KR840001964B1 - 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 - Google Patents
1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR840001964B1 KR840001964B1 KR1019830000546A KR830000546A KR840001964B1 KR 840001964 B1 KR840001964 B1 KR 840001964B1 KR 1019830000546 A KR1019830000546 A KR 1019830000546A KR 830000546 A KR830000546 A KR 830000546A KR 840001964 B1 KR840001964 B1 KR 840001964B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acid
- fluoro
- threo
- compound
- propanol
- Prior art date
Links
- 0 CCc1ccc([C@@](*)[C@@](*)CF)cc1 Chemical compound CCc1ccc([C@@](*)[C@@](*)CF)cc1 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
- C07D499/32—Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
- C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
- C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규한 1-아릴-2-아실아미드-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법에 관한 것이다.
-(트레오)-1-p-치환페닐-2-디할로아세트아미도-1,3-프로판디올로 분류될 수 있는 광범위 항생물질들이 이 분야에 알려져 있는데, 이 부류로는 클로람페니클(-(트레오)-1-p-니트로페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판올), 티암페니콜(-(트레오)-1-p-메틸설포닐-페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판디올), 플로오르티암페니콜(-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-1,3-프로판디올), 테비넬(-(트레오)-1-p-아미노설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-1,3-프로판디올) 및 테비넬의 디플루오로아세트아미도 동족체인 플루오르테비넬이 있다. 전술한 항생물질의 여러가지 에스테르로 공지되어었는데, 예로는 팔미테이트 및 헤미석시네이트를 들 수 있다.
일반적으로 생물학적 활성의 큰 감소없이, 전술한 클로람페니콜류의 기본분자의 페닐부분과 2-할로아세트아미도-측쇄를 구조적으로 변형시킬 수 있다고 공지되어 있다. 그러다 프로판디올부분의 3위치의 1급 하이드록시그룹을 염소나 브롬으로 치환하는 것을 포함하여 구조적으로 변형시키면 생물학적활성이 파괴되거나 심하게 감소된다고 다음 참조문헌에 보고되었다 :
[F. E. Hahn, Antibiotics, Ed. Gottlieb and Shaw, Springer Verlag, New York, (1969), p.308,
F. E. Hahn et al, Antibiotics and Chemotherapy, 6.No.9,531(1956),
L. Cima and A. Ilecto, Il Farmaco, Ed. Sc. 12, No.6,535(1957),
S. Mitsuhasi et al, Jap. J. Microbiol. 13, No.2,177-30(1969).
M. Kono et al, Jap. J. Microbiology 15(3), 219-27(1971).]
본 발명에 이르러 클로람페니콜 기본 분자중 프로판디올부분의 3-하이드록시 그룹을 불소로 치환하였을때, 놀랍게도 분자의 생물학적 활성은 상실되거나 감소되지 않음을 발견하였다.
이렇게 하여, 그람양성균, 그람음성균 및 리케챠 감염증의 치료에 유용한 광범위 항균제이며, 클로람페니콜과 이 그룹의 관련된 공지 항생물질에 내성을 갖는 세균을 멸살시키는 신규의 3-플루오로-유도체를 얻을 수 있다.
본 발명에 의해 수득되는-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물은 다음 일반식(Ⅰ)로 나타내며 Z가 디카복실산 또는 아미노산으로부터 유도된 아실 라디칼인 경우에는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 일반식에서
R은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 하나 또는 둘의 알킬그룹을 나타내거나, 메틸설포닐메틸 또는 할로듀테로알킬그룹
(여기서 Y는 -CH3, -CH2Hal 또는 Hal이며, Hal, 할로겐 원자를 나타낸다)을 나타내며,
X는 R1SO- 또는 R1SO2-를 나타내며,
여기서 R1은 탄소수 1 내지 3인 저급알킬이며, Z는 수소 또는 탄소수 16까지인 카복실산의 아실라디칼이다.
R은 메틸, 에틸, 메틸설포닐메틸 또는 좀더 바람직하게는 하나 이상의 할로겐원자로 치환된 메틸 또는 에틸그룹 또는, Y 및 Hal이 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같은 상기그룹이다.
할로-치환 알킬그룹에서 바람직한 그룹은 할로-치환 메틸 그룹인데, 할로-치환기로는 불소나 염소치환기가 바람직하다. 특히, 그룹(Hal)2-CH-를 들 수 있는데, Hal은 같거나 다르며, 불소나 염소원자를 나타내는데, F2CH-, Cl2CH- 및 FClCH-가 있다.
할로-치환메틸그룹의 다른 예로는 모노-및 트리플루오로메틸, 모노-및 트리콜로로메틸, 모노 및 디브로모메틸, 모노-및 디요오도메틸이 있다. 혼합할로-치환메틸그룹의 예로는, 브로모클로로메틸, 브로모플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸 및 디플루오로클로로메틸을 들 수 있다.
바람직한 할로-치환에틸 그룹은 α- 및 β-모노할로-치환에틸 및 α,α-및, β-디할로-치환에틸그룹이다. 폴리할로-치환그룹에서 할로-치환기는 같거나 다르다. 할로-치환기로는 염소나 불소가 바람직하다.
R의 정의에 포함된 듀테로알킬그룹(여기서 Y 및 Hal은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다)에는,및 (Hal)2CD-가 포함되는데 (Hal)2CD-가 바람직하다. 같거나 다른 할로-치환기는 불소나 염소가 바람직하다.
R1SO- 및 R1SO2-로써의 X의 정의에서, R1에는 이소프로필, n-프로필, 에틸 또는 바람직하게는 메틸이 포함된다.
즉, 본 발명의 화합물은 선행기술에 의한 클로람페니콜, 그것의 디플루오로아세틸 동족체인 티암페니콜 및 플루오르티암페니콜과 배위가 동일하다.
일반식(Ⅰ)화합물에서 Z는 수소거나, 설명한 것처럼 탄소수 16까지의 카복실산의 아실라디칼이다. 탄소수 16까지의 카복실산의 아실라디칼은, 포화되거나 불포화된 직쇄거나 측쇄의 지방족, 지환족, 지환족-지방족, 방향족, 아릴-지방족, 알킬-방향족 또는 헤테로사이클릭라디칼이며, 아미노산 및 하이드록시산으로부터 유도된 그런 라디칼을 포함하고, 또, 하나 이상의 할로겐원자나 탄소수 1 내지 5의 알콕시그룹으로 치환되기도 한다.
대표적인 아실라디칼은, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산, 헥산산, t-부틸아세트산, 헵탄산, 옥탄산, 데칸산, 운데실산, 라우르산 및 팔미트산등의 지방족산 같은 알칸산 ; 페톡시아세트산, 트리플루오로아세트산, β-클로로프로피온산 및 판토펜산등의 치환지방족산 ; 사이클로펜틸프로피온산 및 아다만탄카복실산같은 지환족 및 지환족-지방족 산 ; 벤조산, 톨루산, p-클로로벤조산, p-플루오로벤조산, p-메톡시벤조산 및 3',5'-디메틸벤조산같은 방향족 및 치환 방향족산; 페닐아세트산, 페닐프로피온산 및 β-벤조일아미노-이소부티르산같은 아릴-지방족산 ; 아크릴산, 신남산 및 소브르산같은 불포화산 및, 바람직하게는 프탈산 및 석신산 같은 이염기산 및 타타르산같은 이염기성 하이드록시산같은 탄화수소-카복실산으로부터 유도된 라디칼이다.
Z를 나타내는 아실라디칼이 유도될 수 있는 아미노산은 탄소수 12까지의 아미노산인데, 트립토판, 트레오닌, 세린, 하이드록시프롤린, 프롤린, 타이로신, 페닐알라닌, 이소로이신, 발린, 알라닌, 글리신, 오르니틴, 리신 및 디아미노부티르산을 예로 들 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 에스테르는 약제학적으로 무독한 염 특히 약제학적으로 무독한 수용성염을 형성할 수 있는 에스테르인데, 그런 에스테르는 일반식(Ⅰ)의 Z가 디카복실산이나 아미노산으로부터 유도된 아실그룹인 경우이다.
Z가 석신산같은 디카복실산으로부터 유도된 1가의 아실 라디칼인 산에스테르를 위해 적절한 염은, 나트륨, 칼륨 및 칼슘염 및 알루미늄염 등의 알칼리금속이나 알칼리토금속염 같은 양이온성 염이다.
다른 적절한 양이온성염은, 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-베타-펜에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, N,N'-비스-데하이드로아비에틸에틸렌디아민, N-(저급)알킬피페리딘(예 : N-에틸피페리딘) 및 N-메틸-글루카민 같은 아민과 생성된 염이다.
이들 양이온성 염은, 산에스테르, 예를들면 헤미석시네이트를 수용액상태로 수산화나트륨이나 트리메틸아민 등의 필요한 염기 동물량으로 처리하고, 생성된 용액을 동결건조시키는 것같은 공지된 방법으로 제조한다.
Z가 아미노산으로부터 유도된 아실라디칼일때, 적절한 염은, 염산, 황산, 인산, 질산, 브롬화수소산, 아세트산, 프로피온산, 말산, 아스코르빈산, 시트르산이나 석신산같은 무기산 또는 유기산에 의해 형성된 산부가염이다. Z가 유도되는 아미노산은 글리신같은 α-아미노산이 바람직하다. 바람직한 에스테르산부가염은 글리시네이트 염산염 및 황산염이다. 염기성 아미노산 에스테르, 예를들어 글리시네이트 에스테르를 염산등의 산 적당량으로 중화시켜 pH가 약 4.5 내지 5가 되도록 하는 공지된 방법으로 산부가염을 제조할 수 있다.
바람직한 본 발명의 화합물에는 다음 화합물이 포함된다 :
일반식(Ⅰ)화합물의 바람직한 에스테르유도체는 특히 나트륨 및 트리메탈아민 양이온성염형태의 헤미석시네이트 에스테르와, 특히 염산염이나 황상염형태의 글리시네이트 에스테르이다. 특히 바람직한 에스테르유도체로는,-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필 헤미석-시네이트의 나트륨 및 트리메틸아민염 및 D-(트레오)-1-P-메틸설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로필글리시네이트의 염산 및 황산부가염을 들 수 있다.
상술한 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 무독한 염은, 보통 백색 또는 회백색 고체로 물에는 대체로 녹으며 극성용매에 약간 녹으며 비극성용매에는 불용성이다.
일반식(Ⅰ)화합물의 제조를 위한 본 발명의 방법은 일반식(Ⅱ)화합물을 산화시키는 것을 특징으로 한다.
상기 일반식에서
X'는 필요한 R1SO- 또는 R1SO2-그룹으로 전환될 수 있는 상응하는 R1S- 또는 R1SO-그룹이며 R 및 Z는 일반식(Ⅰ)에서 전술한 바와 같으며, Z로는 수소가 가장 바람직하다.
이 반응에 사용할 수 있는 산화제 및 조건은 아릴티오-에테르 그룹의 설피닐로의 전환 및 아릴설피닐 그룹의 설포닐로의 전환에 통상 사용되는 경우이다.
예를들면 티오에테르를 설피닐로 전환시키는데, 산화제로 나트륨 메타퍼요오데이트를 사용한다.
R이(Y는 일반식(Ⅰ)에서 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조를 위해 상술한 과정에 의해 수득한 R이(Y는 전술한 바와 같다)인 일반식(Ⅰ)화합물에 대해, 통상적인 중수소교환반응을 이용하여 최종단계인 중수소화를 수행하는데 ; 예를 들어 본 발명에서는 메틸알콜-d(즉 CH3OD)를 사용하였다.
전술한 방법으로 얻어진 화합물의 1-하이드록시 작용기를 에스테르 화하거나 가수분해하고, 약제학적으로 무독한 염을 생성하는 등, 최종단계는 여러가지이다. 이들 최종단계는 공지방법을 사용하여 이루어진다.
Z가 아실라디칼인 일반식(Ⅰ)화합물은, Z가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상용화합물을 적절히 에스테르화하여 바람직하게 제조되며, 생성된 에스테르는 그 자체로 또는 약제학적으로 무독한 염형태로 분리된다.
일반식(Ⅰ)화합물의 제조는 다음 실시예로 설명된다.
[실시예 1]
95%디옥산(10ml)중의-(트레오)-1-p-메틸티오페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(910mg, 2.8밀리몰)용액에 나트륨 메타퍼요오데이트(600mg)를 0℃에서 가하고 30분간 교반한다. 반응혼합액이 옥도전분지반응에서 음성을 나타낼 때까지 에틸렌글리콜을 가하여 과량의 나트륨메타퍼요오데이트를 파괴한다. 디옥산(반응혼합액 용량의 2배)을 가하고, 침전된 염을 여과한다. 디옥산 여액을 증발시키고 생성잔사에 클로로포름과 에탄올의 혼합액(용량비 3 : 1, 50ml)을 가하고, 생성 고체를 여과하고, 클로로포름과 에탄올의 혼합액(3 : 1)으로 세척한다. 여액과 세척액을 합해 증발시키고, 생성잔사를 15g의 실리카겔 칼럼(1.8×30ml)상에 크로마토그라피하여 클로로포름과 에탄올의 혼합액(용량비, 99 : 1)으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피로 확인한 목적생성물을 함유한 분획을 모아 증발시켜-(트레오)-1-p-메틸설피닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(247mg)잔사를 얻는다. 질량스펙트럼 : 342(M++1), 344(M++3), 169(HO=CHC6H4SOCH3) PMR(dmso-d6) : δ5.98(d, J=3.0Hz, 벤질성 OH), 6.45(S, Cl2CHCO-), 7.58(S, 방향족), 2.67(S, CH3SO2)
[실시예 2]
실시예 1에 기술된 방법과 비슷한 방법으로, 다음 일반식(Ⅰ)화합물을 제조할 수 있다.
[실시예 3]
-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올(1.29g), N-p-메톡시벤질옥시카보닐글리신(1.1g), N,N-디사이클로헥실카보디이미드(1.1g) 및 피리딘(0.5ml)을 아세토니트릴(50ml)에 용해한다. 4시간 교반하고, 50℃에서 진공 증발시키고 생성잔사를 실리카겔(200mg)상에 크로마토그라피하고 클로로포름중의 에탄올 용액(1%v/v)으로 용출시킨다.
박층 크로마토그라피하고 확인한 순수한-(트레오)-1-p-메틸설포닐-2-페닐디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 N-P-메톡시벤질옥시카보닐글리시네이트를 함유하는 분획을 모아 증발시킨다. 생성단자를 무수조건하에 트리플루오로아세트산(20ml)에 용해하고, 디에틸에테르(100ml)을 가하고 생성침전을 여과하여 분리한다. 침전을 물에 용해하고 여과하고 수용액을 동결건조시켜-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올글리시네이트 트리플루오로아세트산염 1.23g을 얻는다 ; PMR(dmso-d6) : δ7.84(ABq, J=8Hz, 방향족 수소), 6.25(d, J=3Hz, H-1), 6.05(t, J=53Hz, CH2F), 4.07(S, 글리실 CH2), 3.17(S, SO2CH3).
[실시예 4]
-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 실시예 3에 설명된 것과 비슷하게 처리하지만, P-메톡시벤질옥시카보닐글리신 대신에 디-N-p-메톡시벤질옥시-카보닐-오르니틴(2.3g)을 사용하여-(트레오)-1-p-메틸설포닐-페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 트리플루오로아세트산염 0.84g을 얻는다 ; PMR(dmso-d6) : δ7.87(ABq, J=8Hz, 방향족 수소), 6.19(d, J=3Hz, H-1), 6.07(t, J=53Hz, CH2F), 3.2(S, SO2CH3), 1.92(브로오드, 오르니틴 CH2-CH2) 3.0(브로오드, 오르니틴 CH)
[실시예 5]
-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 글리시네이트 및-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-프로판올 오르니테이트의 황산염
(1) 실시예 3의 생성물인 트리플루오로아세트산염을 테트라하이드로푸탄에 녹이고 황산 0.5몰 당량을 가한다. 테트라하이드로푸탄을 진공에서 증발시키고, 생성잔사를 테트라하이드로푸탄에 재용해하고 재증발시킨다.
트리플루오로아세트산 전부 황산으로 치환된 것을 NMR데이타로 확인할 때까지 이 과정을 반복하여-(트레오)-1-p-메틸-설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올글리시네이트황산염을 얻는다.
(2) 실시예 4의 트리플루오로아세트산염을 전술방법과 비슷한 방법으로 처리하여-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 오르니테이트 황산염을 얻는다.
[실시예 6]
P-메톡시벤질옥시카보닐글리신대신 디-N-p-메톡시벤질옥시 카보닐리신(3.06g)을 사용하여-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로-아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올을 실시예 3의 방법과 비슷하게 처리하여-(트레오)-1-p-메틸설포닐페닐-2-디플루오로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 리시네이트 트리플루오로아세트산염 3.1g을 얻는다. PMR(dmso-d6) : δ7.81(ABq, J=8Hz, 방향족 수소), 6.19(d, J=3Hz, H-1), 6.08(t, J=53Hz, CH2F), 3.23(S, SO2CH3) 2.90(브로오드, 리신CH), 1.90(브로오드, 리신 CH2)
전기했듯이 일반식(Ⅰ)화합물은 항균활성을 나타내며 일반적으로 그람음성균, 그람양성균 및 리케챠감염증의 치료에 유용한 광범위항생물질이며 클로람페니콜등의 상응 3-하이드록시 동족체에 내성을 보이는 세균을 살멸시킨다.
이런점에서, 문제의 미생물이 0-아세틸화를 포함하는 메카니즘으로 1급 하이드록시 작용기를 불활성화시키는 경우, 3-1급 하이드록시 작용기가 없는 화합물의 제공은 특히 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 항균활성과 독성은, 다음 화합물에 대해 얻어진 결과로 설명된다.
-3-플루오로-1-프로판올
표준 희석법에서 화합물 B 및 C는 3-하이드록시 동족체 항생물질에 내성을 갖는 일부균을 포함하여 스타필로코커스 오레우스와 같은 그람 양성균과 에쉐리키아클리, 헤모필루스 인풀루엔자에, 클래브질라, 살모넬라, 시겔라, 프로테우스, 엔테로박터 및 세라챠와 같은 그람을성균에 대해 시험관재 활성을 나타낸다.
화합물 B 및 C의 생체내 활성은 마우스보호시험에 의해 측정하는데, 감염된지 약 1시간후에 마우스에 화합물을 경구투여하고 7일간 마우스의 생존을 관찰한다.
결과는 PD50값으로 나타내며 표 1과 같다. 비교를 위해 클로람페니콜(화합물 D), 티암페니콜(화합물 E), 의 결과도 나타내었다.
[표 1]
생체내 활성
표 1로부터, 티암페니콜의 3-데스옥시-3-플루오로유도체인 화합물 B와 화합물 B의 2-디플루오로아세트 아미도 동족체인 화합물. C가 클로람페니콜(화합물 D) 및 티암페니콜(화합물 E) 보다 활성이 훨씬 우수함을 알 수 있다.
화합물 B 및 C의 독성시험결과는 표 2이다. 급성독성은 CF-1종 숫마우스 5 내지 7마리로 구성된 그룹에 대해 조사하였다. LD50값은, 투여한지 18 및 48시간후의 생존 마우스를 근거로 계산하였다.
[표 2]
급성독성
항균제로 사용할 때, 일반식(Ⅰ)화합물은 단독으로 또는 다른 항균제와 함께 사용하며 실험실유리기구, 치의료 기구를 포함한 여러 환경의 세균수를 줄이는데도 사용한다.
일반식(Ⅰ)화합물의 가장 중요한 용도는, 감수성 세균 감염을 일으킨 온혈동물에 대해 항균효과를 나타내는 것이다. 폐염, 세균성 패혈증 등의 상부기도질병, 비뇨기 및 위장관감염을 포함한 감염성 질병의 경구 또는 주사경로에 의한 치료 및 눈, 귀 및 피부감염의 외용치료에서 유용하다.
일반식(Ⅰ)화합물은 눈이나 귀에 사용할 때는 용액이나 현탁액 같은 적절한 어떤 형으로 투여하며, 정맥주사로 비경구투여할 수도 있다.
주사액이나 현탁액은 보통 체중kg당 1일에, 1mg 내지 15mg의 화합물의 용량을 약 2 내지 약 4회로 나누어 투여한다. 정확한 용량은 감염상태와 정도, 감염미생물의 항균제에 대한 감수성, 치료동물의 개별적 특징에 좌우된다. 경구투여를 위해, 일반식(Ⅰ)화합물에 정제, 캅셀제, 엘릭서제의 형태로 제조하거나 동물사료에 혼합할 수 있다. 설사를 일으키는 위장관의 세균감염치료에는 상기 제형으로 투여하는 것이 가장 효과적이라고 생각된다.
일반식(Ⅰ)화합물은 또한 친수성, 소수성 연고제의 형태로, 수성, 비수성 로션이나 유제형 또는 크림제의 형태로 외용하기도 한다. 그런 제형의 제조에 유용한 약제학적 담체에는 물, 오일, 그리스, 폴리에스테르, 폴리올 등과 같은 물질이 포함된다.
일반적으로, 외용제제는 연고제, 크림제 또는 로션제 100g당 일반식(Ⅰ)화합물 약 0.1 내지 약 3g을 함유한다. 외용제제는 보통 하루에 약 2 내지 5회 병소에 바른다.
Claims (1)
- 상기 일반식에서R은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 탄소수 하나 또는 둘의 알킬그룹을 나타내거나, 메틸설포닐메틸 또는 할로듀테로알킬그룹(여기서 Y는 -CH3, -CH2Hal 또는 Hal이며, Hal은 할로겐원자를 나타낸다)을 나타내며, X는 R1SO- 또는 R1SO2-를 나타내며, R1은 탄소수 1 내지 3인 저급 알킬이며, Z는 수소 또는 탄소수 16까지인 카복실산의 아실라디칼이고, X'는 R1SO- 또는 R1SO2-그룹으로 전환될 수 있는 상응하는 그룹, R1S- 또는 R1SO-이다.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/009,207 US4235892A (en) | 1979-02-05 | 1979-02-05 | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
US9207 | 1979-02-05 | ||
US009,207 | 1979-02-05 | ||
KR1019800000370A KR840001837B1 (ko) | 1979-02-05 | 1980-01-31 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019800000370A Division KR840001837B1 (ko) | 1979-02-05 | 1980-01-31 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR830001869A KR830001869A (ko) | 1983-05-19 |
KR840001964B1 true KR840001964B1 (ko) | 1984-10-26 |
Family
ID=21736232
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019800000370A KR840001837B1 (ko) | 1979-02-05 | 1980-01-31 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
KR1019830000545A KR840001963B1 (ko) | 1979-02-05 | 1983-02-10 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
KR1019830000546A KR840001964B1 (ko) | 1979-02-05 | 1983-02-10 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019800000370A KR840001837B1 (ko) | 1979-02-05 | 1980-01-31 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
KR1019830000545A KR840001963B1 (ko) | 1979-02-05 | 1983-02-10 | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4235892A (ko) |
EP (1) | EP0014437B1 (ko) |
JP (1) | JPS5923300B2 (ko) |
KR (3) | KR840001837B1 (ko) |
AR (3) | AR230260A1 (ko) |
AT (1) | ATE2616T1 (ko) |
AU (1) | AU532879B2 (ko) |
CA (1) | CA1137106A (ko) |
DE (1) | DE3062094D1 (ko) |
DK (1) | DK159264C (ko) |
HU (1) | HU180555B (ko) |
IE (1) | IE49740B1 (ko) |
IL (1) | IL59288A (ko) |
MX (1) | MX9203279A (ko) |
MY (1) | MY8500051A (ko) |
NL (1) | NL950004I2 (ko) |
NZ (1) | NZ192774A (ko) |
ZA (1) | ZA80478B (ko) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1173213B (it) * | 1984-02-03 | 1987-06-18 | Zambon Spa | Procedimento per fluorurare alcuni derivati dall'1l-fenil-2-ammino-1,3-propandiolo e loro intermedi |
US5243056A (en) * | 1983-06-02 | 1993-09-07 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives |
US5105009A (en) * | 1983-06-02 | 1992-04-14 | Zambon S.P.A. | Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives |
EP0130633B1 (en) * | 1983-06-02 | 1996-10-09 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Process for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives |
GB8322983D0 (en) * | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Pfizer Ltd | Triazole antifungal agents |
US5332835A (en) * | 1984-02-03 | 1994-07-26 | Zambon S.P.A. | Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process |
US5153328A (en) * | 1984-02-03 | 1992-10-06 | Zambon S.P.A. | 2 Hydrocarbyl-4 substituted methyl 5 (4 substituted phenyl)-oxazolines |
US4582918A (en) * | 1984-09-19 | 1986-04-15 | Schering Corporation | Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
US4973750A (en) * | 1984-09-19 | 1990-11-27 | Schering Corporation | Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
DE3543021A1 (de) * | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbesserte verfahren zur herstellung von d-threo-1-(p-methylsulfonylphenyl) -2-dichloracetamido-propandiol-1,3-(thiamphenicol) sowie verwendung geeigneter zwischenprodukte |
IT1197481B (it) * | 1986-09-15 | 1988-11-30 | Zambon Spa | Preparazione farmaceutica per uso veterinario |
IT1198238B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Zambon Spa | Composti ad attivita' antibiotica |
DE3800474A1 (de) * | 1988-01-11 | 1989-07-20 | Basf Lacke & Farben | Verfahren und vorrichtung zum messen der viskositaet von stoffen |
US5227494A (en) * | 1988-09-14 | 1993-07-13 | Schering Corporation | Process for preparing oxazoline compounds |
US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
IT1237798B (it) * | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
IT1240676B (it) * | 1990-04-24 | 1993-12-17 | Agrimont Spa | Composizioni ad attivita' erbicida |
US5082863A (en) * | 1990-08-29 | 1992-01-21 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition of florfenicol |
WO1992007824A1 (en) * | 1990-10-25 | 1992-05-14 | Schering Corporation | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
US5039666A (en) * | 1990-10-30 | 1991-08-13 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Aminoglycoside composition having substantially reduced nephrotoxicity induced by the aminoglycoside |
IT1249048B (it) | 1991-02-21 | 1995-02-11 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite |
US5346828A (en) * | 1991-03-27 | 1994-09-13 | Celgene Corporation | Stereoisomeric enrichment of 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropionic acids using d-threonine aldolase |
US5352832A (en) * | 1992-12-18 | 1994-10-04 | Schering Corporation | Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates |
DE4437932A1 (de) * | 1994-10-24 | 1996-04-25 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von in einer Seitenkette fluorierten Alkyloxazolen und neue, in einer Seitenkette fluorierte Alkyloxazole |
US6432203B1 (en) * | 1997-03-17 | 2002-08-13 | Applied Komatsu Technology, Inc. | Heated and cooled vacuum chamber shield |
US6150423A (en) | 1998-10-15 | 2000-11-21 | Phoenix Scientific, Inc. | Propofol-based anesthetic and method of making same |
US20030068339A1 (en) * | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Phoenix Scientific, Inc. | Veterinary florfenicol formulation that is syringeable under cold weather conditions |
GB0205253D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
KR20040091698A (ko) * | 2002-03-08 | 2004-10-28 | 쉐링-플라우 리미티드. | 신규한 플로르페니콜형 항생제 |
KR100896646B1 (ko) * | 2002-08-21 | 2009-05-08 | 주식회사 포스코 | 스트립 산세조의 스트립 리프터를 이용한 염산액자동샘플링 장치 |
CL2004001293A1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-05-06 | Schering Plough Ltd | Composicion farmaceutica que comprende compuestos antibacterianos como florfenicol, tiamfenicol, cloramfenicol en combinacion con al menos un portador seleccionado de triacetina, dimetilacetamida o una mezcla de ellas; y su uso en el tratamiento de u |
GB0315012D0 (en) * | 2003-06-27 | 2003-07-30 | Leuven K U Res & Dev | Zeotiles |
US8273371B2 (en) * | 2003-06-27 | 2012-09-25 | Johan Adriaan Martens | Crystalline mesoporous oxide based materials useful for the fixation and controlled release of drugs |
US7439268B2 (en) | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
PT1502589E (pt) * | 2003-07-31 | 2006-10-31 | Emdoka Bvba Drug Registration | Suspensoes injectataveis aquosas veterinarias contendo florfenicol |
US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
US7126005B2 (en) | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
CA2550660C (en) * | 2003-12-23 | 2011-03-15 | Schering-Plough Ltd. | Florfenicol prodrug having improved water solubility |
WO2005066119A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Schering-Plough Ltd. | Antibacterial 1-(4-mono-and di-halomethylsulphonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoropropanols and preparation thereof |
ES2320360T3 (es) | 2004-08-13 | 2009-05-21 | Schering-Plough Ltd. | Formulacion farmaceutica que comprende un antibiotico, un triazol y un corticosteroide. |
US7402697B2 (en) * | 2004-09-02 | 2008-07-22 | Idexx Laboratories Inc. | Antibacterial agents |
ATE411046T1 (de) * | 2004-12-21 | 2008-10-15 | Intervet Int Bv | Injizierbare veterinärmedizinische zusammensetzung enthaltend florfenicol |
EP1785414A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-16 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues |
US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
GB0612695D0 (en) * | 2006-06-27 | 2006-08-09 | Univ Gent | Process for preparing a solid dosage form |
CN101605756A (zh) * | 2006-12-13 | 2009-12-16 | 先灵-普劳有限公司 | 氟苯尼考及其类似物的水溶性前药 |
US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
PE20091171A1 (es) * | 2007-12-14 | 2009-08-03 | Schering Plough Ltd | Proceso para recuperar florfenicol y analogos de florfenicol |
MX2010013946A (es) | 2008-06-24 | 2011-02-15 | Intervet Int Bv | Composiciones transdermicas farmaceuticas y metodo para tratar la inflamacion en ganado. |
EP2321269B1 (en) * | 2008-07-30 | 2018-09-19 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
CN101337916B (zh) * | 2008-08-12 | 2011-02-16 | 张家港市恒盛药用化学有限公司 | 氟苯尼考磺酸酯及其盐以及它们的制备方法 |
CN103649097A (zh) | 2011-05-02 | 2014-03-19 | 佐蒂斯有限责任公司 | 用作抗菌剂的新型头孢菌素类 |
CN102491953A (zh) * | 2011-12-05 | 2012-06-13 | 江西日上化工有限公司 | 一种合成氟苯尼考中间体rt0131的方法 |
EP2986592B1 (en) * | 2013-04-17 | 2018-01-31 | Zoetis Services LLC | Novel phenicol antibacterial agents |
CN103965085B (zh) * | 2014-04-17 | 2016-02-24 | 上海恒晟药业有限公司 | 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法 |
CN106770599A (zh) * | 2016-12-08 | 2017-05-31 | 哈尔滨工业大学 | 一种测定镀铬板裸露铁程度的方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2727070A (en) * | 1950-02-25 | 1955-12-13 | Parke Davis & Co | Substituted propanols and processes for their manufacture |
US2727071A (en) * | 1950-06-16 | 1955-12-13 | Parke Davis & Co | Process for obtaining substituted chloropropanols from oxazolines |
US2759971A (en) * | 1951-10-01 | 1956-08-21 | Sterling Drug Inc | 2-amino and acylamino-1-(hydrocarbylmercaptophenyl)-1, 3-propanediols and preparation thereof |
US2759972A (en) * | 1951-10-01 | 1956-08-21 | Sterling Drug Inc | 2-amino and acylamino-1-(hydrocarbylsulphonylphenyl)-1, 3-propanediols |
US2717268A (en) * | 1952-12-16 | 1955-09-06 | Parke Davis & Co | Process for preparing phenyldichloro-acetamidopropanediols |
US2876261A (en) * | 1955-09-15 | 1959-03-03 | Parke Davis & Co | Alpha-di-chloroacetamido-beta-chloro-p-nitropropiophenone and method of production |
US2759927A (en) * | 1955-12-27 | 1956-08-21 | Sterling Drug Inc | Hexamethylenetetramine adducts of haloaceto-mercaptophenones |
US2776992A (en) * | 1956-03-14 | 1957-01-08 | Du Pont | Trifluoromethylsulfonylphenyldichloracetamidopropandiol |
US2759970A (en) * | 1956-05-09 | 1956-08-21 | Sterling Drug Inc | Acylamidoaceto-mercaptophenones |
US3012073A (en) * | 1960-04-11 | 1961-12-05 | Du Pont | Trifluoro methylthiophenyl-dichloro-acet-amides-1, 3-propanediol |
NL130756C (ko) * | 1964-03-02 |
-
1979
- 1979-02-05 US US06/009,207 patent/US4235892A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-01-28 ZA ZA00800478A patent/ZA80478B/xx unknown
- 1980-01-31 NZ NZ192774A patent/NZ192774A/en unknown
- 1980-01-31 EP EP80100477A patent/EP0014437B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 AR AR279823A patent/AR230260A1/es active
- 1980-01-31 AT AT80100477T patent/ATE2616T1/de active
- 1980-01-31 AU AU55078/80A patent/AU532879B2/en not_active Expired
- 1980-01-31 DK DK042480A patent/DK159264C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 CA CA000344851A patent/CA1137106A/en not_active Expired
- 1980-01-31 IE IE198/80A patent/IE49740B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 KR KR1019800000370A patent/KR840001837B1/ko active
- 1980-01-31 DE DE8080100477T patent/DE3062094D1/de not_active Expired
- 1980-02-01 JP JP55011394A patent/JPS5923300B2/ja not_active Expired
- 1980-02-01 IL IL59288A patent/IL59288A/xx unknown
- 1980-02-04 HU HU8080248A patent/HU180555B/hu unknown
-
1981
- 1981-07-31 AR AR286303A patent/AR230427A1/es active
- 1981-07-31 AR AR286304A patent/AR230428A1/es active
-
1983
- 1983-02-10 KR KR1019830000545A patent/KR840001963B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-10 KR KR1019830000546A patent/KR840001964B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY51/85A patent/MY8500051A/xx unknown
-
1992
- 1992-06-24 MX MX9203279A patent/MX9203279A/es unknown
-
1995
- 1995-03-30 NL NL950004C patent/NL950004I2/nl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU180555B (en) | 1983-03-28 |
JPS55115855A (en) | 1980-09-06 |
ATE2616T1 (de) | 1983-03-15 |
AR230427A1 (es) | 1984-04-30 |
CA1137106A (en) | 1982-12-07 |
AU5507880A (en) | 1980-07-10 |
DE3062094D1 (en) | 1983-03-31 |
EP0014437A3 (en) | 1980-10-29 |
NL950004I2 (nl) | 1998-04-01 |
MY8500051A (en) | 1985-12-31 |
JPS5923300B2 (ja) | 1984-06-01 |
DK159264B (da) | 1990-09-24 |
ZA80478B (en) | 1981-01-28 |
KR830001869A (ko) | 1983-05-19 |
KR840001963B1 (ko) | 1984-10-26 |
KR830001868A (ko) | 1983-05-19 |
KR840001837B1 (ko) | 1984-10-22 |
EP0014437A2 (en) | 1980-08-20 |
IL59288A0 (en) | 1980-05-30 |
AR230260A1 (es) | 1984-03-01 |
AU532879B2 (en) | 1983-10-20 |
EP0014437B1 (en) | 1983-02-23 |
NZ192774A (en) | 1984-08-24 |
US4235892A (en) | 1980-11-25 |
KR830001867A (ko) | 1983-05-19 |
IL59288A (en) | 1984-06-29 |
DK159264C (da) | 1991-02-18 |
MX9203279A (es) | 1992-07-31 |
DK42480A (da) | 1980-08-06 |
AR230428A1 (es) | 1984-04-30 |
IE800198L (en) | 1980-08-05 |
NL950004I1 (nl) | 1995-05-01 |
IE49740B1 (en) | 1985-12-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR840001964B1 (ko) | 1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올의 제조방법 | |
US4311857A (en) | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their manufacture and intermediates useful therein, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor | |
US5385900A (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives | |
US4361557A (en) | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor | |
PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
US4005188A (en) | X-ray contrast media | |
JPS6227079B2 (ko) | ||
KR100449191B1 (ko) | 결정성세펨산부가염,이의제조방법및이를함유하는약제학적조성물 | |
US4918095A (en) | Compositions with antibiotic activity and their use | |
JPH0317840B2 (ko) | ||
DE3884508T2 (de) | Cystein-Derivate mit Expectorans-Wirkung. | |
AU726083B2 (en) | New forms of organic salts of N'N-diacetylcystine | |
US4399066A (en) | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
US4226808A (en) | 1-Aryl-2-dihalogenodeuterioalkanoylamido-1,3-propanediol antibacterial agents | |
US4188402A (en) | Derivatives of the D-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propandediol | |
FR2590574A1 (fr) | Carbapenems substitues en position 2 par un groupe heterothioalkylthio quaternise | |
DE2824065A1 (de) | Acylderivate | |
CA1087207A (en) | Derivatives of the d-threo-1-phenyl-2-trifluoroacetamido-1,3-propanediol | |
US4060527A (en) | Pyrido[2,3-c]-acridine-1-hydroxy-2-carboxylic acid derivatives | |
US4497729A (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
EP0051812B1 (en) | Peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
US6017959A (en) | Forms of organic salts of N,N'-diacetylcystine | |
JPS6160816B2 (ko) | ||
EP0053388A1 (en) | New peptide, process for preparation thereof and use thereof | |
CS199297B2 (cs) | Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
G160 | Decision to publish patent application | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 19941011 Year of fee payment: 11 |
|
EXPY | Expiration of term |