SI9300207A

SI9300207A - Vodotopni retinoidi

Info

Publication number: SI9300207A
Application number: SI9300207A
Authority: SI
Inventors: Thomas Maier; Helmut Luther
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1992-04-21
Filing date: 1993-04-21
Publication date: 1993-12-31
Also published as: DE69323191T2; CH684092A5; IL105454A0; NZ251707A; US5674852A; EP0637310B1; IL105454A; DE69323191D1; AU3952993A; ZA932748B; HRP930833A2; ES2128426T3; ATE175971T1; MX9302272A; WO1993021195A1; EP0637310A1; HRP930833B1; JPH07505871A

Description

Predloženi izum se nanaša na nove vodotopne sladkorne retinoide, katerih sladkorni ostanek nosi vsaj eno sulfatno skupino, kot tudi na njihovo pripravo ter uporabo kot zdravila in na kozmetičnem področju.

Derivati retinske kisline so na splošno uporabni na področju dermatologije. Tako lahko keratiniziran epitel z retinsko kislino ali njenim derivatom spet prevedemo v tkivo iz normalnih diferenciranih celic. Retinoidi razvijejo zaščitni učinek proti kemijsko, fotokemijsko ali virusno inducirani karcinogenezi in prevzamejo zaščitne funkcije pri celični delitvi. Retinska kislina sama je v vodi netopna in jo zato največkrat za boljše ravnanje z njo pretvorijo v vodotopno obliko.

V U.S. patentnem spisu št. 4565863 so opisani aromatski retinoidi s saharidnim ali aminosaharidnim ostankom, ki so primerni kot dermatološke učinkovine za farmacevtike in kozmetiko. Iz toksikološkega stališča se poskušajo takim aromatskim retinoidom izogniti.

Predmet predloženega izuma so torej vodotopni alifatski derivati retinske kisline. Ti novi retinoidi so estri retinske kisline s formulo (I)

X (I) kjer je X sladkorni ostanek, kije vezan preko kisika, t.j. mono-, di- ali oligosaharid, ki je sulfatiran na eni ali več OH skupinah.

Dvojne vezi v ostanku retinske kisline so lahko v cis- ali trans-konfiguraciji, pri čemer je oblika z vsemi dvojnimi vezmi v trans konfiguraciji prednostna.

Kot oligosaharide z več kot dvema sladkornima enotama lahko zlasti uporabimo spojine, kot so stremptomicin, nevraminska kislina, fukoza, αβ,γ-ciklodekstrin, rafinoza ali kratkoverižni razgradni produkti amiloze ali celuloze.

Sladkorni ostanek je prednostno mono- ali disaharid, ki ga dobimo iz riboze, arabinoze, ksiloze, glukoze, manoze, galaktoze, laktoze, saharoze, trehaloze, celobioze, maltoze, fruktoze ali njihovih derivatov, pri čemer je vsaj ena OH-skupina substituirana z OSO₃M.

Kot derivati teh sladkorjev pridejo med drugim v poštev:

dezoksisladkor; laktoni ustreznih sladkornih kislin, kot npr. γ-laktoni glukonske kisline, ki jih lahko spet zaestrimo s Cj-C^alkilom; uronske kisline; aminosladkorji z nesubstituirano amino skupino, kot npr. glukozamin, fruktozamin, galaktozamin, ali s Cj-C^-alkilom ali Cj-C^acetilom substituirano amino skupino, kot npr. aminoetilglukozid, aminoetil-2-deoksi-2-aminoglukozid, N-acetilaminoglukozid; sladkorji, katerih OH skupine so enkrat ali večkrat substituirane s Cj-C^-alkoksi skupinami, kot npr. metil- ali etilglukoza, pri čemer so možni tudi Cj-C^-alkilenski mostovi; ketosladkome kisline, kot askorbinska kislina; enkrat ali večkrat na OH acetilirani sladkorji, kot glukozni acetat ali 2,3,4-tri-O-acetilglukoza; ali sladkoiji z več različnimi substituenti, kot nevraminska kislina.

Posebno prednostni so glukoza, galaktoza, manoza ali njihovi derivati.

Pred tem navedeni sladkorni ostanki so lahko tako kot racemati ali poljubne zmesi z (L)- in (D)-konfugiracijo kot tudi v obliki Čistih (L)- ali (D)-izomerov. Prednostna je naravna (D)-konfugiracija.

Sulfatna skupina, ki jo uvedemo v sladkorni ostanek, je lahko kot prosta kislina ali kot sol OSO₃M. Kot protiion M lahko uporabimo vodik, ion alkalijske kovine, ion zemeljsko alkalijske kovine ali NZ₄, pri čemer Z pomeni vodik; Cj-C^-aUdl kot metil ali etil; C₂-C₄-hidroksialkil, kot 2-hidroksietil; ali aril. Spojine, v katerih M stoji za vodik ali ion alkalijske kovine so prednostne, pri čemer so posebno prednostni vodik, natrij in kalij.

Posebno pomembne so spojine s formulami la, Ib ali Ic.

(la) (Ib) (Ic) kjer

R_p R* R₃ in R₄ pomenijo OH, OSO₃M, C^-C^-alkoksi, C^C^COO-, ali vsakokrat dva od ostankov skupaj tvorita O-Cj-C^-O-alkilenski most z omejitvijo, da vsaj en ostanek pomeni OSO₃M;

M pomeni vodik, ion alkalijske kovine, ion zemeljsko alkalijske kovine ali NZ₄;

Z pomeni vodik, Cj-C^alkil, C₂-C₄-alkoksi, ali aril;

kot tudi izomeri spojin (la) in (Ib), pri katerih je saharidni delež v obliki furanoze.

Prednostne so spojine s formulami la, Ib in Ic, kjer M pomeni vodik, natrij ali kalij.

Posebno prednostne so spojine la, Ib in Ic, v katerih vsaj eden od ostankov R_p R₂, R₃in R₄ stoji za OSO₃Na in drugi za OH.

Spojine (I) v smislu izuma pripravimo tako, da

a) retinsko kislino prevedemo v reaktivni derivat,

b) dodamo mono-, di- ali oligosaharid in

c) sulfatiramo del ali vse proste OH skupine.

Reakcijske pogoje izberemo na splošno tako, da je delež monosulfatiranega sladkorja 50-100% in prednostno 60-80%.

Retinsko kislino lahko za povečanje njene reaktivnosti prevedemo v reaktivni derivat, kot npr. imidazolid, mešan anhidrid ali kislinski klorid, pri čemer je prednosten kislinski klorid. Te prevedbe potekajo prednostno s klorenaminom ali dimetilkloroformamidinijevim kloridom, pri čemer lahko uporabimo vsa topila, ki so inertna napram klorimim reagentom in retinsko kislino vsaj delno topijo, kot npr. etre, amide, aromatske ogljikovodike, estre, halogenirane ogljikovodike, nitrile ali sulfokside. Primeri za to so metilenklorid, dimetilformamid, toluen, etilester ocetne kisline, acetonitril, dimetilsulfoksid in heksan.

Da dobimo pred tem opisane estre retinske kisline s formulami I, la, Ib ali Ic, lahko uporabimo že derivatizirane sladkoije ali le-te derivatiziramo po vezavi na retinsko kislino, oz. po sulfatiziranju. Prednostno uporabimo sladkorje, pri katerih so za to, da dobimo selektivno vezavo sladkorja na kislinski klorid retinske kisline, OH skupine, ki jih ni treba zaestriti, opremljene z zaščitnimi skupinami. Običajno uporabimo za to diolne zaščitne skupine, kot izo-propilidensko, benzilidensko ali etilensko zaščitno skupino, ki jih pripravimo na znan način. Te zaščitne skupine lahko po vezavi sladkorja na retinsko kislino na znan način spet odstranimo.

Reakcija sladkorja z derivatom retinske kisline poteka prednostno pri enakih pogojih kot derivatiziranje retinske kisline, pri čemer za vzpodbujanje reakcije lahko dodamo baze, kot piridin.

Nadaljnji predmet predloženega izuma je presnova nezaščitenih ali delno nezaščitenih estrov retinske kisline s formulo (Π)

X (Π) kjer je X preko kisika vezan mono-, di- ali oligosaharid z vsaj eno prosto OH skupino, s sulfatimim sredstvom. Reakcija poteka prednostno pri -10° do 10°C z običajnim sulfatirnim sredstvom v topilu, kot acetonu, metilenkloridu, dimetilformamidu, toluenu, etilestra ocetne kisline, acetonitrilu, dimetilsulfoksidu ali heksanu. Kot sulfatima sredstva lahko uporabimo trialkilsililestre klorsulfonske kisline, kot trimetilsililester klorsulfonske kisline ali SO₃-piridinski kompleks.

Ugotovili smo, da spojine s formulo (I) lahko uporabimo za kozmetična in farmakološka zdravljenja oči ali kože, kot npr. za ekstenzijo kože in pomladitev kože, za zdravljenje aken, psoriaze, neoplazme, dermatoze, kot tudi za preventivno zdravljenje za zaščito pred ultravioletnim sevanjem.

Za farmacevtsko uporabo formuliramo spojine s formulo (I) z običajnimi nosilnimi materiali.

Prednostna je lokalna uporaba. Zato pustimo učinkovito količino spojine s formulo (I) učinkovati na kožo.

Iz teh spojin izvedene .farmacevtske ali kozmetične preparate lahko uporabimo v obliki tablet, granul, kapsul, dražejev, mazil, krem, tinktur, losionov, raztopin, suspenzij, hidrogelov, liposomov ali penastih pršil, pri čemer so prednostne formulacije za lokalno uporabo, kot kreme, hidrogeli, liposomi in penasta pršila.

Kot nosilne materiale med dragim uporabimo zmesi različnih emulgatorjev, dispergentov, stabilizatorjev, parfumskih olj, antioksidantov, zgoščevalnih sredstev, razredčil, vlažilnih sredstev, polnil, soli za spremembo ozmotskega tlaka in pufrov. Primeri za to so želatina, mlečni sladkor, škrob, sol maščobne kisline, smukec, arabski gumi, polialkilenglikol in drage netoksične pomožne snovi.

Vsebnost učinkovine je lahko 0,01 do 5%,odvisno od dajalne oblike.

Naslednji primeri pojasnjujejo predloženi izum.

Primer 1

- Vezava retinske kisline z l,2:3,4-diizopropiliden-a-D-galakatopiranozo

+ CH=Č ' N-

|0’C |ch₂ci₂

g retinske kisline z vsemi dvojnimi vezmi v trans konfiguraciji k (1.001) suspendiramo ob dušiku v 250 ml metilenklorida. Ob mešanju v suspenzijo počasi dodamo

9,9 ml klorenamina. Bistro oranžno raztopino mešamo nadaljnjih 30 minut pri 0°C. K tej raztopini dodamo raztopino 18,2 g l,2:3,4-diizopropiliden-a-D-galaktopiranoze v 70 ml metilenklorida in 11 ml piridina. Po dodatku ledeno kopel odstranimo in nadalje mešamo 1 uro.

Za obdelavo raztopino uparimo do suhega, prevzamemo v petroletru/etilacetatu (15/1) in očistimo preko kolone silikagela s petroletrom/etilacetatom (15/1).

Dobitek l,2:3,4-diizopropiliden-6-retinoil-a-D-galaktopiranoze z vsemi dvojnimi vezmi v trans konfiguraciji (1.003) je med 73 in 87%.

- Odstranitev zaščitnih skupin g l,2:3,4-diizopropiliden-6-retinoil-a-D-galaktopiranoze (1.003) raztopimo v 200 ml tetrahidrofurana, dodamo 20 ml 2n žveplove kisline in kuhamo 12 ur ob refluksu.

Za obdelavo nevtraliziramo reakcijsko raztopino z natrijevim hidrogenkarbonatom, produkt ekstrahriamo z metilenkloridom, uparimo v rotacijskem uparjalniku do suhega, prevzamemo v metilenkloridu/metanolu (7/1) in očistimo preko kolone silikagela z metilenkloridom/metanolom (7/1).

(1.004)

- Sulfatiranje g spojine s formulo (1.004) raztopimo v 100 ml etilestra ocetne kisline in ohladimo ob dušiku v ledeni kopeli na 0°C. Ob mešanju po kapljicah dodamo 4,7 ml trimetilsililestra klorsulfonske kisline in zatem mešamo 1 uro pri 0°C in 30 minut pri sobni temperaturi.

Za obdelavo dodamo enak volumen vode, rumeno vodno fazo odločimo in naravnamo pH na 7 z 2,5 g natrijevega hidrogenkarbonata. Vodno fazo zmrzovalno posušimo in dobimo do 90% enkrat ali večkrat sulfatiranega produkta s formulo

kjer vsaj eden od ostankov R_p R₂, R₃ in R₄ pomeni OSO₃Na in drugi OH, pri čemer je lahko sladkorni ostanek v obliki furanoze.

Če uporabimo namesto zaščitene α-D-galaktopiranoze po primeru 1, sledeče sladkoije (v danem primeru v primerni zaščiteni obliki): ribozo, arabinozo, ksilozo, laktozo, saharozo, trehalozo, celobiozo, maltozo, fruktozo, nevraminsko kislino, fukozo, αβ,γ-ciklodekstrin ali rafinozo,dobimo prav tako vodotopne derivate retinske kisline, kijih lahko uporabimo za kozmetična in farmakološka zdravljenja oči ali kože.

Primer 2

Analogno primeru 1 dobimo iz retinske kisline z vsemi dvojnimi vezmi v trans konfiguraciji (1.001) in 2,3:5,6-di-O-izopropiliden-a-D-manofuranoze ob uporabi 0,03 mol SO₃-piridinskega kompleksa kot sulfatimega reagenta spojino s formulo (1.006),

(1.006) kjer vsaj eden od ostankov R_r R₂, R₃ in R₄ pomeni OSO₃Na in drugi OH.

Primer 3

Analogno primeru 1 dobimo iz retinske kisline z vsemi dvojnimi vezmi v trans konfiguraciji (1.001) in l,2:5,6-di-O-izopropiliden-a-D-glukopiranoze spojino s formulo (1.007),

kjer vsaj eden od ostankov R_p R₂, R₃ in R₄ pomeni OSO₃Na in drugi OH, pri čemer je lahko sladkorni ostanek tudi v obliki furanoze.

Primer 4

Pripravimo kremo z naslednjo sestavo:

0,05% spojine s formulo (1.005) iz primera 1

2,00 % amfisola ( Amphisol®)

2.50 % stearinske kisline

3.50 % glicerilmiristata 5,00 % izopropilmiristata 3,00 % 1,2-propilenglikola 0,10 % trietanolamina 0,55 % Na-hialurata 0,02 % propilparabena 0,18 % metilparabena po potrebi parfumsko olje, do 100 % voda (demineralizirana).

Za to segrejemo trietanolamin, Na-hialurat, paraben, propilenglikol in vodo na 75°C, dodamo zmes v maščobi topnih sestavin, ki je prav tako segreta na 75°C in homogeniziramo. Po ohladitvi ob mešanju na 40°C primešamo sulfomonosaharidni ester retinske kisline (1.005) in v danem primeru parfumsko olje.

Primer 5

Kot primer 4 z razliko, da kot monosaharid uporabimo spojino s formulo (1.006) iz primera 2.

Primer 6

Kot primer 4 z razliko, da kot monosaharid uporabimo spojino s formulo (1.007) iz primera 3.

Primer 7

Pripravimo transparentni hidrogel z naslednjo sestavo:

0,1 % spojine s formulo (1.005) iz primera 1

20,0 % 1,2-propilenglikola

20,0 % izopropanola

2,0 % polimerizata akrilne kisline

3,0 % trietanolamina po potrebi parfumsko olje, do 100 % voda (demineralizirana).

Za to dispergiramo polimerizat akrilne kisline ter vodo in nevtraliziramo s trietanolaminom. Sulfo-monosaharidni ester retinske kisline (1.005) raztopimo v zmesi iz izopropanola in propilenglikola in zmešamo z drugimi sestavinami v gel.

Primer 8

Kot primer 7 z razliko, da kot monosaharid uporabimo spojino s formulo (1.006) iz primera 2.

Primer 9

Kot primer 7 z razliko, da kot monosaharid uporabimo spojino s formulo (1.007) iz primera 3.

Primer 10

Pripravimo penasto pršilo z naslednjo sestavo:

0,03% spojine s formulo (1,005) iz primera 1 5,00 % 1,2-propilenglikola 1,70 % cetilalkohola

1,00 % parafinskega olja, gosto tekočega 2,00 % izopropilmiristata

2,40 % cetomakrogola 1000 (Cetomacrogol 1000®)

1,50 % sorbitanmonostearata

0,18 % metilparabena

0,10 % propilparabena

0,10 % kemoderma 314 (Chemoderm 314®) po potrebi parfumsko olje, do 100 % voda (demineralizirana).

Za to raztalimo skupaj cetilalkohol, parafinsko olje, izopropilmiristat, cetomakrogol

1000 in sorbitanstearat in skupaj dodamo metil- in propil-paraben raztopljen v propilenglikolu in vročo vodo pri 75°C in homogeniziramo. Po ohladitvi na 40°C primešamo sulfomonosaharidni ester retinske kisline (1.005), kemoderm 314 in v danem primeru parfumsko olje.

ml zmesi napolnimo v aluminijsko lakirano dozo, ki jo zapremo z ventilom in napolnimo s pogonskim plinom pod tlakom.

Primer 11

Kot primer 10 z razliko, da kot monosaharid uporabimo spojino s formulo (1.006) iz primera 2.

Primer 12

Kot primer 10 z razliko, da kot monosaharid uporabimo spojino s formulo (1.007) iz primera 3.

Claims

1. Ester retinske kisline s formulo (I) kjer je X sladkorni ostanek, ki je vezan preko kisika, tj. mono-, di- ali oligosaharid, ki je sulfatiran na eni ali več OH skupinah.

2. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da je ester retinske kisline v obliki z vsemi dvojnimi vezmi v trans konfiguraciji.

3. Spojine po zahtevku 1, označene s tem, da

X pomeni mono- ali disaharid, ki ga dobimo iz riboze, arabinoze, ksiloze, glukoze, manoze, galaktoze, laktoze, saharoze, trehaloze, celobioze, maltoze, fruktoze ali njihovih derivatov, pri čemer je vsaj ena OH-skupina substituirana z OSO₃M:

Z pomeni vodik, Cj-C^-aUdl, C₂-C₄-hidroksialkil, ali aril.

4. Spojine po zahtevku 3, označene s tem, da X pomeni glukozo, galaktozo, manozo ali njihov derivat.

5. Spojine po zahtevku 3 ali 4, označene s tem, da M pomeni vodik ali ion alkalijske kovine.

6. Spojine po zahtevku 3 ali 4, označene s tem, da M pomeni vodik, natrij ali kalij.

7. Spojine po enem od zahtevkov 1 do 6, označene s tem, da je vsaj ena OH skupina substituirana z SO₃M in so preostale OH skupine neodvisno druga od druge lahko nesubstituirane ali substituirane s Cj-C^-alkoksi, Cj-C^COO, ali sta vsakokrat dve OH skupini lahko substituirani z O-Cj-Cj-O-alkilenskim mostom.

8. Spojine s formulami la, Ib ali lc (Ia) (Ib) (lc) označene s tem, da

Rj, R₂, R₃ in R₄ pomenijo OH, OSO₃M, Cj-C^-alkoksi, Cj-C^-COO-, ali vsakokrat dva od ostankov skupaj tvorita O-Cj-C^O-alkilenski most z omejitvijo, da vsaj en ostanek pomeni OSO₃M;

Z pomeni vodik, C_x-C₄-alkil, C₂-C₄-alkoksi, ali aril;

9. Spojine po zahtevku 8, označene s tem, da M pomeni vodik, natrij ali kalij.

10. Spojine po zahtevku 8 ali 9, označene s tem, da vsaj eden od ostankov R_p R₂, R₃ in R₄ pomeni OSO₃Na in drugi OH.

11. Postopek za pripravo spojin s formulo (I), označen s tem, da

a) retinsko kislino prevedemo v reaktivni derivat,

b) dodamo mono-, di- ali oligosaharid in

c) sulfatiramo del ali vse proste OH skupine.

12. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po zahtevku 11, označen s tem, da retinsko kislino prevedemo v kislinski klorid.

13. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po zahtevku 12, označen s tem, da retinsko kislino prevedemo s klorenaminom ali dimetilklorformamidinijevim kloridom v kislinski klorid.

14. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po zahtevku 13, označen s tem, da presnovo izvedemo s klorenaminom.

15. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po enem od zahtevkov 11 do 14, označen s tem, da uporabimo sladkorje, opremljene z zaščitnimi skupinami.

16. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po zahtevku 15, označen s tem, da kot zaščitne skupine za saharid uporabimo diolne zaščitne skupine.

17. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po zahtevku 15 ali 16, označen s tem, da zaščitne skupine za saharid po vezavi sladkorjev na retinoid spet odstranimo.

18. Postopek za pripravo spojin s formulo (I), označen s tem, da spojino s formulo (II), kjer je X preko kisika vezan mono-, di- ali oligosaharid z vsaj eno prosto OH skupino, presnovimo s sulfatimim sredstvom.

19. Postopek za pripravo spojin s formulo (I) po enem od zahtevkov 11 do 18, označen s tem, da izvedemo sulfatiranje s trialkilsililestrom klorsulfonske kisline ali SO₃-piridinskim kompleksom.

20. Farmacevtski ali kozmetični preparati, označeni s tem, da vsebujejo spojino po enem od zahtevkov 1 do 10 in nosilni material.

21. Uporaba spojine po enem od zahtevkov 1 do 10 za pripravo sredstva za zdravljenje aken, psoriaze, neoplazme, dermatoze, kot tudi za preventivno zdravljenje za zaščito pred ultravioletnim sevanjem.

22. Uporaba po zahtevku 21, označena s tem, da je le-ta lokalna.