DE69323191T2 - Wasserlösliche retinoide - Google Patents

Wasserlösliche retinoide

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue wasserlösliche Zuckerretinoide, worin der Zuckerrest mindestens eine Sulfatgruppe trägt, und deren Herstellung sowie deren Verwendung als Medikamente sowie im kosmetischen Bereich.
  • Retinsäurederivate werden allgemein auf dem Gebiet der Dermatologie verwendet. So kann keratinierendes, epitheliales Gewebe durch Retinsäure oder Derivate hiervon in Gewebe mit normalerweise differenzierten Zellen umgewandelt werden. Die Retinoide üben eine Schutzwirkung gegenüber chemisch, photochemisch oder viral induzierter Karzinogenese aus und übernehmen Schutzfunktionen bei der Zellteilung. Retinsäure selbst ist wasserunlöslich und wird daher üblicherweise in eine wasserlösliche Form zur einfachen Handhabung umgewandelt.
  • In der US-A-4 457 918 ist angegeben, daß die Wasserlöslichkeit von Vitamin A (Retinol) verbessert werden kann durch Umwandeln der endständigen -CH&sub2;OH- Gruppe in eine -CH&sub2;OR-Gruppe, worin R ein glycosidischer Rest mit 1-20 Glycosideinheiten ist.
  • Aromatische Retinoide mit einem Saccharid- oder Aminosaccharidrest, und welche als dermatologische Mittel zur Verwendung in Arzneimitteln und Kosmetika geeignet sind, werden in der US-A-4 565 863 beschrieben. Aus toxikologischen Gründen wird erwägt, solche aromatischen Retinoide zu vermeiden.
  • In der WO-A-90 14093 wird auf die US-A-4 457 918 sowie auf die Tatsache Bezug genommen, daß die Verbindungen der US-A-4 457 918 den Nachteil aufweisen, daß sie Hautirritations/Dermatitis-Probleme verursachen. In der WO-A-90 14093 wird dieser Nachteil angeblich durch die Verwendung eines spezifischen Vitamin A- Derivats, nämlich Retinsäureglucuronid, überwunden.
  • Das Dokument Internat. J. Vit. Nutr. Res., 1990, Band 61, Seiten 258-263, beschreibt die chemische Synthese von Retinoyl-β-glucose und deren wachstumsfördernde Wirkung und Metabolismus in Ratten mit Vitamin A-Mangel.
  • Auf einem von der Retinoidchemie völlig unterschiedlichen Gebiet beschreibt die US-A-5 091 371 ein neues Antibiotikum, nämlich Benanomycin A 4'''-O-sulfat und Salze hiervon. Diese mikrobiell erzeugten Antibiotika enthalten aromatische Gruppen, von denen gedacht wird, daß sie aus toxikologischen Gründen auf Retinoiden vermieden werden sollten.
  • Demzufolge betrifft die Erfindung wasserlösliche, aliphatische Derivate von Retinsäure. Diese neuen Retinoide sind Retinsäureester der Formel (I)
  • worin X ein an ein Sauerstoffatom gebundener Zuckerrest ist, d. h. ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid, das an einer oder mehr als einer OH-Gruppe sulfatiert ist.
  • Die Doppelbindungen in dem Retinsäurerest können in der cis- oder trans- Konfiguration vorliegen, wobei die All-trans-Form bevorzugt ist.
  • Oligosaccharide, welche mehr als 2 Zuckereinheiten enthalten, können geeigneterweise in besonderen Verbindungen vorliegen, wie Streptomycin, Neuraminsäure, Fucose, α,β,γ-Cyclodextrin, Raffinose oder kurzkettige Abbauprodukte von Amylose oder Cellulose.
  • Der Zuckerrest ist vorzugsweise ein Mono- oder Disaccharid, das von Ribose, Arabinose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose, Maltose, Fructose oder Derivaten hiervon abgeleitet ist, worin mindestens eine OH-Gruppe durch OSO&sub3;M substituiert ist.
  • Geeignete Derivate dieser Zucker umfassen:
  • Desoxyzucker; die Lactone der korrespondierenden Zuckersäuren, wie Gluconsäure-γ-lacton, das wiederum durch C&sub1;-C&sub4;-Alkyl verestert sein kann. Uronsäuren; Aminozucker mit einer unsubstituierten Aminogruppe, typischerweise Glucosamin, Fructosamin, Galactosamin, oder mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub6;-Acetylsubstituierten Aminogruppe, beispielsweise Aminoethylglucoside, Amlnoethyl-2- desoxy-2-aminoglucosid, N-Acetylaminoglucosid; Zucker, bei denen die OH-Gruppen substituiert sind durch eine oder mehr als eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, beispielsweise Methyl- oder Ethylglucose, wobei eine Substitution durch C&sub1;-C&sub4;-Alkylenbrücken ebenso möglich ist; Ketozuckersäuren, wie Ascorbinsäure; Zucker, worin die OH-Gruppen mono- oder polyacetyliert sind, typischerweise Glucoseacetat oder 2,3,4-Tri-O-acetylglucose; oder Zucker, welche mehrere verschiedene Substituenten tragen, beispielsweise Neuraminsäure.
  • Besonders bevorzugte Zucker sind Glucose, Galactose, Mannose oder Derivate hiervon.
  • Die vorher erwähnten Zuckerreste können ebenso in der Form von Racematen oder irgendwelchen Mischungen der (L)- und (D)-Konfiguration sowie in Form der reinen (L)- oder (D)-Isomeren vorliegen. Die natürliche (D)-Konfiguration ist bevorzugt.
  • Die in den Zuckerrest eingeführte Sulfatgruppe kann in Form der freien Säure oder des Salzes OSO&sub3;M vorliegen. Das Gegenion M kann geeigneterweise Wasser stoff, ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetalion oder NZ&sub4; sein, worin Z Wasserstoff; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl wie Methyl oder Ethyl; C&sub2;-C&sub4;-Hydroxyalkyl, wie 2-Hydroxyethyl; oder Aryl ist. Verbindungen, worin M Wasserstoff oder ein Alkalimetallion ist, sind bevorzugt, wobei Wasserstoff, Natrium und Kalium besonders bevorzugt sind.
  • Verbindungen der Formel Ia, Ib oder Ic sind von besonderer Wichtigkeit:
  • worin bedeuten:
  • R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4;OH, OSO&sub3;M, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-COO-, oder zwei dieser Reste
  • sind zusammengenommen eine O-C&sub1;-C&sub4;-O-Alkylenbrücke, und mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest OSO&sub3;M ist;
  • M Wasserstoff, ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder NZ&sub4;;
  • Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxy oder Aryl;
  • sowie die Isomeren der Verbindungen (Ia) und (Ib), worin die Saccharideinheit in der Furanoseform vorliegt.
  • Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic, worin M Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist, sind von speziellem Interesse.
  • Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib und Ic, worin mindestens einer der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; OSO&sub3;Na und die anderen OH sind, sind besonders bevorzugt.
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden hergestellt durch
  • (a) Umwandeln von Retinsäure in ein reaktives Derivat,
  • (b) Zugeben eines Mono-, Di- oder Oligosaccharids, und
  • (c) Sulfatieren einiger oder sämtlicher der freien OH-Gruppen.
  • Die Umsetzungsbedingungen werden normalerweise so gewählt, daß die Menge an monosulfatiertem Zucker 50-100%, und vorzugsweise 60-80% beträgt.
  • Um ihre Reaktivität zu erhöhen, kann die Retinsäure in ein reaktives Derivat umgewandelt werden, wie ein Imidazolid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurechlorid. Das Säurechlorid ist bevorzugt. Diese Umwandlung wird vorzugsweise mit Chlorenamin oder Dimethylchlorformamidiniumchlorid durchgeführt, unter Verwendung irgendeines Lösungsmittels, welches gegenüber dem Chlorierungsreagens inert ist und das zumindest teilweise die Retinsäure löst, geeigneterweise gewählt aus Ethern, Amiden, aromatischen Hydrochloriden, Estern, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Nitrilen und Sulfoxiden. Typische Beispiele solcher Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Hexan.
  • Um die Retinsäureester der Formel I, Ia, Ib oder Ic zu erhalten, kann der Zucker in einer bereits derivatisierten Form verwendet werden, oder er wird nach der Bindung an die Retinsäure oder nach der Sulfatierung derivatisiert. Es ist bevorzugt, Zucker zu verwenden, in welchen die OH-Gruppen, welche nicht zu verestern sind, mit Schutzgruppen versehen sind, um so eine selektive Bindung des Zuckers an das Säurechlorid zu erzielen. Die für diesen Zweck verwendeten Schutzgruppen sind normalerweise Diolschutzgruppen, wie Isopropyliden-, Benzyliden- oder Ethylen-Schutzgruppen, und diese werden in bekannter Weise hergestellt. Nach der Bindung des Zuckers an die Retinsäure, können diese Gruppen wiederum in bekannter Weise entfernt werden.
  • Die Umsetzung des Zuckers mit dem Retinsäurederivat findet vorzugsweise unter den gleichen Bedingungen statt, wie sie für die Derivatisierung der Retinsäure verwendet werden, wo bei einer Base, wie Pyridin, zur Förderung der Umsetzung zugesetzt werden kann.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Umsetzung von ungeschützten oder teilweise ungeschützten Retinsäureestern der Formel (II)
  • worin X ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid ist, das an ein Sauerstoffatom gebunden ist, und mindestens eine freie OH-Gruppe trägt, mit einem Sulfatierungsmittel. Die Umsetzung wird vorzugsweise im Temperaturbereich von -10ºC bis +10ºC mit einem herkömmlichen Sulfatierungsmittel in einem Lösungsmittel, wie Aceton, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Toluol, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Hexan, durchgeführt. Sulfatierungsmittel, welche geeigneterweise verwendet werden können, sind Trialkylsilylester von Chlorsulfonsäure, wie Trimethylsilylchlorsulfan oder SO&sub3;-Pyridin-Komplexe.
  • Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) für die kosmetische und pharmakologische Behandlung der Augen oder Haut verwendet werden können, beispielsweise zur Straffung und Verjüngung der Haut, zur Behandlung von Akne, Psoriasis, Neoplasmen, Dermatosen sowie zur vorbeugenden Behandlung, um Schutz gegenüber Ultraviolettstrahlung vorzusehen.
  • Für die pharmazeutische Anwendung werden die Verbindungen der Formel (I) mit herkömmlichen Trägern formuliert.
  • Die topische Anwendung ist bevorzugt. Eine solche Anwendung umfaßt die Behandlung der Haut mit einer wirksamen Menge der Verbindung der Formel (I).
  • Eine pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) enthält, kann in der Form von Tabletten, Granulaten, Kapseln, Dragees, Salben, Cremes, Tinkturen, Lotionen, Lösungen, Suspensionen, Hydrogelen, Liposomen oder Schaumsprays verabreicht oder angewandt werden.
  • Geeignete Träger umfassen Mischungen von verschiedenen Emulgiermitteln, Dispergiermitteln, Stabilisatoren, Parfumölen, Antioxidantien, Verdickungsmitteln, Verdünnungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Füllstoffen, Salzen zur Änderung des osmotischen Drucks, und Puffern. Typische Beispiele solcher Träger sind Gelatine, Lactose, Stärke, Fettsäuresalze, Talkum, Gummiarabicum, Polyalkylenglykole sowie weitere nichttoxische Träger.
  • Die Konzentration des Wirkstoffbestandteils kann 0,01 bis 5 Gew.-% betragen, in Abhängigkeit der Dosierungsform.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1 - Bindung von Retinsäure an 1,2 : 3,4-Diisopropyliden-α-D-galactopyranose
  • 21 g an All-trans-Retinsäure (1.001) werden unter Stickstoff in 250 ml Methylenchlorid suspendiert. Unter Rühren werden 9,9 ml Chlorenamin langsam zu der Suspension gegeben. Die klare, orange Lösung wird weiter 30 Minuten bei 0ºC gerührt. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1,2 : 3,4-Diisopropyliden-α-D-galactopyranose in 70 ml Methylenchlorid und 11 ml Pyridin zugegeben. Nach dieser Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Rühren während einer weiteren Stunde fortgesetzt. Zur Aufarbeitung wird die Lösung zur Trockne konzentriert und der Rückstand in Petroleum/Etyhlacetat (15/1) aufgenommen und über einer Silicagelsäule mit Petroleumether/Ethylacetat (15/1) gereinigt. Die Ausbeute an gesamt-trans-1,2 : 3,4-Diisopropyliden-6-retinoyl-α-D-galactopyranose (1.003) beträgt 73 bis 87%.
    • - Entfernung der Schutzgruppen
  • 25 g 1,2 : 3,4-Diisopropyliden-6-retinoyl-α-D-galactopyranose (1.003) werden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Dann werden 20 ml 2N-Schwefelsäure zugegeben und die Reaktionsmischung 12 Stunden unter Rückfluß gehalten. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert, auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne konzentriert und in Methylenchlorid/Methanol (7/1) aufgenommen und über einer Silicagelsäule mit Methylenchlorid/Methanol (7/1) gereinigt.
  • Die Ausbeute des Produkts der Formel (1.004) beträgt 79%.
    • - Sulfatierung
  • 25 g der Verbindung der Formel (1.004) werden in 100 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung unter Stickstoff in einem Eisbad auf 0ºC gekühlt. Unter Rühren werden tropfenweise 4,7 ml Trimethylsilylchlorsulfonat zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei 0ºC und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
  • Zur Aufarbeitung wird das gleiche Volumen Wasser zugesetzt und die gelbe wäßrige Phase abgetrennt und mit 2,5 g Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet, wobei sich 90% eines mono- oder polysulfatierten Produkts der Formel (1.005) ergeben.
  • worin mindestens eines von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; OSO&sub3;Na ist und die anderen OH sind, und der Zuckerrest in der Furanoseform vorliegen kann.
  • Die geschützte α-D-Galactopyranose aus Beispiel 1 wird durch folgende Zucker (ungeschützt oder in geeigneterweise geschützter Form) ersetzt: Ribose, Arabinose, Xylose, Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose, Maltose, Fructose, Neuraminsäure, Fucose, α,β,γ,-Cyclodextrin oder Raffinose, um wasserlösliche Derivate von Retinsäure zu ergeben, welche für die kosmetische und pharmakologische Behandlung der Augen oder der Haut verwendet werden können.
    • Beispiel 2
  • Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen, allgemeinen Arbeitsweise ergibt die Umsetzung von All-trans-Retinsäure (1.001) und 2,3 : 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D- mannofuranose unter Verwendung von 0,03 Mol eines SO&sub3;-Pyridin-Komplexes als Sulfatierungsreagens eine Verbindung der Formel (1.006)
  • worin mindestens eines von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; OSO&sub3;Na ist und die anderen OH sind.
    • Beispiel 3
  • Gemäß der in Beispiel 1 beschriebenen, allgemeinen Arbeitsweise ergibt die Umsetzung von All-trans-Retinsäure (1.001) und 1,2 : 5,6-Di-O-isopropyliden-α-D- glucopyranose eine Verbindung der Formel (1.007)
  • worin mindestens eines von R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; OSO&sub3;Na ist und die anderen OH sind, und der Zuckerrest ebenso in der Furanoseform vorliegen kann.
    • Beispiel 4
  • Eine Creme der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt
  • 0,05% der Verbindung der Formel (1.005) aus Beispiel 1
  • 2,00% Amphisol®
  • 2,50% Stearinsäure
  • 3,50% Glycerylmyristat
  • 5,00% Isopropylmyristat
  • 3,00% 1,2-Propylenglykol
  • 0,10% Triethanolamin
  • 0,55% Natriumhyalurat
  • 0,02% Propylparaben
  • 0,18% Methylparaben
  • Parfümöle wie erforderlich und demineralisiertes Wasser, um 100% zu ergeben.
  • Das Triethanolamin, Natriumhyalurat, Paraben, Propylenglykol und Wasser werden auf 75ºC erwärmt und eine Mischung der fettlöslichen Komponenten, die ebenso auf 75ºC erwärmt worden ist, zugegeben, und die gesamte Mischung homogenisiert. Nach dem Kühlen unter Rühren auf 40ºC werden der Sulfo-monosaccharidretinsäureester (1.005) und wahlweise Parfümöle zugegeben.
    • Beispiel 5
  • Die Arbeitsweise aus Beispiel 4 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.006) aus Beispiel 2 als Monosaccharid.
    • Beispiel 6
  • Die Arbeitsweise des Beispiels 4 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.007) aus Beispiel 3 als Monosaccharid.
    • Beispiel 7
  • Ein transparentes Hydrogel der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
  • 0,1% der Verbindung der Formel (1.005) aus Beispiel 1
  • 20,0% 1,2-Propylenglykol
  • 20,0% Isopropanol
  • 2,0% Acrylsäurepolymer
  • 3,0% Triethanolamin
  • Parfümöle wir erforderlich und demineralisiertes Wasser, um insgesamt 100% zu ergeben.
  • Das Acrylsäurepolymer und Wasser werden dispergiert und die Dispersion mit Triethanolamin neutralisiert. Der Sulfo-Monosaccharidretinsäureester (1.005) wird in einer Mischung aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst und die Lösung mit den weiteren Komponenten zu einem Gel vermischt.
    • Beispiel 8
  • Die Arbeitsweise des Beispiels 7 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.006) aus Beispiel 2 als Monosaccharid.
    • Beispiel 9
  • Die Arbeitsweise des Beispiels 7 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.007) aus Beispiel 3 als Monosaccharid.
    • Beispiel 10
  • Ein Schaumspray der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
  • 0,03% der Verbindung der Formel (1.005) aus Beispiel 1
  • 5,00% 1,2-Propylenglykol
  • 1,70% Cetylalkohol
  • 1,00% Paraffinoil, Viskos
  • 2,00% Isopropylmyristat
  • 2,40% Cetomacrogol 1000®
  • 1,50% Sorbitanmonostearat
  • 0,18% Methylparaben
  • 0,10% Propylparaben
  • 0,10% Chemoderm 314®
  • Parfümöle wie erforderlich und demineralisiertes Wasser, um insgesamt 100% zu ergeben.
  • Cetylalkohol, Paraffinöl, Isopropylmyristat, Cetomacrogol 1000® und Sorbitanstearat werden geschmolzen und das Methyl- und Propylparaben, gelöst in Propylenglykol, und heißes Wasser werden bei 75ºC zugegeben und die Mischung homogenisiert. Nach dem Kühlen auf 40ºC werden der Sulfo-Monosaccharidretinsäureester (1.005), Chemoderm 314® und wahlweise Parfümöle zugesetzt. 20 ml der Mischung werden in einen mit Aluminiumlack beschichteten Behälter eingefüllt, der mit einem Ventil verschlossen wird und mit Treibmittelgas unter Druck gefüllt wird.
    • Beispiel 11
  • Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.006) aus Beispiel 2 als Monosaccharid.
    • Beispiel 12
  • Die Arbeitsweise des Beispiels 10 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1.007) aus Beispiel 3 als Monosaccharid.

Claims (22)

1. Retinsäureester der Formel (I)
worin X ein an ein Sauerstoffatom gebundener Zuckerrest ist, d. h. ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid, das an einer oder mehr als einer OH-Gruppe sulfatiert ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der Retinsäurerest in der All-trans-Form vorliegt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin bedeuten X ein Mono- oder Disaccharid, das von Ribose, Arabinose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Lactose, Saccharose, Trehalose, Cellobiose, Maltose, Fructose oder Derivaten hiervon abgeleitet ist, und wobei mindestens eine OH-Gruppe durch OSO&sub3;M substituiert ist;
M Wasserstoff, ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder NZ&sub4;;
Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Hydroxyalkyl oder Aryl;
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei X Glucose, Galactose, Mannose oder ein Derivat hiervon ist.
5. Verbindung nach Anspruch 3 und/oder 4, wobei M Wasserstoff oder ein Alkalimetallion ist.
6. Verbindung nach Anspruch 3 und/oder 4, wobei M Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist.
7. Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1-6, wobei mindestens eine OH-Gruppe durch OSO&sub3;M substituiert ist und die verbleibenden OH-Gruppen jeweils unabhängig voneinander unsubstituiert oder substituiert sind durch C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-COO-, oder zwei OH-Gruppen zusammengenommen durch eine O- C&sub1;-C&sub4;-O-Alkylenbrücke substituiert sein können.
8. Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic
worin bedeuten:
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; OH, OSO&sub3;M, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub3;-COO-, oder zwei dieser Reste sind zusammengenommen eine O-C&sub1;-C&sub4;-O-Alkylenbrücke, und mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest OSO&sub3;M ist;
M Wasserstoff, ein Alkalimetallion, ein Erdalkalimetallion oder NZ&sub4;;
Z Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub2;-C&sub4;-Alkoxy oder Aryl;
oder ein Isomer der Verbindungen (Ia) und (Ib), worin die Saccharideinheit in der Furanoseform vorliegt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei M Wasserstoff, Natrium oder Kalium ist.
10. Verbindung nach Anspruch 8 und/oder 9, wobei mindestens einer der Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; OSO&sub3;Na ist und die anderen OH sind.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend
(a) Umwandeln von Retinsäure in ein reaktives Derivat,
(b) Zugeben eines Mono-, Di- oder Oligosaccharids, und
(c) Sulfatieren einiger oder sämtlicher der freien OH-Gruppen.
12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 11, umfassend das Umwandeln von Retinsäure in ein Säurechlorid.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 12, umfassend das Umwandeln von Retinsäure in ein Säurechlorid mit Chlorenamin oder Dimethylchlorformamidiniumchlorid.
14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 13, umfassend das Durchführen der Umsetzung mit Chlorenamin.
15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach mindestens einem der Ansprüche 11 bis 14, umfassend die Verwendung eines Zuckers, welcher Schutzgruppen trägt.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 15, umfassend die Verwendung von Diol-Schutzgruppen als Schutzgruppen für das Saccharid.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 15 und/oder 16, umfassend das erneute Entfernen der Schutzgruppen für das Saccharid nach der Anbindung des Zuckers an das Retinoid.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
worin X ein Mono-, Di- oder Oligosaccharid ist, das an ein Sauerstoffatom gebunden ist und mindestens eine freie OH-Gruppe trägt, mit einem Sulfatierungsmittel.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach min destens einem der Ansprüche 11 bis 18, umfassend das Durchführen der Sulfatierung mit einem Trialkylsilylester von Chlorsulfonsäure oder mit einem SO&sub3;-Pyridin-Komplex.
20. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 und einen Träger.
21. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Akne, Psoriasis, Neoplasmen, Dermatosen und zur vorbeugenden Behandlung, um Schutz gegenüber Ultraviolettstrahlung vorzusehen.
22. Verwendung nach Anspruch 21, wobei es sich um eine topische Anwendung handelt.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2282596B (en) * 1993-10-06 1998-04-15 Ciba Geigy Ag Water-soluble retinoids
DE19721411A1 (de) * 1997-05-22 1998-11-26 Beiersdorf Ag Verwendung von Zuckerderivaten gegen die Adhäsion von Protozoen und Parasiten
JP4028800B2 (ja) * 2001-01-16 2007-12-26 エンプラニ・カンパニー・リミテッド レチノール誘導体およびその製造方法
ITMI20030043A1 (it) * 2003-01-14 2004-07-15 Coimex S C R L United Companies Uso di esteri retinoici dell'acido ialuronico in cellule
CN112654677B (zh) 2018-09-07 2023-08-04 Ube 株式会社 聚酰胺树脂组合物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4457918A (en) * 1982-05-12 1984-07-03 The General Hospital Corporation Glycosides of vitamins A, E and K
CH661516A5 (de) * 1983-12-08 1987-07-31 Hoffmann La Roche Phenylnonatetraenoylzuckerderivate.
KR950013763B1 (ko) * 1989-05-22 1995-11-15 아이오아 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션 인코포레이티드 레티노산 글루쿠로나이드를 포함하는 약제학적 조성물
JP3035313B2 (ja) * 1990-03-14 2000-04-24 財団法人微生物化学研究会 ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法

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