスキシロシル誘導体及
び少量のアグリコンIVを与える。使用溶媒としては、例
えばジオキサン、テトラヒドロフラン、水、低級アルカ
ノール、またはそれらの混合物があげられ；酸触媒とし
ては例えば酸塩、硫酸、及びトリフルオロ酢酸があげら
れる。その温度としては約60−約100℃、又は溶媒の還
流温度があげられる。反応時間としては約0.5−約10時
間があげられるが、用いられる反応条件によつて異な
る。下記の還元的アルキル化法によつて製造されるN,N
−ジメチルBU−3608FA−２は、同様にしてその相当する
デスキシロシル化合物に変えられる。N,N−ジメチルBU
−3608FA−２を酸加水分解すると、実質的にアグリコン
IVを与えることが見出された。
BU−3608FA−１、FA−２またはその相当するデスキシ
ロシル誘導体のアミノ基は、還元的アルキル化によりア
ルキル化されることができ、そしてその還元的アルキル
化は先ず出発抗生物質をアルデヒド又はケトンと反応さ
せて、イミンを形成せしめ、次はこのようにして形成さ
れたイミンを還元することからなる。この縮合及び還元
は、同一反応容器中で１段階で、あるいは二つの別々の
工程で行なうことができる。BU−3608FA−２またはその
デスキシロシル誘導体の第一級アミン基は、その抗生物
質に対して少なくとも２当量のカルボニル化合物で処理
後還元することにより、２個の同一のアルキル基を有す
る第三級アミンに変えることができる；又は２個の異な
つたアルキル置換基を有する第三級アミンは、特定量の
第一のカルボニル試薬を用いて第一級アミンを第二級ア
ミンに変え、次にその第二級アミンを第二の異なつたカ
ルボニル化合物と反応させて、第三級アミンとすること
によつて得ることができる。もし第二のカルボニル化合
物を添加しなければ、第二級アミンが得られる。
ロシル誘導体のアミノ基は、還元的アルキル化によりア
ルキル化されることができ、そしてその還元的アルキル
化は先ず出発抗生物質をアルデヒド又はケトンと反応さ
せて、イミンを形成せしめ、次はこのようにして形成さ
れたイミンを還元することからなる。この縮合及び還元
は、同一反応容器中で１段階で、あるいは二つの別々の
工程で行なうことができる。BU−3608FA−２またはその
デスキシロシル誘導体の第一級アミン基は、その抗生物
質に対して少なくとも２当量のカルボニル化合物で処理
後還元することにより、２個の同一のアルキル基を有す
る第三級アミンに変えることができる；又は２個の異な
つたアルキル置換基を有する第三級アミンは、特定量の
第一のカルボニル試薬を用いて第一級アミンを第二級ア
ミンに変え、次にその第二級アミンを第二の異なつたカ
ルボニル化合物と反応させて、第三級アミンとすること
によつて得ることができる。もし第二のカルボニル化合
物を添加しなければ、第二級アミンが得られる。
そのカルボニル試薬は１個〜６個の炭素原子を有する
アルデヒドまたはケトン、例えば、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、及びアセト
ンであつてよい。そのイミンの還元は金属水素化物、例
えば、水酸化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、水酸化アルミニウムリチウムのような還元剤
を用いて行なうことができる。その反応は、水、アセト
ニトリル、低級アルカノール類、及びジメチルスルホキ
シドのような極性有機溶媒またはその混合物中で行なわ
れる。その反応温度は特に限定されないが、室温から約
100℃までであつてよい。我々の経験に基づけば、室温
でそのアルキル化反応を行なつた場合、通常24時間以内
で完結する。もちろん最適な反応条件は使用する特定の
試薬の性質及び反応性に依存する。N,N−ジメチルBU−3
608FA−２は、BU−3608FA−２、FA−１、またはその混
合物からその二つの成分を分離することなしに得られう
るということが認められよう。同様に、N,N−ジメチル
デスキシロシルBU−3608FA−２は、デスキシロシルBU−
3608FA−２、FA−１、またはその混合物から得ることが
できる。
アルデヒドまたはケトン、例えば、ホルムアルデヒド、
アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、及びアセト
ンであつてよい。そのイミンの還元は金属水素化物、例
えば、水酸化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナ
トリウム、水酸化アルミニウムリチウムのような還元剤
を用いて行なうことができる。その反応は、水、アセト
ニトリル、低級アルカノール類、及びジメチルスルホキ
シドのような極性有機溶媒またはその混合物中で行なわ
れる。その反応温度は特に限定されないが、室温から約
100℃までであつてよい。我々の経験に基づけば、室温
でそのアルキル化反応を行なつた場合、通常24時間以内
で完結する。もちろん最適な反応条件は使用する特定の
試薬の性質及び反応性に依存する。N,N−ジメチルBU−3
608FA−２は、BU−3608FA−２、FA−１、またはその混
合物からその二つの成分を分離することなしに得られう
るということが認められよう。同様に、N,N−ジメチル
デスキシロシルBU−3608FA−２は、デスキシロシルBU−
3608FA−２、FA−１、またはその混合物から得ることが
できる。
生物活性 本発明の代表的な化合物の抗真菌活性をin vitro及
びin vivoの両方で評価した。各種の真菌類に対する最
小育成阻止濃度（MIC）をサブロー（Sabouraud）デキス
トロース寒天培地を用いた段階寒天培地希釈法により測
定した。106細胞/mlを含有する約0.003mlの菌体懸濁液
を試験抗生物質を含有する寒天プレート表面に塗布し
た。そのプレートを28℃で40時間培養後測定したMIC値
を表IIIに示す。
びin vivoの両方で評価した。各種の真菌類に対する最
小育成阻止濃度（MIC）をサブロー（Sabouraud）デキス
トロース寒天培地を用いた段階寒天培地希釈法により測
定した。106細胞/mlを含有する約0.003mlの菌体懸濁液
を試験抗生物質を含有する寒天プレート表面に塗布し
た。そのプレートを28℃で40時間培養後測定したMIC値
を表IIIに示す。
in vivoの抗菌活性を、カンジダ アルビカンス（Ca
ndida albicans）A9540、クリプトコツカス ネオホル
マンス（Cryptococcus neoformans）IAM4514及びアスペ
ルギルス フミガトウス（Aspergillus fumigtus）IAM2
034によるマウス静脈内投与感染に対する活性で評価し
た。カンジダアルビカンス及びクリプトコツカス ネオ
ホルマンスはそれぞれ28℃で18時間及び48時間YGP培地
〔酵母エキス（0.2％）、グルコース（1.5％）、ペプト
ン（0.5％）、K2HPO4（0.05％）及びMgSO4（0.05％）〕
で培養し、食塩水に懸濁した。アスペルギルス フミガ
トウスは、28℃で７日間YGP寒天斜面上で培養し、食塩
水に懸濁した。菌体懸濁液をガーゼで過し胞子を集め
た。20〜24gの体重のICRマウスに、その菌の中間致死量
の約10倍量を静脈内投与により感染させた。
ndida albicans）A9540、クリプトコツカス ネオホル
マンス（Cryptococcus neoformans）IAM4514及びアスペ
ルギルス フミガトウス（Aspergillus fumigtus）IAM2
034によるマウス静脈内投与感染に対する活性で評価し
た。カンジダアルビカンス及びクリプトコツカス ネオ
ホルマンスはそれぞれ28℃で18時間及び48時間YGP培地
〔酵母エキス（0.2％）、グルコース（1.5％）、ペプト
ン（0.5％）、K2HPO4（0.05％）及びMgSO4（0.05％）〕
で培養し、食塩水に懸濁した。アスペルギルス フミガ
トウスは、28℃で７日間YGP寒天斜面上で培養し、食塩
水に懸濁した。菌体懸濁液をガーゼで過し胞子を集め
た。20〜24gの体重のICRマウスに、その菌の中間致死量
の約10倍量を静脈内投与により感染させた。
試験化合物を各群５匹のマウスの静脈に様々な投与量
で、菌感染後１回だけ（第０回目）あるいは第０日目か
ら第４日目までの５日間の間１日１回（gd×５）のいず
れかの方法で投与した。菌感染後第20日目に測定した生
存率から50％感染防御用量（PD50）を計算した。コント
ロールの動物すべては、菌感染後７〜15日以内に死亡し
た。in vivoでの結果を第IVに示す。
で、菌感染後１回だけ（第０回目）あるいは第０日目か
ら第４日目までの５日間の間１日１回（gd×５）のいず
れかの方法で投与した。菌感染後第20日目に測定した生
存率から50％感染防御用量（PD50）を計算した。コント
ロールの動物すべては、菌感染後７〜15日以内に死亡し
た。in vivoでの結果を第IVに示す。
N,N−ジメチルBU−3608FA−２のLD50はマウス静脈に
１回投与した後測定した。最高投与量600mg/kgにおいて
も、致死的な毒性もいかなる有意な毒性の徴候も観察さ
れなかつた。
１回投与した後測定した。最高投与量600mg/kgにおいて
も、致死的な毒性もいかなる有意な毒性の徴候も観察さ
れなかつた。
動物及び人間における真菌感染の治療のためには、本
発明の抗生物質は、その抗真菌有効量を許容されるいず
れの投与ルートによつても与えることができる；これら
のうちには、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、経鼻
投与、そして表面感染に対しては局所投与があげられる
がそれに限定されるものではない。非経口投与用調製剤
としては、滅菌水溶液または滅菌の非水性溶液、懸濁液
またはエマルジヨン液があげられる。それらはまた滅菌
水、生理食塩水、あるいは他の滅菌注射用媒体に使用直
前に溶解されることのできる無菌固体組成物の形態のも
のにされることもできる。経口用製剤としては、錠剤、
ゼラチンカプセル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロツプ剤
等の形態であつてよい。局所投与のためには、その化合
物は、ローシヨン剤、オイントメント剤、ゲル剤、クリ
ーム剤、サアルブ剤、チンキ剤等に入れられることがで
きる。単位投与剤形は医薬品製造の分野の当業者に一般
的に知られた方法を用いて製造することができる。
発明の抗生物質は、その抗真菌有効量を許容されるいず
れの投与ルートによつても与えることができる；これら
のうちには、静脈内投与、筋肉内投与、経口投与、経鼻
投与、そして表面感染に対しては局所投与があげられる
がそれに限定されるものではない。非経口投与用調製剤
としては、滅菌水溶液または滅菌の非水性溶液、懸濁液
またはエマルジヨン液があげられる。それらはまた滅菌
水、生理食塩水、あるいは他の滅菌注射用媒体に使用直
前に溶解されることのできる無菌固体組成物の形態のも
のにされることもできる。経口用製剤としては、錠剤、
ゼラチンカプセル剤、粉末剤、ロゼンジ剤、シロツプ剤
等の形態であつてよい。局所投与のためには、その化合
物は、ローシヨン剤、オイントメント剤、ゲル剤、クリ
ーム剤、サアルブ剤、チンキ剤等に入れられることがで
きる。単位投与剤形は医薬品製造の分野の当業者に一般
的に知られた方法を用いて製造することができる。
本発明の抗生物質に感受性の菌の感染を受けている宿
主を治療するにあたつては、実際に好ましい投与法及び
投与量はその菌の感染症の治療の分野に習熟した医者の
自由な判断に基き又、起因菌、その抗生物質に対する感
受性、感染部位あるいはその程度、及び年令、体重、排
泄速度、同時使用の薬剤、及び一般的な身体条件のよう
な患者の特性に従つて変えられる。
主を治療するにあたつては、実際に好ましい投与法及び
投与量はその菌の感染症の治療の分野に習熟した医者の
自由な判断に基き又、起因菌、その抗生物質に対する感
受性、感染部位あるいはその程度、及び年令、体重、排
泄速度、同時使用の薬剤、及び一般的な身体条件のよう
な患者の特性に従つて変えられる。
次なる実施例は、本発明を説明するためのものであつ
て、その範囲を制限するためのものではない。
て、その範囲を制限するためのものではない。
実施例 1. BU−3608FA−１の醗酵生産 （ａ） 寒天斜面培地 アクチノマズラ ヒビスカ（Ac
tinomadura hibisca）P157−２（ATCC53557）を次なる
組成のpH7.0の寒天斜面培地上で生育させた。
tinomadura hibisca）P157−２（ATCC53557）を次なる
組成のpH7.0の寒天斜面培地上で生育させた。
0.5％ 可溶性テンプン 0.5％ グルコース 0.1％ 魚肉エキス 0.1％ 酵母エキス 0.2％ NZ−ケース（case）（消化カゼイン生成物、Sch
effield Chemical Co.U.S.A.）） 0.2％ NaCl 0.1％ CaCO3 1.6％ 寒天 培養物を28℃で10日間培養した。
effield Chemical Co.U.S.A.）） 0.2％ NaCl 0.1％ CaCO3 1.6％ 寒天 培養物を28℃で10日間培養した。
（ｂ） 種菌培養 斜面培地からの生育菌を次なる組成
のpH7.0の生育培地100mlを含有する500mlエルレンマイ
ヤーフラスコに移した。
のpH7.0の生育培地100mlを含有する500mlエルレンマイ
ヤーフラスコに移した。
3％ グルコース 3％ 大豆ミール 0.5％ フアルマメジア（Pharmamedia） 0.1％ 酵母エキス 0.3％ CaCO3 培養菌を32℃で６日間200rpmにセツトされた回転式振
とう器上で培養した。
とう器上で培養した。
（ｃ） 産生培養 生育菌5mlを種菌培養物から、次なる組成の無菌産生
培地100mlを含有する500mlエルレンマイヤーフラスコに
移した。
培地100mlを含有する500mlエルレンマイヤーフラスコに
移した。
3％ グルコース 3％ 大豆ミール 0.5％ フアルマメジア（Pharmamedia） 0.1％ 酵母エキス 0.3％ CaCO3 0.25％ Ｄ−セリン 培養菌を28℃で６日間200rpmにセツトされた回転式振
とう器上で培養した。抗生物質産生は443μg/mlに達
し、その72.9％はBU−3608FA−１で、26.0％はBU−3608
で1.1％がBU−3608であつた。醗酵ブロスから分離した
液の吸光度（OD）を50nm及び600nmで測定した抗生物質
産生量を測定した。真の光学光度は500nmでのOD値から6
00nmでのOD値を引いて得られた。抗生物質濃度はBU−36
08遊離塩基として示した。抗生物質は実施例５に記載さ
れているHPLC法を用いて同定した。
とう器上で培養した。抗生物質産生は443μg/mlに達
し、その72.9％はBU−3608FA−１で、26.0％はBU−3608
で1.1％がBU−3608であつた。醗酵ブロスから分離した
液の吸光度（OD）を50nm及び600nmで測定した抗生物質
産生量を測定した。真の光学光度は500nmでのOD値から6
00nmでのOD値を引いて得られた。抗生物質濃度はBU−36
08遊離塩基として示した。抗生物質は実施例５に記載さ
れているHPLC法を用いて同定した。
実施例 2. Ａ−2493株を用いたBU−3608FA−１及びFA
−２の醗酵生産 Ａ−2493株（ATCC53815）と命名されたアクチノマズ
ラ ヒビスカP157−２のアルギニン要求性変異株の寒天
斜面培養物及び種菌培養物を、実施例１のそれと同じ組
成を有する培地を用い、実施例１と同じ条件下に生育さ
せた。
−２の醗酵生産 Ａ−2493株（ATCC53815）と命名されたアクチノマズ
ラ ヒビスカP157−２のアルギニン要求性変異株の寒天
斜面培養物及び種菌培養物を、実施例１のそれと同じ組
成を有する培地を用い、実施例１と同じ条件下に生育さ
せた。
生産Ａ 種菌培養物からの生育菌5mlを、実施例１
（ｃ）と同じ産生培地100mlを含有する各50mlエルレン
マイヤーフラスコ（100個）に移した。培養物を28℃で
６日間200rpmにセツトされた回転式振とう器上で培養し
た。抗生物質産生は261μg/mlに達し、BU−3608FA−１
29.8％、BU−3608FA−２ 28.9％、BU−3608C 19.5
％及びBU−3608 21.8％からなつていた。
（ｃ）と同じ産生培地100mlを含有する各50mlエルレン
マイヤーフラスコ（100個）に移した。培養物を28℃で
６日間200rpmにセツトされた回転式振とう器上で培養し
た。抗生物質産生は261μg/mlに達し、BU−3608FA−１
29.8％、BU−3608FA−２ 28.9％、BU−3608C 19.5
％及びBU−3608 21.8％からなつていた。
生産Ｂ A2493株による抗生物質製造を次の組成の培地
（pH7.0）で行なつた。
（pH7.0）で行なつた。
3％ グルコース 3％ プロテイン（Protein）Ｓ（大豆粉、味の素） 0.3％ CaCO3 0.5％ DL−セリン 培養物を28℃で11日間培養した後抗生物質産生は890
μg/mlに達した。その成分の比率は、BU−3608FA−２
17.7％、FA−１ 17.0％、BU−3608 33.5％、BU−3608
C 31.8％であつた。
μg/mlに達した。その成分の比率は、BU−3608FA−２
17.7％、FA−１ 17.0％、BU−3608 33.5％、BU−3608
C 31.8％であつた。
実施例 3. Ｂ−0012株を用いたBU−3608FA−１及びFA
−２の醗酵生産 生産Ａ 親株P157−２株の代わりにＢ−0012（ATCC5381
6）と命名された変異株を用い実施例１の（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）に記載の条件及び培養培地を用いた。
抗生物質の産生は６日後1,150μg/mlに達し、その成分
の比率はBU−3608FA−１ 33.7％、FA−２ 21.2％、BU
−3608 24.0％及びBU−3608C 21.1％であつた。
−２の醗酵生産 生産Ａ 親株P157−２株の代わりにＢ−0012（ATCC5381
6）と命名された変異株を用い実施例１の（ａ）、
（ｂ）及び（ｃ）に記載の条件及び培養培地を用いた。
抗生物質の産生は６日後1,150μg/mlに達し、その成分
の比率はBU−3608FA−１ 33.7％、FA−２ 21.2％、BU
−3608 24.0％及びBU−3608C 21.1％であつた。
生産Ｂ Ｂ−0012株の斜面培養物からの生育菌を次の組
成を有する培地pH7.0の100mlを含有する500mlエルレン
マイヤーフラスコに移した。
成を有する培地pH7.0の100mlを含有する500mlエルレン
マイヤーフラスコに移した。
1％ 可溶性デンプン 1％ グルコース 0.5％ 酵母エキス 0.5％ ペプトン 0.3％ NaCl 0.2％ CaCO3 種菌培養物を32℃で６日間生育させ、5mlの生育菌
を、次の組成の生産培地pH7.0の100mlを含有する500ml
エルレンマイヤーフラスコに移した。
を、次の組成の生産培地pH7.0の100mlを含有する500ml
エルレンマイヤーフラスコに移した。
3％ グルコース 3％ プロテイン（Protein）Ｓ（大豆粉、味の素） 0.3％ CaCO3 0.25％ Ｄ−セリン 培養物を28℃で11日間培養した。抗生物質の生産は1,
970μg/mlに達し、その成分の比率はBU−3608FA−２ 2
0.0％、FA−１ 10.0％、BU−3608C 39.0％、BU−3608
31.0％であつた。
970μg/mlに達し、その成分の比率はBU−3608FA−２ 2
0.0％、FA−１ 10.0％、BU−3608C 39.0％、BU−3608
31.0％であつた。
実施例 4. Ａ−2660株を使用したBU−3608FA−１及び
FA−２の醗酵生産 アクチノマズラ ヒビスカ変異株Ａ−2660株（ATCC53
762）の寒天斜面及び種菌培養物を実施例１（ａ）及び
（ｂ）と同じ条件及び同じ培地を用いて製造した。5ml
の種菌培養物を、次の組成の生産培地100mlを含有する5
00mlのエルレンマイヤーフラスコに移した。
FA−２の醗酵生産 アクチノマズラ ヒビスカ変異株Ａ−2660株（ATCC53
762）の寒天斜面及び種菌培養物を実施例１（ａ）及び
（ｂ）と同じ条件及び同じ培地を用いて製造した。5ml
の種菌培養物を、次の組成の生産培地100mlを含有する5
00mlのエルレンマイヤーフラスコに移した。
3％ グルコース 3％ 大豆ミール 0.5％ フアルマメデイア（Pharmamedia） 0.1％ 酵母エキス 0.3％ CaCO3 0.5％ DL−セリン 培養物を28℃で７日間培養した。抗生物質の生産は62
0μg/mlに達し、その成分の比率はBU−3608FA−１ 17.
0％、FA−２ 15.6％、BU−3608 23.9％、BU−3608C
24.7％、Ｄ 8.3％、Ｅ 10.5％であつた。
0μg/mlに達し、その成分の比率はBU−3608FA−１ 17.
0％、FA−２ 15.6％、BU−3608 23.9％、BU−3608C
24.7％、Ｄ 8.3％、Ｅ 10.5％であつた。
実施例 5. 醗酵ブロスからBU−3608FA−１及びFA−２
の単離精製 実施例２、生産Ａに記載の方法で温られた10の醗酵
を遠心して菌糸ケーキと上清液とに分けた。上清液を6N
HClを用いてpH2.0の酸性にし、沈殿した無定形の沈殿
を過して除去した。澄んだ液を6N NaOHを用いてpH
5.0に合わせ、５℃で２時間保持した。沈殿した暗赤色
沈殿を過して集めた。沈殿を4.1の水に溶解し、6N
NaOHでpH9.0に合わせ、溶液を過し、不溶性の不純
物を除去した。液をpH2.0に合わせ、タイアイオン（D
iaion）HP−20（2.0）のカラムにかけた。カラムを水
で洗い、次に60％アセトン水溶液（pH3.0）で溶出し
た。赤色溶出液を濃縮し、BU−3608コンプレツクス塩酸
塩無定形固体（3.1g）を得た。そのコンプレツクス固体
（3.0g）をメタノール（120ml）に溶解し、過した。
撹拌液に、720mlの酢酸エチルを滴下して加え、得ら
れた溶液を５℃で15時間保持した。沈殿を過して集
め、乾燥した（1.28g）。
の単離精製 実施例２、生産Ａに記載の方法で温られた10の醗酵
を遠心して菌糸ケーキと上清液とに分けた。上清液を6N
HClを用いてpH2.0の酸性にし、沈殿した無定形の沈殿
を過して除去した。澄んだ液を6N NaOHを用いてpH
5.0に合わせ、５℃で２時間保持した。沈殿した暗赤色
沈殿を過して集めた。沈殿を4.1の水に溶解し、6N
NaOHでpH9.0に合わせ、溶液を過し、不溶性の不純
物を除去した。液をpH2.0に合わせ、タイアイオン（D
iaion）HP−20（2.0）のカラムにかけた。カラムを水
で洗い、次に60％アセトン水溶液（pH3.0）で溶出し
た。赤色溶出液を濃縮し、BU−3608コンプレツクス塩酸
塩無定形固体（3.1g）を得た。そのコンプレツクス固体
（3.0g）をメタノール（120ml）に溶解し、過した。
撹拌液に、720mlの酢酸エチルを滴下して加え、得ら
れた溶液を５℃で15時間保持した。沈殿を過して集
め、乾燥した（1.28g）。
その固体（1.28g）を水（100ml）に溶解し、CH3CN−
0.15％ KH2PO4 pH3.5（21:79）の混合物で平衡化したY
MC GEL ODS A60（10、山村化学（研））のカラム
の逆相クロマトグラフイーにかけた。溶出を同じ溶媒混
合物で行ない、溶出液を１−分画で集めた。その分画
をHPLCで分析した。
0.15％ KH2PO4 pH3.5（21:79）の混合物で平衡化したY
MC GEL ODS A60（10、山村化学（研））のカラム
の逆相クロマトグラフイーにかけた。溶出を同じ溶媒混
合物で行ない、溶出液を１−分画で集めた。その分画
をHPLCで分析した。
（カラム:YMC AP301−3,4.6mm I.D.×100mm、３μ
ｍ、ODS（山村化学（研））、移動相:OH3CN−0.15％ K
H2PO4,pH3.5（25:75）、流速:0.8ml/min、検知:UV吸収2
54nm、滞留時間:BU−3608FA−２、7.65分;BU−3608FA−
１、8.61分;BU−3608A、19.11分）。均一なBU−3608FA
−２又はBU−3608FA−１を含有する分画をプールし、減
圧下濃縮してCH3CNを除去した。各濃縮物をダイアイオ
ンHP−20クロマトグラフイーにより脱塩し、ほぼ均一な
BU−3608FA−２塩酸塩（75mg）及びBU−3608FA−１塩酸
塩（50mg）を得た。
ｍ、ODS（山村化学（研））、移動相:OH3CN−0.15％ K
H2PO4,pH3.5（25:75）、流速:0.8ml/min、検知:UV吸収2
54nm、滞留時間:BU−3608FA−２、7.65分;BU−3608FA−
１、8.61分;BU−3608A、19.11分）。均一なBU−3608FA
−２又はBU−3608FA−１を含有する分画をプールし、減
圧下濃縮してCH3CNを除去した。各濃縮物をダイアイオ
ンHP−20クロマトグラフイーにより脱塩し、ほぼ均一な
BU−3608FA−２塩酸塩（75mg）及びBU−3608FA−１塩酸
塩（50mg）を得た。
その塩酸塩を遊離塩基に変換し、混在する無機塩を除
去するため、各塩の水溶液を0.1N NaOHでpH5.5に合わ
せ、BU−3608FA−２（48mg）及びBU−3608FA−１の純粋
な両性イオン形態のものを沈殿させた。
去するため、各塩の水溶液を0.1N NaOHでpH5.5に合わ
せ、BU−3608FA−２（48mg）及びBU−3608FA−１の純粋
な両性イオン形態のものを沈殿させた。
実施例 6. N,N−ジメチルBU−3608FA−２の製造 BU−3608FA−１及びBU−3608FA−２（45:55,510mg）
の混合物を50mlの水に溶解し、溶液を1N水酸化ナトリウ
ムを加えてpH7.9に合わせ、50mlのアセトニトリルで希
釈した。この溶液中に順次ホルムアルデヒド水溶液（＞
35％、1.6ml）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（240
mg）を室温で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、反応
の進行具合をHPLCでモニターした。有機溶媒を減圧下除
去し、残留水溶液をpH10.9に合わせる。溶液（40ml）を
撹拌下240mlのアセトン中に滴下して加え、５℃で２時
間保持した。生じた沈殿を遠心分離して集め（3000rp
m）、40mlの水に再び溶解した。減圧下痕跡量のアセト
ンを除去した後、溶液をpH5.0に合わせ、５℃で24時間
置いた。生じた沈殿を遠心分離して集め、順次水及びア
セトンで洗い、60℃で減圧下乾燥し、80mgの両性イオン
型のN,N−ジメチルFA−２を得た。
の混合物を50mlの水に溶解し、溶液を1N水酸化ナトリウ
ムを加えてpH7.9に合わせ、50mlのアセトニトリルで希
釈した。この溶液中に順次ホルムアルデヒド水溶液（＞
35％、1.6ml）及び水素化シアノホウ素ナトリウム（240
mg）を室温で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、反応
の進行具合をHPLCでモニターした。有機溶媒を減圧下除
去し、残留水溶液をpH10.9に合わせる。溶液（40ml）を
撹拌下240mlのアセトン中に滴下して加え、５℃で２時
間保持した。生じた沈殿を遠心分離して集め（3000rp
m）、40mlの水に再び溶解した。減圧下痕跡量のアセト
ンを除去した後、溶液をpH5.0に合わせ、５℃で24時間
置いた。生じた沈殿を遠心分離して集め、順次水及びア
セトンで洗い、60℃で減圧下乾燥し、80mgの両性イオン
型のN,N−ジメチルFA−２を得た。
融点214−218℃（分解）；▲UVλ0.01N NaOH max▼nm
（ε）232.8（32,900）、320.0（15,500）、498.4（15,
200）。
（ε）232.8（32,900）、320.0（15,500）、498.4（15,
200）。
実施例 7. デスキシロシルBU−3608FA−１の製造 BU−3608FA−１（54mg）のジオキサン（5.4ml）と1N
HCl（5.4ml）の溶液を８時間蒸気浴上で還流した。反
応混合物を水（30ml）で希釈し、ダイアイオンHP−20
（三菱化成、1.8×25cm）の短かいカラムにかけた。カ
ラムを水で洗い、次に酸性の80％アセトン液（pH3、1N
HClで酸性化）で溶出した。赤橙色の溶出物を集め、
蒸発し、深赤色粉末を得た。その粉末を35％アセトニト
リル／リン酸塩緩衝液（pH3.5）に溶解し、ODSカラムの
クロマトグラフイーにかけた（YMC−ODS、2.1×25cm、
同じ溶媒で溶出）。所望化合物を有する分画を一緒に
し、HP−20カラムを通した。カラムを水で洗い、80％ア
セトン液（pH3）で溶出した。溶出液を蒸発し、暗赤色
粉末を得、その粉末を水（8ml）に溶解し、溶液を0.1N
NaOHでpH5.3に合わせた。得られた沈殿を遠心分離し
て集め、アセトンで洗い、乾燥して、暗赤色粉末（23.3
mg、51％）を得た。
HCl（5.4ml）の溶液を８時間蒸気浴上で還流した。反
応混合物を水（30ml）で希釈し、ダイアイオンHP−20
（三菱化成、1.8×25cm）の短かいカラムにかけた。カ
ラムを水で洗い、次に酸性の80％アセトン液（pH3、1N
HClで酸性化）で溶出した。赤橙色の溶出物を集め、
蒸発し、深赤色粉末を得た。その粉末を35％アセトニト
リル／リン酸塩緩衝液（pH3.5）に溶解し、ODSカラムの
クロマトグラフイーにかけた（YMC−ODS、2.1×25cm、
同じ溶媒で溶出）。所望化合物を有する分画を一緒に
し、HP−20カラムを通した。カラムを水で洗い、80％ア
セトン液（pH3）で溶出した。溶出液を蒸発し、暗赤色
粉末を得、その粉末を水（8ml）に溶解し、溶液を0.1N
NaOHでpH5.3に合わせた。得られた沈殿を遠心分離し
て集め、アセトンで洗い、乾燥して、暗赤色粉末（23.3
mg、51％）を得た。
HPLCによる純度：＞95％。
IR:νmax（KBr）cm-1:3400、1605、1290、1255、1060。
UV:λmax（1/100N NaOH）nm（ε）:212（35,400）、31
9（15,300）、498（14,500）。1 H NMR:（400MHz,DMSO−d6）:1.26（3H,d,J＝6Hz,6′
−CH3）、2.32（3H,s,Ph−CH3）、2.65（3H,s,NCH3）、
3.75（2H,m,OCH2）、3.91（3H,s,OCH3）、4.68（1H,d,J
＝8Hz,1′−Ｈ）、6.72（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、6.87
（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、7.71
（1H,s,7−Ｈ）。
9（15,300）、498（14,500）。1 H NMR:（400MHz,DMSO−d6）:1.26（3H,d,J＝6Hz,6′
−CH3）、2.32（3H,s,Ph−CH3）、2.65（3H,s,NCH3）、
3.75（2H,m,OCH2）、3.91（3H,s,OCH3）、4.68（1H,d,J
＝8Hz,1′−Ｈ）、6.72（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、6.87
（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、7.71
（1H,s,7−Ｈ）。
実施例 8. デスキシロシルBU−3608FA−２の製造 BU−3608FA−２（54mg）のジオキサン（5.4ml）と1N
HCl（5.4ml）との溶液を８時間蒸気浴上で還流した。
反応混合物を水（30ml）で希釈し、ダイアイオンHP−20
（三菱化成、1.8×25cm）の短かいカラムに吸着させ、
水で洗い、80％アセトン液（pH3）で溶出した。赤色の
溶出液をプールし、濃縮し、残留物を水（8ml）に溶解
した。溶液を0.1N NaOHでpH5.3に合わせ、得られた沈
殿を遠心して集め、アセトンで洗い、減圧下乾燥し、暗
赤色粉末（37.7mg、85％）を得た。融点＞180℃分解。H
PLCによる純度：＞95％。
HCl（5.4ml）との溶液を８時間蒸気浴上で還流した。
反応混合物を水（30ml）で希釈し、ダイアイオンHP−20
（三菱化成、1.8×25cm）の短かいカラムに吸着させ、
水で洗い、80％アセトン液（pH3）で溶出した。赤色の
溶出液をプールし、濃縮し、残留物を水（8ml）に溶解
した。溶液を0.1N NaOHでpH5.3に合わせ、得られた沈
殿を遠心して集め、アセトンで洗い、減圧下乾燥し、暗
赤色粉末（37.7mg、85％）を得た。融点＞180℃分解。H
PLCによる純度：＞95％。
IR:νmax（KBr）cm-1:3400、1605、1290、1265、1035 UV:λmax（1/100N NaOH）nm（ε）:214（33,000）、23
4（32,300）、319（14,900）、498（14,100）1 H NMR（DMSO−d6）:1.15（3H,d,J＝7Hz,6′−CH3）、
2.32（3H,s,PhCH3）、3.75（2H,m,OCH2）、3.91（3H,s,
OCH3）、4.67（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、6.72（1H,d,J
＝3Hz,10−Ｈ）、6.93（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,d,J＝
3Hz,12−Ｈ）、7.71（1H,s,7−Ｈ）。
4（32,300）、319（14,900）、498（14,100）1 H NMR（DMSO−d6）:1.15（3H,d,J＝7Hz,6′−CH3）、
2.32（3H,s,PhCH3）、3.75（2H,m,OCH2）、3.91（3H,s,
OCH3）、4.67（1H,d,J＝8Hz,1′−Ｈ）、6.72（1H,d,J
＝3Hz,10−Ｈ）、6.93（1H,s,4−Ｈ）、7.12（1H,d,J＝
3Hz,12−Ｈ）、7.71（1H,s,7−Ｈ）。
実施例 9. デスキシロシルN,N−ジメチルBU−3608FA
−２の製造 方法Ａ N,N−ジメチルBU−3608FA−２（実施例６の生成物、5
0mg）のジオキサン（5ml）及び1N HCl（5ml）の溶液を
８時間蒸気浴上で還流した。反応混合物を常温に冷却
し、過し、7.2mgを沈殿を得た。液を乾燥シリカゲ
ルカラム（Merck Kieselgel 60,4×30cm）にかけ、ｎ−
BuOH−AcOH−H2O（3:1:1）で溶出した。溶出液を10ml分
画で集めた。分画２−14及び始めに得られた沈殿は実施
例10に記載のように処理された。分画21−32を一緒に
し、HP−20カラム（1.8×25cm）にかけた。そのカラム
を水で洗い、80％アセトン液（pH3）で溶出した。赤色
の溶出液を濃縮し、固体を得、その固体を順次ODSカラ
ムクロマトグラフイー（YMC−ODS、２×37cm、20％ CH
3CN/pH3.5リン酸塩緩衝液で溶出）及びダイアイオンHP
−20クロマトグラフイー（1.8×25cm、pH3で80％アセト
ン液で溶出）によつて精製し、7.8mg（17％）の標題化
合物を暗赤色粉末として得た。
−２の製造 方法Ａ N,N−ジメチルBU−3608FA−２（実施例６の生成物、5
0mg）のジオキサン（5ml）及び1N HCl（5ml）の溶液を
８時間蒸気浴上で還流した。反応混合物を常温に冷却
し、過し、7.2mgを沈殿を得た。液を乾燥シリカゲ
ルカラム（Merck Kieselgel 60,4×30cm）にかけ、ｎ−
BuOH−AcOH−H2O（3:1:1）で溶出した。溶出液を10ml分
画で集めた。分画２−14及び始めに得られた沈殿は実施
例10に記載のように処理された。分画21−32を一緒に
し、HP−20カラム（1.8×25cm）にかけた。そのカラム
を水で洗い、80％アセトン液（pH3）で溶出した。赤色
の溶出液を濃縮し、固体を得、その固体を順次ODSカラ
ムクロマトグラフイー（YMC−ODS、２×37cm、20％ CH
3CN/pH3.5リン酸塩緩衝液で溶出）及びダイアイオンHP
−20クロマトグラフイー（1.8×25cm、pH3で80％アセト
ン液で溶出）によつて精製し、7.8mg（17％）の標題化
合物を暗赤色粉末として得た。
融点＞180℃（分解）HPLCによる純度：＞95％ IR:νmax（KBr）cm-1:3400、1730、1610、1380、1260、
1070。
1070。
UV:λmax（1/100N NaOH）nm（ε）:211（38,100）、31
8（14,200）、496（12,500）。1 H NMR（DMSO−d6）:1.23（3H,d,J＝7Hz,6′−CH3）、
2.29（3H,s,PhCH3）、2.75（6H,s,NCH3）、3.74（2H,m,
OCH2）、3.91（3H,s,OCH3）、4.60（1H,d,J＝8Hz,1′−
Ｈ）、6.73（1H,d,J＝3Hz,10−Ｈ）、6.89（1H,s,4−
Ｈ）、7.12（1H,d,J＝3Hz,12−Ｈ）、7.77（1H,s,7−
Ｈ）。
8（14,200）、496（12,500）。1 H NMR（DMSO−d6）:1.23（3H,d,J＝7Hz,6′−CH3）、
2.29（3H,s,PhCH3）、2.75（6H,s,NCH3）、3.74（2H,m,
OCH2）、3.91（3H,s,OCH3）、4.60（1H,d,J＝8Hz,1′−
Ｈ）、6.73（1H,d,J＝3Hz,10−Ｈ）、6.89（1H,s,4−
Ｈ）、7.12（1H,d,J＝3Hz,12−Ｈ）、7.77（1H,s,7−
Ｈ）。
方法Ｂ デスキシロシルBU−3608FA−２（実施例８の生成物、
71mg）の水（7ml）及びアセトニトリル（7ml）の溶液を
0.1N NaOHを用いpH7に合わせる。この溶液に室温でホ
ルムアルデヒド水溶液（35％、0.3ml）及び水素化シア
ノホウ素ナトリウム（45mg）を加えた。反応混合物を一
晩乾燥し、有機溶媒を減圧下除去した。残留物水溶液を
NaOHでpH10にあわせ、次にアセトン（70ml）に滴下して
加えた。沈殿を過し、pH2.5で水に溶解した。その溶
液をダイアイオンHP−20（1.8×25cm）のカラムにか
け、水で洗い、酸性アセトン液（pH3、1N HClで酸性
化）で展開した。深赤色の溶出液をプールし、約5mlに
濃縮し、希NaOH液でpH5.3に合わせ、次にアセトン（70m
l）に滴下した。得られた沈殿をろ過して集め、アセト
ン水溶液から再沈殿させて、66mg（90％）の標題化合物
を暗赤色粉末として得、それは方法Ａで得られたものと
すべての点で一致した。HPLCによる純度：＞95％。
71mg）の水（7ml）及びアセトニトリル（7ml）の溶液を
0.1N NaOHを用いpH7に合わせる。この溶液に室温でホ
ルムアルデヒド水溶液（35％、0.3ml）及び水素化シア
ノホウ素ナトリウム（45mg）を加えた。反応混合物を一
晩乾燥し、有機溶媒を減圧下除去した。残留物水溶液を
NaOHでpH10にあわせ、次にアセトン（70ml）に滴下して
加えた。沈殿を過し、pH2.5で水に溶解した。その溶
液をダイアイオンHP−20（1.8×25cm）のカラムにか
け、水で洗い、酸性アセトン液（pH3、1N HClで酸性
化）で展開した。深赤色の溶出液をプールし、約5mlに
濃縮し、希NaOH液でpH5.3に合わせ、次にアセトン（70m
l）に滴下した。得られた沈殿をろ過して集め、アセト
ン水溶液から再沈殿させて、66mg（90％）の標題化合物
を暗赤色粉末として得、それは方法Ａで得られたものと
すべての点で一致した。HPLCによる純度：＞95％。
実施例 10. BU−3608FAアグリコン 実施例９（方法Ａ）のシリカゲルカラムから得られた
溶出液分画２−14を一緒にし、濃縮乾燥させ、粉末を得
た。その方法及び実施例９（方法Ａ）の沈殿を0.01N N
aOH液に溶解し、ダイアイオンHP−20（1.8×25cm）のカ
ラムにかけ、水で洗い、80％アセトン液（pH3）で溶出
した、赤色の溶出液をプールし、アセトンを減圧下蒸発
させ、懸濁液を得た。この懸濁液を1N HCl（pH3）で酸
性化し、ブタノールで抽出した。ブタノール抽出液を濃
縮し、11.5mgのアグリコン（33％）を暗赤色無定形粉末
として得た。
溶出液分画２−14を一緒にし、濃縮乾燥させ、粉末を得
た。その方法及び実施例９（方法Ａ）の沈殿を0.01N N
aOH液に溶解し、ダイアイオンHP−20（1.8×25cm）のカ
ラムにかけ、水で洗い、80％アセトン液（pH3）で溶出
した、赤色の溶出液をプールし、アセトンを減圧下蒸発
させ、懸濁液を得た。この懸濁液を1N HCl（pH3）で酸
性化し、ブタノールで抽出した。ブタノール抽出液を濃
縮し、11.5mgのアグリコン（33％）を暗赤色無定形粉末
として得た。
融点＞200℃（分解）.HPLCにより純度：＞95％． IR:νmax（KBr）cm-1:3240、1720、1605、1340、1305、
1165。
1165。
UV:λmax（1/100N NaOH）nm（ε）:212（34,500）、31
9（15,200）、498（14,000）。1 H NMR（DMSO−d6）:2.34（3H,s,PhCH3）、3.73（2H,
m,COH2）、3.91（3H,s,OCH3）、4.24（2H,AB−q,J＝11H
z,5−Ｈ ＆ ６−Ｈ）、4.46（1H,m,N−ＣＨ−COO
H）、6.92（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.06（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.08（1H,s,7−
Ｈ）。
9（15,200）、498（14,000）。1 H NMR（DMSO−d6）:2.34（3H,s,PhCH3）、3.73（2H,
m,COH2）、3.91（3H,s,OCH3）、4.24（2H,AB−q,J＝11H
z,5−Ｈ ＆ ６−Ｈ）、4.46（1H,m,N−ＣＨ−COO
H）、6.92（1H,d,J＝2Hz,10−Ｈ）、7.06（1H,s,4−
Ｈ）、7.28（1H,d,J＝2Hz,12−Ｈ）、8.08（1H,s,7−
Ｈ）。
実施例 11. 実施例６に記載の一般的方法を下記の反応剤を用いて
行ないBU−3608FA−１及びFA−２の相当するアルキル化
類縁体を得る。
行ないBU−3608FA−１及びFA−２の相当するアルキル化
類縁体を得る。
Ａ＋Ｂ→II
第１図は、BU−3608FA−１のDMSO−d6中における400MHz
のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。 第２図は、BU−3608FA−２のDMSO−d6中における400MHz
のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。
のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。 第２図は、BU−3608FA−２のDMSO−d6中における400MHz
のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:03） (Ｃ１２Ｐ 19/56 Ｃ１２Ｒ 1:03） (72)発明者 沖 俊一 神奈川県横浜市栄区庄戸４―20―10 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 15/24 C12P 19/56 A61K 31/71 C12N 1/20 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】次式の化合物 （上式中、Ａは 又は−OHで；セリン基はＤ−セリンで;R1及びR2は独立
にＨ又はC1-6アルキルで;R3はＨ又はβ−Ｄ−キシロシ
ルである） 又はその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】該化合物が、次式の化合物 （上式中、セリン基はＤ−セリンで;R1及びR2は独立に
Ｈ又はC1-6アルキルで;R3はＨ又はβ−Ｄ−キシロシル
である） 又はその薬学的に許容しうる塩である請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項３】該基R3がβ−Ｄ−キシロシルである請求項
２に記載の化合物。 - 【請求項４】該基R3がＨである請求項２に記載の化合
物。 - 【請求項５】該基R1がＨ又はメチルで、基R2がＨ又はメ
チルである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項６】該基R1及びR2が独立にC2-6アルキルである
か；あるいは基R1がＨ又はメチルで且つR2がC2-6アルキ
ルである請求項２に記載の化合物。 - 【請求項７】該化合物が、式 を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項８】該化合物が、式 を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項９】該化合物が、式 を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項１０】該化合物が、式 を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項１１】該化合物が、式 を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項１２】該化合物が、式 を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩である請
求項２に記載の化合物。 - 【請求項１３】該化合物が、式 （上式中、セリン基はＤ−セリンである） を有する化合物又はその塩である請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１４】式III （上式中、R1はＨ又はメチルである） の抗生物質を製造するにあたり、アクチノマズラ属に属
する上記抗生物質生産菌を培養し、培養物から該抗生物
質を採取することを特徴とする方法。 - 【請求項１５】該式IIIの抗生物質を産生しうるアクチ
ノマズラ ヒビスカ株を、炭素並びに窒素、及びＤ−セ
リン又はDL−セリンの資化源を含有する培地中で、好気
性条件下に培養し、その培養液から該抗生物質を回収す
ることを特徴とする請求項14に記載の方法。 - 【請求項１６】次式 （上式中、R1及びR2は独立にC1-6アルキルで;R3はＨ又
はβ−Ｄ−キシロシルである） を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩を製造す
るにあたり、 （ａ） 次式 （上式中、R3はＨ又はβ−Ｄ−キシロシルで、R4はＨ又
はメチルである） の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を１個〜６個の
炭素原子を有するアルデヒド又はケトンと反応させてイ
ミンを形成させ、 （ｂ） 次に工程（ａ）の該イミンを還元剤で処するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項１７】活性成分として請求項２に記載の化合物
又はその薬学的に許容しうる塩を含有することを特徴と
する抗真菌剤。 - 【請求項１８】寄託番号ATCC53815を有し、炭素、窒素
及びＤ−セリンの資化源を含有する水溶液培地中で培養
すると、式III （上式中、R1はＨ又はメチルである） の抗生物質を産生しうる微生物アクチノマズラ ヒビス
カの生物学的に純粋な培養物。 - 【請求項１９】寄託番号ATCC53816を有し、炭素、窒素
及びＤ−セリンの資化源を含有する水溶液培地中で培養
すると、式III （上式中、R1はＨ又はメチルである） の抗生物質を産生しうる微生物アクチノマズラ ヒビス
カの生物学的に純粋な培養物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US269821 | 1988-11-10 | ||
| US07/269,821 US4973673A (en) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Serine analogs of BU-3608 antibiotics |
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|---|---|
| JPH02188596A JPH02188596A (ja) | 1990-07-24 |
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ID=23028793
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1291383A Expired - Lifetime JP2817064B2 (ja) | 1988-11-10 | 1989-11-10 | Ｂｕ―３６０８抗生物質のセリン類縁体 |
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| US5114857A (en) * | 1988-11-10 | 1992-05-19 | Bristol-Myers Company | Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics |
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