JP3035313B2 - ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法 - Google Patents
ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新しい抗かび性抗HIV性抗生物質、ベナノマ
イシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステル及びその塩類ならび
にそれらの製造法に関する。
イシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステル及びその塩類ならび
にそれらの製造法に関する。
本発明による新規化合物としての抗かび性抗ウイルス
性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステル
及びその塩類と構造上の特徴が類似する化合物としてベ
ナノマイシンＡおよびＢ（特開平１−121293号；特許第
2592468号）あるいはプラジマイシン（Okiら、ジャーナ
ル・オブ・アンチビオチクス、41巻、1701〜1704頁、19
88年）などが知られている。しかし本発明による抗かび
性抗ウイルス性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−
硫酸エステル及びその塩類は構造上これらの既知の物質
とは明確に区別される。
性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステル
及びその塩類と構造上の特徴が類似する化合物としてベ
ナノマイシンＡおよびＢ（特開平１−121293号；特許第
2592468号）あるいはプラジマイシン（Okiら、ジャーナ
ル・オブ・アンチビオチクス、41巻、1701〜1704頁、19
88年）などが知られている。しかし本発明による抗かび
性抗ウイルス性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−
硫酸エステル及びその塩類は構造上これらの既知の物質
とは明確に区別される。
従来、微生物が生産する多くの抗生物質が知られてい
るが、毒性が低く、優れた効果を示す抗かび性抗生物質
は少なく真菌に起因する各種感染症の治療において、新
しい抗かび性抗生物質の出現が要望されている。さらに
ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス（以下、HIVと略
す）の感染によるヒト後天性免疫不全症候群（以下、エ
イズと略す）に対する治療薬も、未だ満足するものでは
なく、現在、毒性が低く水溶性を有しHIV不活性化活性
の強い新しい薬剤を提供することが要望されている。
るが、毒性が低く、優れた効果を示す抗かび性抗生物質
は少なく真菌に起因する各種感染症の治療において、新
しい抗かび性抗生物質の出現が要望されている。さらに
ヒト後天性免疫不全症候群ウイルス（以下、HIVと略
す）の感染によるヒト後天性免疫不全症候群（以下、エ
イズと略す）に対する治療薬も、未だ満足するものでは
なく、現在、毒性が低く水溶性を有しHIV不活性化活性
の強い新しい薬剤を提供することが要望されている。
本発明者らは、先に抗かび活性ならびに抗HIV活性を
有する抗生物質ベナノマイシンＡおよびベナノマイシン
Ｂおよびその製造法ならびにその抗HIV剤組成物〔特開
平１−121293号および特開平２−56432号（平成２年２
月26日公開）参照〕について発明した。更に、ベナノマ
イシンＡおよびＢの誘導体であるデキシロシルベナノマ
イシンＡ（特願平２−254218号；特開平３−187391
号）、デキシロシルベナノマイシンＢ（特開平１−1686
94号：特許第2512050号）ならびにＮ−アセチルベナノ
マイシンＢ（特願平１−4701号；特開平２−188597号；
特許第2643404号）を創製した。しかし、これらは水に
対する溶解性が必ずしも満足すべきものではなかった。
そこで本発明者らは次式（II） で表わされるベナノマイシンＡの４位の水酸基を化学
的に硫酸エステル化することによりベナノマイシンＡよ
り水溶性の高い抗かび性抗HIV性抗生物質ベナノマイシ
ンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルまたはその塩類が得られ
ることを発見し、本発明を完成した。
有する抗生物質ベナノマイシンＡおよびベナノマイシン
Ｂおよびその製造法ならびにその抗HIV剤組成物〔特開
平１−121293号および特開平２−56432号（平成２年２
月26日公開）参照〕について発明した。更に、ベナノマ
イシンＡおよびＢの誘導体であるデキシロシルベナノマ
イシンＡ（特願平２−254218号；特開平３−187391
号）、デキシロシルベナノマイシンＢ（特開平１−1686
94号：特許第2512050号）ならびにＮ−アセチルベナノ
マイシンＢ（特願平１−4701号；特開平２−188597号；
特許第2643404号）を創製した。しかし、これらは水に
対する溶解性が必ずしも満足すべきものではなかった。
そこで本発明者らは次式（II） で表わされるベナノマイシンＡの４位の水酸基を化学
的に硫酸エステル化することによりベナノマイシンＡよ
り水溶性の高い抗かび性抗HIV性抗生物質ベナノマイシ
ンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルまたはその塩類が得られ
ることを発見し、本発明を完成した。
すなわち本発明の目的は、より水溶性の高い新規な抗
かび性抗HIV性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−
硫酸エステルまたはその塩類、ならびにそれらの製造法
を提供することにある。
かび性抗HIV性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−
硫酸エステルまたはその塩類、ならびにそれらの製造法
を提供することにある。
第一の本発明は、一般式（Ｉ） 〔式中、M1は製薬学的に許容できる一価のアルカリ金属
または二価のアルカリ土類金属または水素を表わし、Ａ
はトリ−低級アルキルアミン、ジシクロアルキル−低級
アルキルアミンまたはピリジンである有機塩基を表わ
し、M1がアルキル金属またはアルカリ土類金属を表わす
時はｎはゼロであり、またM1が水素を表わす時にはｎは
１またはゼロであり、M2は水素またはアルカリ金属また
アルカリ土類金属を表わす〕で示される新規な抗かび性
抗HIV性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エ
ステル及びその塩類に関する。
または二価のアルカリ土類金属または水素を表わし、Ａ
はトリ−低級アルキルアミン、ジシクロアルキル−低級
アルキルアミンまたはピリジンである有機塩基を表わ
し、M1がアルキル金属またはアルカリ土類金属を表わす
時はｎはゼロであり、またM1が水素を表わす時にはｎは
１またはゼロであり、M2は水素またはアルカリ金属また
アルカリ土類金属を表わす〕で示される新規な抗かび性
抗HIV性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エ
ステル及びその塩類に関する。
更に詳しくは、一般式（Ｉ）の本発明化合物におい
て、M1及びM2はナトリウム、カリウム、リチウムなどの
アルカリ金属あるいはカルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属あるいは水素であることができ、また
Ａはトリエチルアミン、トリメチルアミンの如きトリ
（低級）アルキルアミン、またはジシクロヘキシルエチ
ルアミン の如きジシクロアルキル−（低級）アルキル
アミン、あるいはピリジンである有機塩基を表す。
て、M1及びM2はナトリウム、カリウム、リチウムなどの
アルカリ金属あるいはカルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ土類金属あるいは水素であることができ、また
Ａはトリエチルアミン、トリメチルアミンの如きトリ
（低級）アルキルアミン、またはジシクロヘキシルエチ
ルアミン の如きジシクロアルキル−（低級）アルキル
アミン、あるいはピリジンである有機塩基を表す。
ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩は下
記の特性を有する。
記の特性を有する。
1.ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩の理
化学的性状。
化学的性状。
ａ）１ピリジン塩（M1＝M2＝H,n＝1,A＝ピリジン） （１）色および形状：暗赤色粉末 （２）分子式:C39H40NO22S・C5H6N （３）マススペクトル（FABMS）:m/z908（Ｍ＋Ｈ）＋ m/z906（Ｍ−Ｈ）− （４）融点:172−178℃（分解） （５）紫外部および可視部吸収スペクトル（水溶液、λ
maxnm）:237,249（sh）,255（sh）,263（sh）,286 （６）赤外部吸収スペクトル（KBr,cm1）:3430,2340,17
25,1625,1495,1450,1397,1340,1300,1255,1235,1160,10
60,1040,980 （７）1H NMRスペクトル（400MHz,DMSO−d6,δppm）:1.
10（3H）,1.31（3H）,2.31（3H）,3.1−3.2（2H）,3.31
（1H）,3.54（1H）,3.59（1H）,3.60（1H）,3.70（1
H）,3.92（1H）,3.93（3H）,3.96（1H）,4.39（1H）,4.
43（1H）,4.50（1H）,4.51（1H）,4.56（1H）,4.64（1
H）,6.92（1H）,7.18（1H）,7.27（1H）,8.03（2H）,8.
06（1H）,8.56（1H＋1H）,8.91（2H）,12.80（1H） （８）13C NMRスペクトル（100MHz,DMSO−d6,δppm）:1
6.4,16.9,19.2,47.9,56.5,63.5,69.8,70.2,70.3,71.8,7
3.8,74.4,74.4,81.6,83.2,104.5,105.1,106.9,107.7,11
0.1,113.5,113.6,115.6,125.6,127.0,127.6,131.4,134.
3,137.4,138.1,142.7,145.6,147.8,151.0,156.9,164.8,
166.0,167.0,174.1,185.0,187.6 ｂ）２ナトリウム塩（M1＝M2＝Na,n＝０） （１）色および形状：暗赤色粉末 （２）分子式:C39H39NO22S・2Na （３）融点:231−235℃（分解） （４）1H NMRスペクトル（400MHz,DMSO−d6,δppm）:1.
00（3H）,1.31（3H）,2.27（3H）,3.17（2H），−3.3
（1H）,3.54（1H）,3.58（1H）,3.60（1H）,3.71（1
H）,3.91（3H）,3.94（2H）,4.36（1H）,4.40（1H）,4.
43（1H）,4.45（1H）,4.56（1H）,4.63（1H）,5.16（2
H）,5.71（1H）,5.86（1H）,6.75（1H）,6.98（1H）,7.
16（1H）,7.79（1H）,8.56（1H）,13.12（1H） ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩類の
水に対する溶解性はベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸
エステル２ナトリウム塩で100mg/m以上である。
maxnm）:237,249（sh）,255（sh）,263（sh）,286 （６）赤外部吸収スペクトル（KBr,cm1）:3430,2340,17
25,1625,1495,1450,1397,1340,1300,1255,1235,1160,10
60,1040,980 （７）1H NMRスペクトル（400MHz,DMSO−d6,δppm）:1.
10（3H）,1.31（3H）,2.31（3H）,3.1−3.2（2H）,3.31
（1H）,3.54（1H）,3.59（1H）,3.60（1H）,3.70（1
H）,3.92（1H）,3.93（3H）,3.96（1H）,4.39（1H）,4.
43（1H）,4.50（1H）,4.51（1H）,4.56（1H）,4.64（1
H）,6.92（1H）,7.18（1H）,7.27（1H）,8.03（2H）,8.
06（1H）,8.56（1H＋1H）,8.91（2H）,12.80（1H） （８）13C NMRスペクトル（100MHz,DMSO−d6,δppm）:1
6.4,16.9,19.2,47.9,56.5,63.5,69.8,70.2,70.3,71.8,7
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3,137.4,138.1,142.7,145.6,147.8,151.0,156.9,164.8,
166.0,167.0,174.1,185.0,187.6 ｂ）２ナトリウム塩（M1＝M2＝Na,n＝０） （１）色および形状：暗赤色粉末 （２）分子式:C39H39NO22S・2Na （３）融点:231−235℃（分解） （４）1H NMRスペクトル（400MHz,DMSO−d6,δppm）:1.
00（3H）,1.31（3H）,2.27（3H）,3.17（2H），−3.3
（1H）,3.54（1H）,3.58（1H）,3.60（1H）,3.71（1
H）,3.91（3H）,3.94（2H）,4.36（1H）,4.40（1H）,4.
43（1H）,4.45（1H）,4.56（1H）,4.63（1H）,5.16（2
H）,5.71（1H）,5.86（1H）,6.75（1H）,6.98（1H）,7.
16（1H）,7.79（1H）,8.56（1H）,13.12（1H） ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩類の
水に対する溶解性はベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸
エステル２ナトリウム塩で100mg/m以上である。
2.ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩の抗
かび活性 ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルピリジン
塩の抗かび活性を、標準の倍数希釈法で測定した各種か
びに対する最小発育阻止濃度（MIC、μg/m）を第１表
に示す。
かび活性 ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルピリジン
塩の抗かび活性を、標準の倍数希釈法で測定した各種か
びに対する最小発育阻止濃度（MIC、μg/m）を第１表
に示す。
3.ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩の抗
HIV活性 試験法:24穴トレーのそれぞれにヒトのＴ細胞であるMT
−４細胞の約５万個/mを入れ、さらにベナノマイシン
Ａ ４−Ｏ−硫酸エステルピリジン塩の一定量を含む
溶液100μを加え、37℃で５％（v/v）炭酸ガス孵卵器
中にて２時間MT−４細胞を培養した後、HIVの103−104
感染単位を加え４日間培養した。培養液の一部をスライ
ドグラスに塗沫しアセトン固定をした後、間接蛍光抗体
法でHIVウイルス抗原の発現率を調べた。間接蛍光抗体
法の一次抗体にはエイズ患者の血清を用い、二次抗体に
はフルオレッセインイソチオシアネート（FITC）をラベ
ルした抗ヒトIgGを用いた。
HIV活性 試験法:24穴トレーのそれぞれにヒトのＴ細胞であるMT
−４細胞の約５万個/mを入れ、さらにベナノマイシン
Ａ ４−Ｏ−硫酸エステルピリジン塩の一定量を含む
溶液100μを加え、37℃で５％（v/v）炭酸ガス孵卵器
中にて２時間MT−４細胞を培養した後、HIVの103−104
感染単位を加え４日間培養した。培養液の一部をスライ
ドグラスに塗沫しアセトン固定をした後、間接蛍光抗体
法でHIVウイルス抗原の発現率を調べた。間接蛍光抗体
法の一次抗体にはエイズ患者の血清を用い、二次抗体に
はフルオレッセインイソチオシアネート（FITC）をラベ
ルした抗ヒトIgGを用いた。
MT−４細胞に対する細胞毒性の測定は上記の抗HIV試
験法と同じ方法でウイルスを加えずに行なった。
験法と同じ方法でウイルスを加えずに行なった。
また、第一の本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、
前記のベナノマイシンＡと同要に、医薬製剤で慣用され
る製薬学的に許容できる担体と混和して医薬組成物にす
ることが当然できる。従って、第二の本発明において
は、前記の一般式（Ｉ）で示されるベナノマイシンＡ
４−Ｏ−硫酸エステルまたはその塩を有効成分として
含有し、また製薬学的に許容できる担体を含有する抗か
び剤組成物が提供される。
前記のベナノマイシンＡと同要に、医薬製剤で慣用され
る製薬学的に許容できる担体と混和して医薬組成物にす
ることが当然できる。従って、第二の本発明において
は、前記の一般式（Ｉ）で示されるベナノマイシンＡ
４−Ｏ−硫酸エステルまたはその塩を有効成分として
含有し、また製薬学的に許容できる担体を含有する抗か
び剤組成物が提供される。
また、第三の本発明においては、前記の一般式（Ｉ）
で示されるベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステル
またはその塩を有効成分として含有し、また製薬学的に
許容できる担体を含有する抗HIV剤組成物が提供され
る。
で示されるベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステル
またはその塩を有効成分として含有し、また製薬学的に
許容できる担体を含有する抗HIV剤組成物が提供され
る。
第二および第三の本発明の組成物では、上記の担体と
は、水または生理食塩水であることができる。
は、水または生理食塩水であることができる。
さらにまた、第四の本発明においては、無保護のベナ
ノマイシンＡを有機溶媒中で無水硫酸、あるいはトリ−
低級アルキルアミン、ジシクロアルキル−低級アルキル
アミンおよびピリジンから選ばれる有機塩基と無水硫酸
との複合体と１モル当量比またはそれよりやや過剰量比
で反応させ、これにより次式（Ｉ′） 〔式中、Ａはトリ−低級アルキルアミン、ジシクロアル
キル−低級アルキルアミンまたはピリジンである有機塩
基を表わし、ｎは１またはゼロである〕で示されるベナ
ノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステル、あるいは該４
−Ｏ−硫酸エステルの有機塩基付加塩を生成し、次い
で、上記の式（Ｉ′）の化合物を水中で製薬学的に許容
できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
水素炭酸塩または水酸化物と反応させることから成る、
次式（Ｉ″） 〔式中、M1aおよびM2aは各々が一価のアルカリ金属また
は二価のアルカリ土類金属を表わす〕で示されるベナノ
マイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩の製造方法が
提供される。原料のベナノマイシンＡの製造は放線菌MH
193−16F4株（微工研菌寄第9529号よりブダペスト条約
の規定で移行された微工研条寄第2051号）の培養により
特開平１−121293号明細書に記載される方法により行わ
れるが、その製造例は後記の参考例１〜２に示す。
ノマイシンＡを有機溶媒中で無水硫酸、あるいはトリ−
低級アルキルアミン、ジシクロアルキル−低級アルキル
アミンおよびピリジンから選ばれる有機塩基と無水硫酸
との複合体と１モル当量比またはそれよりやや過剰量比
で反応させ、これにより次式（Ｉ′） 〔式中、Ａはトリ−低級アルキルアミン、ジシクロアル
キル−低級アルキルアミンまたはピリジンである有機塩
基を表わし、ｎは１またはゼロである〕で示されるベナ
ノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステル、あるいは該４
−Ｏ−硫酸エステルの有機塩基付加塩を生成し、次い
で、上記の式（Ｉ′）の化合物を水中で製薬学的に許容
できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
水素炭酸塩または水酸化物と反応させることから成る、
次式（Ｉ″） 〔式中、M1aおよびM2aは各々が一価のアルカリ金属また
は二価のアルカリ土類金属を表わす〕で示されるベナノ
マイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩の製造方法が
提供される。原料のベナノマイシンＡの製造は放線菌MH
193−16F4株（微工研菌寄第9529号よりブダペスト条約
の規定で移行された微工研条寄第2051号）の培養により
特開平１−121293号明細書に記載される方法により行わ
れるが、その製造例は後記の参考例１〜２に示す。
第四の本発明において、ベナノマイシンＡからベナノ
マイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステルの塩を製造する方
法は、無水硫酸、あるいはそれと前記の有機塩基との複
合体を、有機溶媒中で、好ましくはピリジン中で無保護
のベナノマイシンＡと反応させる工程を先ず行う。ベナ
ノマイシンＡを無水硫酸と反応させる場合には、ベナノ
マイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステルが生成される。無
水硫酸（三酸化硫黄）と有機塩基との複合体を反応させ
る場合には、その複合体形成に用いる有機塩基は、トリ
（低級）アルキルアミン、ジシクロアルキル−（低級）
アルキルアミンまたはピリジンである。無保護のベナノ
マイシンＡに対して無水硫酸とトリアルキルアミンまた
はピリジンとの複合体を１モル当量比またはそれのやや
過剰を反応させると、一般的には、ベナノマイシンＡの
４−Ｏ−硫酸エステルの対応のトリアルキルアミン塩
またはピリジン塩が生成されるが、この反応を、ピリジ
ンを溶媒として用いて行うと、目的生成物はピリジン塩
の形で得られる。この反応生成物は、必要ならば、通常
用いられる２相混合溶媒による液−液分配クロマトグラ
フィーにより精製することができる。このクロマトグラ
フィー用の混合溶媒としては、ブタノール／水、ブタノ
ール／水／酢酸あるいはブタノール／水／ピリジンなど
が挙げられる。
マイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステルの塩を製造する方
法は、無水硫酸、あるいはそれと前記の有機塩基との複
合体を、有機溶媒中で、好ましくはピリジン中で無保護
のベナノマイシンＡと反応させる工程を先ず行う。ベナ
ノマイシンＡを無水硫酸と反応させる場合には、ベナノ
マイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステルが生成される。無
水硫酸（三酸化硫黄）と有機塩基との複合体を反応させ
る場合には、その複合体形成に用いる有機塩基は、トリ
（低級）アルキルアミン、ジシクロアルキル−（低級）
アルキルアミンまたはピリジンである。無保護のベナノ
マイシンＡに対して無水硫酸とトリアルキルアミンまた
はピリジンとの複合体を１モル当量比またはそれのやや
過剰を反応させると、一般的には、ベナノマイシンＡの
４−Ｏ−硫酸エステルの対応のトリアルキルアミン塩
またはピリジン塩が生成されるが、この反応を、ピリジ
ンを溶媒として用いて行うと、目的生成物はピリジン塩
の形で得られる。この反応生成物は、必要ならば、通常
用いられる２相混合溶媒による液−液分配クロマトグラ
フィーにより精製することができる。このクロマトグラ
フィー用の混合溶媒としては、ブタノール／水、ブタノ
ール／水／酢酸あるいはブタノール／水／ピリジンなど
が挙げられる。
上記の反応工程により得られたベナノマイシンＡの４
−Ｏ−硫酸エステルのトリアルキルアミン塩またはピ
リジン塩は、これを次の工程において水中でアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩または
水酸化物と反応させると、前記の式（Ｉ″）で示される
ところの、ベナノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステル
の対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を生
成できる。この金属塩は更に硫酸、塩酸などで処理する
と、塩の形でない４−Ｏ−硫酸エステルが生成され
る。
−Ｏ−硫酸エステルのトリアルキルアミン塩またはピ
リジン塩は、これを次の工程において水中でアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、水素炭酸塩または
水酸化物と反応させると、前記の式（Ｉ″）で示される
ところの、ベナノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステル
の対応するアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を生
成できる。この金属塩は更に硫酸、塩酸などで処理する
と、塩の形でない４−Ｏ−硫酸エステルが生成され
る。
以下に本発明の実施例と参考例を示すが、これらは単
なる例示であって本発明を限定するものではない。本発
明を逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であ
ることは言うまでもない。
なる例示であって本発明を限定するものではない。本発
明を逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であ
ることは言うまでもない。
実施例１ ベナノマイシンA 251mgを無水ピリジン5mに溶かし
三酸化硫黄トリメチルアミン複合体（SO3・NMe3）84mg
を加え、50℃にて２時間反応させた。反応液を減圧濃縮
して得られた残渣を再び含水ピリジンに溶かし減圧濃縮
した。この溶解−濃縮の操作を３回繰り返し、最後に得
られた固体を遠心向流分配クロマトグラフィー（CPC、
三鬼エンジニアリング株式会社製モデルNMF）にかけ
た。分配液としてブタノール／水／ピリジン（100/100/
2）を用い880mのセルにて移動層（上層）を１流出
した後反転溶出（下層）させ、得られた目的物を含む溶
出液を減圧下に濃縮乾固させることによりベナノマイシ
ンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの１ピリジン塩の60mgを
暗赤色粉末として得た。
三酸化硫黄トリメチルアミン複合体（SO3・NMe3）84mg
を加え、50℃にて２時間反応させた。反応液を減圧濃縮
して得られた残渣を再び含水ピリジンに溶かし減圧濃縮
した。この溶解−濃縮の操作を３回繰り返し、最後に得
られた固体を遠心向流分配クロマトグラフィー（CPC、
三鬼エンジニアリング株式会社製モデルNMF）にかけ
た。分配液としてブタノール／水／ピリジン（100/100/
2）を用い880mのセルにて移動層（上層）を１流出
した後反転溶出（下層）させ、得られた目的物を含む溶
出液を減圧下に濃縮乾固させることによりベナノマイシ
ンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの１ピリジン塩の60mgを
暗赤色粉末として得た。
実施例２ 上記で得られたベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エ
ステルのピリジン塩10.1mgを0.5m水に懸濁させ（一部
不溶部がある状態）てから炭酸ナトリウム1.1mgを加え
た。不溶物が無くなり完全に水溶液となる。この水溶液
を減圧下に濃縮乾固してベナノマイシンＡ ４−Ｏ−
硫酸エステルの２ナトリウム塩（サルフェート及びカル
ボキシレート）の10mgを暗赤色粉末として得た。
ステルのピリジン塩10.1mgを0.5m水に懸濁させ（一部
不溶部がある状態）てから炭酸ナトリウム1.1mgを加え
た。不溶物が無くなり完全に水溶液となる。この水溶液
を減圧下に濃縮乾固してベナノマイシンＡ ４−Ｏ−
硫酸エステルの２ナトリウム塩（サルフェート及びカル
ボキシレート）の10mgを暗赤色粉末として得た。
次に、原料のベナノマイシンＡの製造例を参考例とし
て挙げる。
て挙げる。
参考例１ 寒天斜面培地に培養した放線菌MH193−16F4株（微工
研条寄第2051号）をスターチ1.0％、大豆粉3.0％を含む
液体培地（500m容坂口フラスコ中80m、殺菌前pH7.
0）に接種し、28℃で３日間振盪培養（135rpm）して第
１種培養を得た。この種培養各3mを上記と同様の培地
に接種し、同様の条件で３日間振盪培養して第２種培養
を得た。この種培養２を120℃で15分間殺菌した上記
組成の培地50を含む100容培養槽に接種し、28℃で
２日間、通気量50／分、200rpmで通気撹拌培養して第
３種培養を得た。予め125℃で30分間殺菌したグリセリ
ン2.0％、エスサンミート1.5％、K2HPO4 0.0025％、KH2
PO4 0.1125％、CoCl2・6H2O 0.0005％、KM72 0.03％、
アデカノール0.01％からなる300の生産培地を含む570
容培養槽に前記第３種培養12を接種し、28℃で７日
間、培養初期24時間の通気量150／分、24時間以降300
／分、300rpmで通気撹拌培養した。培養終了後、濾過
助剤として珪藻土を加えて濾過し、濾液250（pH6.0）
を得た。
研条寄第2051号）をスターチ1.0％、大豆粉3.0％を含む
液体培地（500m容坂口フラスコ中80m、殺菌前pH7.
0）に接種し、28℃で３日間振盪培養（135rpm）して第
１種培養を得た。この種培養各3mを上記と同様の培地
に接種し、同様の条件で３日間振盪培養して第２種培養
を得た。この種培養２を120℃で15分間殺菌した上記
組成の培地50を含む100容培養槽に接種し、28℃で
２日間、通気量50／分、200rpmで通気撹拌培養して第
３種培養を得た。予め125℃で30分間殺菌したグリセリ
ン2.0％、エスサンミート1.5％、K2HPO4 0.0025％、KH2
PO4 0.1125％、CoCl2・6H2O 0.0005％、KM72 0.03％、
アデカノール0.01％からなる300の生産培地を含む570
容培養槽に前記第３種培養12を接種し、28℃で７日
間、培養初期24時間の通気量150／分、24時間以降300
／分、300rpmで通気撹拌培養した。培養終了後、濾過
助剤として珪藻土を加えて濾過し、濾液250（pH6.0）
を得た。
参考例２ 参考例１で得られた培養濾液250をダイヤイオンHP
−20 15に吸着させ、水100および50％メタノール45
で洗浄後、活性物質を70％メタノール45、ついでメ
タノール90で溶出して第１分画（53）、第２分画
（38）および第３分画（27）を得た。活性物質を含
む第１分画を減圧下濃縮して３とし、稀塩酸を用いて
pHを3.5に調整すると、赤色沈澱が得られる。この沈澱
を濾取し、減圧下乾燥すると、主としてベナノマイシン
Ａを含む褐色粗粉末152gが得られた。この粗粉末150gを
ジメチルホルムアミド600mに溶解し、デシケータ中で
室温３日間水蒸気を飽和させると、結晶性沈澱が析出し
た。この沈澱を濾取し、減圧下乾燥するとベナノマイシ
ンＡジメチルホルムアミド・ソルベート29gが得られ
た。第２分画も第１分画と同様に処理し、ベナノマイシ
ンＡジメチルホルムアミド・ソルベート14gを得た。
−20 15に吸着させ、水100および50％メタノール45
で洗浄後、活性物質を70％メタノール45、ついでメ
タノール90で溶出して第１分画（53）、第２分画
（38）および第３分画（27）を得た。活性物質を含
む第１分画を減圧下濃縮して３とし、稀塩酸を用いて
pHを3.5に調整すると、赤色沈澱が得られる。この沈澱
を濾取し、減圧下乾燥すると、主としてベナノマイシン
Ａを含む褐色粗粉末152gが得られた。この粗粉末150gを
ジメチルホルムアミド600mに溶解し、デシケータ中で
室温３日間水蒸気を飽和させると、結晶性沈澱が析出し
た。この沈澱を濾取し、減圧下乾燥するとベナノマイシ
ンＡジメチルホルムアミド・ソルベート29gが得られ
た。第２分画も第１分画と同様に処理し、ベナノマイシ
ンＡジメチルホルムアミド・ソルベート14gを得た。
第１分画より得られたベナノマイシンＡジメチルホル
ムアミド・ソルベート1gをジメチルスルホキシド（5m
）に溶解し、メタノール300m中に撹拌下滴下して、
さらに10分間撹拌すると、赤褐色沈澱が析出した。この
沈澱を濾取し、減圧下乾燥して純粋なベナノマイシンＡ
の赤褐色粉末935mgを得た。
ムアミド・ソルベート1gをジメチルスルホキシド（5m
）に溶解し、メタノール300m中に撹拌下滴下して、
さらに10分間撹拌すると、赤褐色沈澱が析出した。この
沈澱を濾取し、減圧下乾燥して純粋なベナノマイシンＡ
の赤褐色粉末935mgを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−121293（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−261403（ＪＰ，Ａ) 特公 平１−37398（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭56−14117（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 15/24 A61K 31/704 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、M1は製薬学的に許容できる一価のアルカリ金属
または二価のアルカリ土類金属または水素を表わし、Ａ
はトリ−低級アルキルアミン、ジシクロアルキル−低級
アルキルアミンまたはピリジンである有機塩基を表わ
し、M1がアルキル金属またはアルカリ土類金属を表わす
時はｎはゼロであり、またM1が水素を表す時にはｎは１
またはゼロであり、M2は水素またはアルカリ金属または
アルカリ土類金属を表わす〕で示される、抗かび性、抗
HIV性抗生物質ベナノマイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エス
テル及びその塩。 - 【請求項２】特許請求の範囲第１項に記載される一般式
（Ｉ）で示されるベナノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エ
ステルまたはその塩を有効成分として含有し、また製薬
学的に許容できる担体を含有する抗かび剤組成物。 - 【請求項３】特許請求の範囲第１項に記載される一般式
（Ｉ）で示されるベナノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エ
ステルまたはその塩を有効成分として含有し、また製薬
学的に許容できる担体を含有する抗HIV剤組成物。 - 【請求項４】無保護のベナノマイシンＡを有機溶媒中で
無水硫酸、あるいはトリ−低級アルキルアミン、ジシク
ロアルキル−低級アルキルアミンおよびピリジンから選
ばれる有機塩基と無水硫酸との複合体と１モル当量比ま
たはそれよりやや過剰量比で反応させ、これにより次式
（Ｉ′） 〔式中、Ａはトリ−低級アルキルアミン、ジシクロアル
キル−低級アルキルアミンまたはピリジンである有機塩
基を表わし、ｎは１またはゼロである〕で示されるベナ
ノマイシンＡの４−Ｏ−硫酸エステル、あるいは該４
−Ｏ−硫酸エステルの有機塩基付加塩を生成し、次い
で、上記の式（Ｉ′）の化合物を水中で製薬学的に許容
できるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、
水素炭酸塩または水酸化物と反応させることから成る、
次式（Ｉ″） 〔式中、M1aおよびM2aは各々が一価のアルカリ金属また
は二価のアルカリ土類金属を表わす〕で示されるベナノ
マイシンＡ ４−Ｏ−硫酸エステルの塩の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2061254A JP3035313B2 (ja) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法 |
| US07/545,696 US5091371A (en) | 1990-03-14 | 1990-06-29 | Antifungal and antiviral antibiotic, benanomicin A 4"'-O-sulfate or its salt, and the production and uses thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2061254A JP3035313B2 (ja) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03264598A JPH03264598A (ja) | 1991-11-25 |
| JP3035313B2 true JP3035313B2 (ja) | 2000-04-24 |
Family
ID=13165916
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2061254A Expired - Lifetime JP3035313B2 (ja) | 1990-03-14 | 1990-03-14 | ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5091371A (ja) |
| JP (1) | JP3035313B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH684092A5 (de) * | 1992-04-21 | 1994-07-15 | Ciba Geigy Ag | Wasserlösliche Retinoide. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4393055A (en) * | 1982-05-03 | 1983-07-12 | American Cyanamid Company | Hydroxyalkyl ether derivatives of rutin poly(H-)sulfate and method of use |
| US4973673A (en) * | 1988-11-10 | 1990-11-27 | Bristol-Myers Company | Serine analogs of BU-3608 antibiotics |
-
1990
- 1990-03-14 JP JP2061254A patent/JP3035313B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-29 US US07/545,696 patent/US5091371A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03264598A (ja) | 1991-11-25 |
| US5091371A (en) | 1992-02-25 |
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