CH684092A5 - Wasserlösliche Retinoide. - Google Patents

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CH684092A5
CH684092A5 CH1282/92A CH128292A CH684092A5 CH 684092 A5 CH684092 A5 CH 684092A5 CH 1282/92 A CH1282/92 A CH 1282/92A CH 128292 A CH128292 A CH 128292A CH 684092 A5 CH684092 A5 CH 684092A5
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hydrogen
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Helmut Dr Luther
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Description

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CH 684 092 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue wasserlösliche Zuckerretinoide, deren Zuckerrest mindestens eine Sulfatgruppe trägt, sowie deren Herstellung und Verwendung im kosmetischen Bereich.
Retinsäureabkömmlinge finden allgemeine Anwendung im Bereich der Dermatologie. So können ke-ratinisierende Epithelgewebe durch Retinsäure oder Derivaten davon wieder in Gewebe aus normal differenzierten Zellen umgewandelt werden. Die Retinoide entfalten eine Schutzwirkung gegen chemisch, photochemisch oder viral induzierte Carcinogenese und übernehmen Schutzfunktionen bei der Zellteilung. Die Retinsäure selbst ist wasserunlöslich und wird deshalb meist, zur besseren Handhabbarkeit, in eine wasserlösliche Form überführt.
Gegenstand der Erfindung sind nun wasserlösliche Derivate der Retinsäure. Diese neuen Retinoide sind Retinsäureester der Formel (I)
worin x ein über Sauerstoff gebundenes Mono-, Di- oder Oligosaccharid ist, das an einer oder mehreren OH-Gruppen sulfatiert ist.
Die Doppelbindungen im Retinsäurerest können in eis- oder trans-Konfiguration vorliegen, wobei die all-trans-Form bevorzugt ist.
Als Oligosaccharide mit mehr als zwei Zuckereinheiten können insbesondere Verbindungen wie Streptomycin, Raffinose oder kurzkettige Abbauprodukte von Amylose oder Cellulose verwendet werden.
Der Zuckerrest ist bevorzugt ein Mono- oder Disaccharid, das sich von der Ribose, Arabinose, Xylo-se, Glucose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose, Maltose, Fructose oder Derivaten davon ableitet, wobei mindestens eine OH-Gruppe durch OSO3M substituiert ist.
Als Derivate dieser Zucker kommen dabei unter anderem in Frage: Desoxyzucker; die Lactone der entsprechenden Zuckersäuren wie das Gluconsäure-ylacton, die wiederum mit Ci-C4-Alkyl verestert sein können; Uronsäuren; Aminozucker mit unsubstituierter Aminogruppe wie Glucosamin, Fructosamin, Galaktosamin, oder durch Ci-C6-A!kyl oder Ci-C6-Acetyl substituierter Aminogruppe wie Aminoethylglu-coside, Aminoethyl-2-deoxy-2-aminoglucosid, N-Acetylaminoglucosid; Zucker deren OH-Gruppen einfach oder mehrfach durch Ci-C4-Alkoxygruppen substituien sind wie Methyl- oder Ethylglucose, wobei auch Ci-C4-Alkylenbrücken möglich sind; Ketozuckersäuren wie die Ascorbinsäure; einfach oder mehrfach am OH acetylierte Zucker wie Glucoseacetat oder 2,3,4-tri-O-Acetylglucose; oder Zucker mit mehreren verschiedenen Substituenten wie die Neuraminsäure.
Besonders bevorzugt sind Glucose, Galactose, Mannose oder Derivate davon.
Die vorgenannten Zuckerreste können sowohl als Racemat oder beliebigen Mischungen der (L)- und (D)-Konfiguration als auch in Form der reinen (L)- oder (D)-Isomere vorliegen. Bevorzugt ist die natürliche (D)-Konfiguration.
Die in den Zuckerrest eingeführte Sulfatgruppe kann als freie Säure oder als Salz OSO3M vorliegen. Als Gegenion M kann Wasserstoff, Alkalimetallion, Erdalkalimetallion oder NZ4 verwendet werden, wobei Z Wasserstoff; Ci-C4-Alkyl wie Methyl oder Ethyl; C2-C4-Hydroxyalkyl wie 2-Hydroxyethyl; oder Aryl bedeutet. Verbindungen in denen M für Wasserstoff oder ein Alkalimetallion steht sind bevorzugt, wobei Wasserstoff, Natrium und Kalium besonders bevorzugt sind.
Besondere Bedeutung kommt dabei Verbindungen der Formel la, Ib und Ic zu.
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X
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(Ib)
° |-R4
CHjjRÌ
(IO
worin
Ri, R2, R3 und R4 OH, OSO3M, Ci-C4-Alkoxy, C1-C3-COO-, oder jeweils zwei der Reste zusammen eine 0-Ci-C4-0-Alkylenbrücke bedeuten, und der Einschränkung, dass mindestens ein Rest OSO3M bedeutet;
M Wasserstoff, Alkalimetallion, Erdalkalimetallion oder NZ4;
Z Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkoxy oder Aryl;
sowie die Isomere der Verbindungen (la) und (Ib), bei denen der Saccharidanteil in der Furanoseform vorliegt.
Hervorzuheben sind Verbindungen der Formel la, Ib und Ic worin M Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen la, Ib und Ic in denen mindestens einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 für OSOsNa steht und die anderen für OH.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) werden hergestellt, indem man a) Retinsäure in ein reaktives Derivat überführt,
b) ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid zugibt,
c) einen Teil oder alle freien OH-Gruppen sulfatiert.
Man wählt dabei die Reaktionsbedingungen im allgemeinen so, dass der Anteil an monosulfatierten Zucker bei 50-100% und bevorzugt bei 60-80% liegt.
Die Retinsäure kann zur Steigerung ihrer Reaktivität in ein reaktives Derivat, wie ein Imidazolid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurechlorid überführt werden, wobei das Säurechlorid bevorzugt ist. Diese Überführung geschieht bevorzugt mittels Chlorenamin oder Dimethylchlorformamidinium Chlorid, wobei alle Lösungsmittel verwendet werden können, die gegenüber dem Chlorierungsreagenz inert sind und die Retinsäure zumindesten teilweise lösen, wie Ether, Amide, aromatische Kohlenwasserstoffe, Ester, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Nitrile oder Sulfoxide. Beispiele hierfür sind Methylenchlorid, Di-methylformamid, Toluol, Essigsäureethylester, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexan.
Um die zuvor beschriebenen Retinsäureester der Formeln I, la, Ib oder Ic zu erhalten, kann der Zuk-ker bereits derivatisiert eingesetzt werden oder nach der Bindung an die Retinsäure, bzw. nach der Sul-fatisierung derivatisiert werden. Bevorzugt werden Zucker eingesetzt, bei denen, um eine selektive Bindung des Zuckers an das Säurechlorid der Retinsäure zu erhalten, die nicht zu veresternden OH-Gruppen mit Schutzgruppen versehen sind. Üblicherweise werden dazu Diolschutzgruppen wie die iso-Propyliden-, Benzyliden- oder Ethylenschutzgruppen verwendet, die auf bekannte Weise herzustellen sind. Diese Schutzgruppen können, nach der Bindung des Zuckers an die Retinsäure, auf übliche Art und Weise wieder entfernt werden.
Die Reaktion der Zucker mit dem Retinsäurederivat findet bevorzugt unter den gleichen Bedingungen wie die Derivatisierung der Retinsäure statt, wobei zur Unterstützung der Reaktion Basen wie Pyridin zugegeben werden können.
Ein weiter Gegenstand der Erfindung ist die Umsetzung, von ungeschützten oder teilweise ungeschützten Retinsäureestern der Formel (II)
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X
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worin X ein über Sauerstoff gebundenes Mono-, Di- oder Oligosaccharid mit mindestens einer freien OH-Gruppen ist, mit einem Sulfatierungsmittel. Die Reaktion erfolgt bevorzugt bei -10°C bis 10°C mit einem üblichen Sulfatierungsagenz in einem Lösungsmittel wie Aceton, Methylenchlorid, Dimethylform-amid, Toluol, Essigsäureethylester, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Hexan. Als Sulfatierungsagenz können Chlorsulfonsäure-trialkylsilylester wie der Chlorsulfonsäure-trimethylsilylester oder S03-Pyridin-komplexe verwendet werden.
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel (I) zur kosmetischen und pharmakologischen Behandlungen von Augen oder Haut, wie zur Hautstraffung und Hautverjüngung, zur Behandlung bei Akne, Psoriasis, Neoplasmen, Dermatosen sowie zur präventiven Behandlung zum Schutz vor ultravioletter Strahlung verwendet werden können.
Zur pharmazeutischen Anwendung werden die Verbindungen der Formel (I) mit den üblichen Trägermaterialien formuliert.
Bevorzugt ist die topische Anwendung. Dazu lässt man eine wirksame Menge der Verbindung der Formel (I) auf die Haut einwirken.
Ein davon abgeleitetes pharmazeutisches oder kosmetisches Präparat kann in Form von Tabletten, Granula, Kapseln, Dragées, Salben, Crèmes, Tinkturen, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Hydroge-len, Liposomen oder Schaumsprays angewendet werden, wobei Formulierungen für topische Anwendungen, wie Crèmes, Hydrogele, Liposomen und Schaumsprays, bevorzugt sind.
Als Trägermaterialien werden unter anderen Gemische aus verschiedenen Emulgatoren, Dispergato-ren, Stabilisatoren, Parfümöle, Antioxidantien, Verdickungsmittel, Verdünnungsmittel, Feuchthaltemittel, Füllstoffen, Salzen zur Veränderung des osmotischen Druckes und Puffer eingesetzt. Beispiele dafür sind Gelatine, Milchzucker, Stärke, Fettsäuresalze, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole und andere untoxische Hilfsstoffe.
Der Gehalt an Wirkstoff kann dabei 0,01 bis 5% betragen, abhängig von der Darreichungsform.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1:
- Verknüpfen von Retinsäure mit 1,2:3,4-DiisopropyIiden»a-D-galactopyranose
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(1.001)
Cl
(1.002)
ao(
Cl
+
CH: C
N-
O'C CH2CI2
Pyridin CH2CI2
21 g all-trans-Retinsäure (1.001) werden unter Stickstoff in 250 ml Methylenchlorid suspendiert. Unter Rühren werden 9,9 ml Chlorenamin langsam in die Suspension gegeben. Die klare orange Lösung wird für weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 18,2 g 1,2:3,4-Diiso-propyliden-a-D-gaiactopyranose in 70 ml Methylenchlorid und 11 ml Pyridin gegeben. Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und für ein weitere Stunde gerührt.
Zur Aufarbeitung wird die Lösung bis zur Trockene eingeengt, in Petrolether/Essigester (15/1) aufgenommen und über eine Kieselgelsäule mit Petrolether/Essigester (15/1) gereinigt.
Die Ausbeute an all-trans-1,2:3,4-Diisopropyliden-6-retinoyl-a-D-galactopyranose (1.003) liegt zwischen 73 und 87%.
- Entfernen der Schutzgruppen
25 g 1,2:3,4-Diisopropyliden-6-retinoyl-a-D-galactopyranose (1.003) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 20 ml 2n Schwefelsäure versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, dass Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt, in Methylenchlorid/Methanol (7/1) aufgenommen und über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (7/1) gereinigt.
Die Ausbeute an einem Produkt der Formel (1.004) beträgt 79%.
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OH
H0^%h
OH 0H
(1.004)
- Sulfatierung
25 g einer Verbindung der Formel (1.004) werden in 100 ml Essigsäureethylester gelöst und unter Stickstoff im Eisbad auf 0°C gekühlt. Unter Rühren werden tropfenweise 4,7 ml Chlorsulfonsäure-trime-thylsilylester zugegeben und anschliessend für eine Stunde bei 0°C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wird das gleiche Volumen Wasser zugegeben, die gelbe wässrige Phase abgetrennt und mit 2,5 g Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Die wässrige Phase wird gefriergetrocknet und man erhält bis zu 90% an ein- oder mehrfach sulfatiertem Produkt der Formel (1.005),
(1.005)
Ro f worin mindestens einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 OSOsNa und die anderen OH bedeuten, wobei der Zuckerrest auch in der Furanoseform vorliegen kann.
Beispiel 2:
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus all-trans-Retinsäure (1.001) und 2,3:5,6-Di-0-isopropyliden-a-D-mannofuranose unter Verwendung von 0,03 mol eines SOß-Pyridinkomplexes als Sulfatierungsreagenz eine Verbindung der Formel (1.006),
O
(1.006)
-R,
CHgR,
worin mindestens einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 OSOsNa und die anderen OH bedeuten. Beispiel 3:
Analog zu Beispiel 1 erhält man aus all-trans-Retinsäure (1.001) und 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose eine Verbindung der Formel (1.007),
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worin mindestens einer der Reste Ri, R2, R3 und R4 OSC^Na und die anderen OH bedeuten, wobei der Zuckerrest auch in der Furanoseform vorliegen kann.
Beispiel 4:
Eine Crème mit folgender Zusammensetzung wird dargestellt:
0,05% Der Verbindung der Formel (1.005) aus Beispiel 1
2,00% Amphisol®
2,50% Stearinsäure
3,50% Glycerylmyristat
5,00% Isopropylmyristat
3,00% 1,2-Propylenglykol
0,10% Triethanolamin
0,55% Na-Hyalurat
0,02% Propylparaben
0,18% Methylparaben nach Bedarf Parfümöle ad. 100% Wasser (demineralisiert)
Dazu werden Triethanolamin, Na-Hyalurat, Parabene, Propylenglykol und Wasser auf 75°C erhitzt, eine ebenfalls auf 75°C erhitzten Mischung der fettlöslichen Bestandteile zugegeben und homogenisiert. Nach Abkühlen unter Rühren auf 40°C werden der Sulfo-monosaccharid-retinsäureester (1.005) und gegebenenfalls Parfümöle zugemischt.
Beispiel 5;
Wie Beispiel 4 mit dem Unterschied, dass als Monosaccharid eine Verbindung der Formel (1.006) aus Beispiel 2 verwendet wird.
Beispiel 6:
Wie Beispiel 4 mit dem Unterschied, dass als Monosaccharid eine Verbindung der Formel (1.007) aus Beispiel 3 verwendet wird.
Beispiel 7:
Ein transparentes Hydrogel mit folgender Zusammensetzung wird hergestellt:
0,1% Der Verbindung der Formel (1.005) aus Beispiel 1
20,0% 1,2-Propylenglykol
20,0% Isopropanol
2,0% Acrylsäurepolymerisat
3,0% Triethanolamin nach Bedarf Parfümöle ad. 100% Wasser(demineralisiert)
Dazu werden Acrylsäurepolymerisat und Wasser dispergiert und mit Triethanolamin neutralisiert. Der Sulfo-monosaccharid-retinsäureester (1.005) wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst und mit den anderen Bestandteilen zu einem Gel vermischt.
Beispiel 8:
Wie Beispiel 7 mit dem Unterschied, dass als Monosaccharid eine Verbindung der Formel (1.006) aus Beispiel 2 verwendet wird.
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Beispiel 9:
Wie Beispiel 7 mit dem Unterschied, dass als Monosaccharid eine Verbindung der Formel (1.007) aus Beispiel 3 verwendet wird.
Beispiel 10:
Ein Schaumspray mit folgender Zusammensetzung wird dargestellt:
0,03% Der Verbindung der Formel (1.005) aus Beispiel 1
5,00% 1,2-Propylenglykol
1,70% Cetylalkohold
1,00% Paraffinöl, dickflüssig
2,00% Isopropylmyristat
2,40% Cetomacrogoi 1000®
1,50% Sorbitanmonostearat
0,18% Methylparaben
0,10% Propylparaben
0.10% Chemoderm 314®
nach Bedarf Parfümöle ad. 100% Wasser(demineralisiert)
Dazu werden Cetylalkohol, Paraffinöl, Isopropylmyristat, Cetomacrogoi 1000® und Sorbitanstearat zusammengeschmolzen, dass in Propylenglykol gelöste Methyl- und Propylparaben und heisses Wasser bei 75°C zusammengegeben und homogenisiert. Nach dem Abkühlen auf 40°C werden der Sulfo-mono-saccharid-retinsäureester (1.005), Chemoderm 314® und gegebenenfalls Parfümöle zugemischt. 20 ml des Gemisches werden in eine Aluminiumlackdose gefüllt, die Dose mit einem Ventil verschlossen und Treibgas unter Druck eingefüllt.
Beispiel 11:
Wie Beispiel 10 mit dem Unterschied, dass als Monosaccharid eine Verbindung der Formel (1.006) aus Beispiel 2 verwendet wird.
Beispiel 12:
Wie Beispiel 10 mit dem Unterschied, dass als Monosaccharid eine Verbindung der Formel (1.007) aus Beispiel 3 verwendet wird.

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Retinsäureester der Formel (l)
    worin X ein über Sauerstoff gebundenes Mono-, Di- oder Oligosaccharid ist, das an einer oder mehreren OH-Gruppen sulfatiert ist.
    2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin
    X ein Mono- oder Disaccharid bedeutet, das sich von der Ribose, Arabinose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose, Maltose, Fructose oder Derivaten davon ableitet und mindestens eine OH-Gruppe durch OSO3M substituiert ist;
    M Wasserstoff, Alkalimetallion, Erdalkalimetallion oder NZ4;
    Z Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-HydroxyaIkyl oder Aryl;
    bedeutet.
    3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel la, Ib und Ic
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    O
    (la)
    (Ib)
    O
    (le)
    CHgR,
    worin
    Ri, R2, R3 und R4 OH, OSO3M, Ci-C4-Alkoxy, C1-C3-COO-, oder jeweils zwei der Reste zusammen eine 0-Ci-C4-0-Alkylenbrücke bedeuten, mit der Einschränkung, dass mindestens ein Rest OSO3M bedeutet;
    M Wasserstoff, Alkalimetallion, Erdalkalimetallion oder NZ4;
    Z Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, C2-C4-Alkoxy oder Aryl; bedeutet; sowie die Isomere der Verbindungen (la) und (Ib), bei denen der Saccharidanteil in der Furanoseform vorliegt.
    4. Verbindungen gemäss Anspruch 3, worin M Wasserstoff, Natrium oder Kalium bedeutet.
    5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
    worin X ein über Sauerstoff gebundenes Mono-, Di- oder Oligosaccharid ist, das an einer oder mehreren OH-Gruppen sulfatiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Retinsäure in ein reaktives Derivat überführt,
    b) ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid zugibt, und c) einen Teil oder alle freien OH-Gruppen sulfatiert.
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Retinsäure bei 0°C unter Stickstoff in Methylenchlorid suspendiert und mit Chlorenamin umsetzt b) 2,3:5,6-Di-0-isopropyliden-a-D-mannofuranose, 1,2:5,6-Di-0-isopropyliden-a-D-glucofuranose oder
    1,2:3,4-Diisopropyliden-a-D-galactopyranose, gelöst in Methylenchlorid/Pyridin, zugibt,
    c) die Schutzgruppen durch Rückflusskochen mit Schwefelsäure entfernt und d) einen Teil oder alle freien OH-Gruppen mittels Chlorsulfonsäure-trimethylester oder einen S03-Py-
    ridinkomplex bei -10°C bis 10°C sulfatiert.
    7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und ein Trägermaterial.
    8. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 7, worin das Trägermaterial in der Darreichungsform als Crème, Hydrogel, Liposomen oder Schaumspray vorliegt.
    9. Kosmetisches Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 und ein Trägermaterial in der Darreichungsform als Crème, Hydrogel, Liposomen oder Schaumspray.
    10. Verwendung von einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines kosmetischen Präparats zur Behandlung von Akne, Psoriasis, zur Hautstraffung und Hautverjüngung.
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CH1282/92A 1992-04-21 1992-04-21 Wasserlösliche Retinoide. CH684092A5 (de)

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