JP2005281203A

JP2005281203A - 皮膚外用剤、ならびにグラブリジン配糖体及びその製造方法

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Publication number: JP2005281203A
Application number: JP2004098146A
Authority: JP
Inventors: Michio Kubota; 倫夫久保田; Takashi Shibuya; 孝渋谷; Naoki Kudo; 尚樹工藤; Yukiko Niimoto; 由紀子新本; Akiyoshi Takayama; 明美高山; Hisami Kameyama; 久美亀山
Original assignee: Kose Corp; Hayashibara Biochemical Laboratories Co Ltd
Current assignee: Kose Corp; Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo KK
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2004-03-30
Publication date: 2005-10-13

Abstract

【課題】調製が容易で、優れた美白効果を有する皮膚外用剤を提供する。
【解決手段】グラブリジンに１分子以上の糖が結合した配糖体を有効成分として含有する皮膚外用剤である。好ましくは、前記配糖体が、グラブリジンと糖類とを含む系にシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを作用させて得られた配糖体である前記皮膚外用剤である。
【選択図】なし

Description

本発明は、グラブリジンの配糖体を有効成分として含有する皮膚外用剤に関する。また、本発明は薬効成分、特に皮膚外用剤の薬効成分として有用なグラブリジン配糖体及びその製造方法に関する。

グラブリジンは、天然には甘草に微量含まれ、メラニンの生成を抑制する、いわゆる美白効果があることが知られている。しかし、グラブリジンは、水に対する溶解度が低く、そのため、水系媒体等に配合するのが困難であり、化粧料等の分野では、グラブリジンの作用を充分に活かしきれていないのが現状である。

本発明は、調製が容易で、且つ薬効、特に美白効果に優れた皮膚外用剤を提供することを課題とする。また、本発明は、皮膚外用剤の薬効成分として有用なグラブリジン配糖体を提供することを課題とする。

本発明者らは鋭意検討した結果、グラブリジンの配糖体は、グラブリジンと比較して溶解性が高く、しかも皮膚に適用した場合に、優れた薬効を肌に与えることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
本発明は、前記課題を解決するため、グラブリジンに１分子以上の糖が結合した配糖体を有効成分として含有する皮膚外用剤を提供する。また、本発明は、下記一般式（１）：

式中、Ｒ¹及びＲ²は各々ヒドロキシ基又は下記基であるが、双方が同時にヒドロキシ基になることはない；

式中、ｎは１又は２であり、＊は前記一般式（１）中のベンゼン環と結合する部位である；で表される化合物を提供する。

本発明の一態様として、配糖体が、α−配糖体である前記皮膚外用剤；糖が、グルコース又はマルトースである前記皮膚外用剤；又は配糖体が、グラブリジンと糖類とを含む系にシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを作用させて得られたα−配糖体である前記皮膚外用剤；が提供される。また、別の観点から、グラブリジンのα−配糖体を添加することを含む皮膚外用剤の製造方法；グラブリジンのα−配糖体を適用することを含む肌の美白方法；グラブリジンのα−配糖体を適用することを含むメラニン生成抑制方法；およびグラブリジンと糖類とを含む系にシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを作用させることを特徴とするグラブリジン配糖体の製造方法；が提供される。

なお、本明細書において、「美白」の用語は、肌を白くする積極的効果のみならず、肌の黒化を抑制する予防的効果も含む意味で用いるものとする。例えば、しみ、そばかす等の色素沈着を改善する効果のみならず、色素沈着を抑制する効果も含むものとする。

本発明では、高い溶解性を示すグラブリジンの配糖体を用いることで、皮膚外用剤への高濃度の配合を容易にしている。また、グラブリジンの配糖体は、優れた薬効剤、特に優れた美白剤であるので、これを高濃度で含有する本発明の皮膚外用剤は、優れた薬効、特に優れた美白効果を有する。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の皮膚外用剤は、グラブリジンの配糖体を含有する。グラブリジンの構造を以下に示す。

グラブリジンは、Ａ及びＢの位置に２つの水酸基を有するが、本発明に用いるグラブリジンの配糖体は、いずれの水酸基に糖が付加した化合物であってもよい。例えば、１分子の糖が付加したモノ配糖体は、Ａの水酸基に糖が付加した化合物と、Ｂの水酸基に糖が付加した化合物との２種の異性体が存在するが、いずれも用いることもできる。また、Ａ及びＢの双方に糖が結合した配糖体を用いることもできる。Ａ及びＢの双方の水酸基に糖が付加したジ配糖体は、モノ配糖体と比較して、より高い水溶性を有する。

グラブリジンに結合した糖の種類についても特に制限はなく、単糖類であっても多糖類であってもよいが、配糖体の溶解性の観点からは、糖の分子量は小さいほうが好ましい。中でも、グルコース又はマルトースの配糖体が好ましい。本発明では、糖がα位でグラブリジンに結合したα−配糖体を用いるのが好ましい。α−配糖体を用いることにより、溶解性を向上させ、水系媒体への配合を容易にするとともに、肌に適用した場合に、優れた薬効を肌に与えることを可能としている。

グラブリジンの配糖体は、種々の方法で合成できる。本発明に用いる配糖体は、いずれの方法によって合成された配糖体であってもよい。中でも、特許第２６５７８０１号公報等に記載のシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを用いる方法は、α−配糖体が高収率で得られるので好ましい。シクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼは、バチルスマセランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｍａｃｅｒａｎｓ）、バチルスステアロサーモフィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、バチルスサーキュランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｉｒｃｕｌａｎｓ）、バチルスメガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）、バチルスポリミキサ（Ｂａｃｉｌｌｕｓｐｏｌｙｍｙｘａ）、クレブシーラニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などの微生物によっても産生されることが知られている。例えば、グラブリジンと、多糖類（好ましくはα−シクロデキストリン、澱粉部分分解物、可溶性澱粉）とを含む分散系に、上記微生物が産生したシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを添加し、１０〜８０℃で攪拌下、糖転移反応を進行させることで、グラブリジンのα−配糖体を合成できる。反応に用いる好ましい試薬及び好ましい反応条件等の詳細については、特許第２６５７８０１号公報に記載があり、本発明においても同様である。

糖としてα−シクロデキストリンを用い、前記合成方法により糖転移反応を進行させると、下記一般式（１）で表されるグルコースのモノ及びジα−配糖体、ならびにマルトースのモノα−配糖体が得られる。これらを精製分離して、それぞれを用いることもできるが、混合物のまま用いることもできる。

一般式（１）：

式中、Ｒ¹及びＲ²各々ヒドロキシ基又は下記基であるが、双方が同時にヒドロキシ基になることはない。

式中、ｎは１又は２であり、＊は前記一般式（１）中のベンゼン環と結合する部位である。

本発明の皮膚外用剤における前記α−配糖体の含有量は、０．０００１〜５質量％（以下、単に「％」と表記する）であるのが好ましく、０．０１〜１％であるのがより好ましい。かかる範囲であれば、グラブリジンのα−配糖体を容易に配合することができ、且つ優れた薬効、特に美白効果を奏する。

本発明の皮膚外用剤には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水（精製水、温泉水、深層水等）、アルコール類、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、紫外線防御剤、包接化合物、抗菌剤、防腐剤、香料、消臭剤、塩類、ｐＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来の抽出物、植物抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、活性酸素消去剤、細胞賦活剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を加えることができる。

アルコールは、溶解、清涼感、防腐、保湿等の目的で用いられる。本発明に使用可能なアルコールの例には、エタノール等の低級アルコール；及びグリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコ−ル、１,３-ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；が含まれる。

油剤は、基剤の構成成分として、使用性もしくは使用感を改善する目的で用いられる。通常の化粧料に使用されるものであればいずれも使用することができ、天然系油であるか、合成油であるか等の由来について、又は、固体、半固体、液体であるか等の性状については問わない。本発明には、炭化水素類、ロウ類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル油、シリコーン油類、フッ素系油類等を使用することができる。より具体的には、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン等の炭化水素類、トリ−２−エチルヘキサン酸セチル、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等の合成エステル油、オリーブ油、ヒマシ油、ホホバ油、ミンク油、マカデミアンナッツ油、杏仁油、パーシック油、サフラワー油、ヒマワリ油、アボガド油、メドゥホーム油、ツバキ油、アーモンド油、エゴマ油、ゴマ油、ボラージ油、シア脂等の植物や動物由来の油脂、ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、ゲイロウ等のロウ類等を用いることができる。

使用可能な紫外線防御剤の例には、パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−硫酸ナトリウム、４−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、２−フェニル−ベンズイミダゾール−５−硫酸、酸化チタン、酸化亜鉛等が挙げられる。

水溶性高分子は、系の安定化のため、又は使用性もしくは使用感を改良するために用いられ、又保湿効果を得るためにも用いられる。使用可能な水溶性高分子の例には、カラギーナン、ペクチン、寒天、ローカストビーンガム等の植物系高分子、キサンタンガム等の微生物系高分子、ゼラチン等の動物系高分子、デンプン等のデンプン系高分子、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム等のアルギン酸系高分子、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子等が含まれる。

防腐剤、抗菌剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、フェノキシエタノール、イソプロピルメチルフェノール等が挙げられる。

本発明のグラブリジンの配糖体は、単独で優れた美白効果を有するが、本発明の効果をさらに向上させるために、従来公知の美白剤を併用してもよい。美白剤は日焼け等により生じる皮膚の黒化、色素沈着により生ずるシミ、ソバカス等の現象を防止する目的で用いられる。使用可能な他の美白剤の例には、アルブチン、エラグ酸、リノール酸、ビタミンＣ及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、トラネキサム酸、胎盤抽出物、カミツレ抽出物、エイジツ抽出物、オウゴン抽出物、海藻抽出物、クジン抽出物、ケイケットウ抽出物、ゴカヒ抽出物、コメヌカ抽出物、小麦胚芽抽出物、サイシン抽出物、サンザシ抽出物、サンペンズ抽出物、シラユリ抽出物、シャクヤク抽出物、センプクカ抽出物、大豆抽出物、茶抽出物、糖蜜抽出物、ビャクレン抽出物、ブドウ抽出物、ホップ抽出物、マイカイカ抽出物、モッカ抽出物、ユキノシタ抽出物、ヨクイニン抽出物等が含まれる。

抗炎症剤は、日焼け後の皮膚のほてりや紅斑等の炎症を抑制する目的で用いられる。本発明に使用可能な抗炎症剤の例には、イオウ及びその誘導体、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、アロエ抽出物、アルテア抽出物、アシタバ抽出物、アルニカ抽出物、インチンコウ抽出物、イラクサ抽出物、オウバク抽出物、オトギリソウ抽出物、カミツレ抽出物、キンギンカ抽出物、クレソン抽出物、コンフリー抽出物、サルビア抽出物、シコン抽出物、シソ抽出物、シラカバ抽出物、ゲンチアナ抽出物等が含まれる。

細胞賦活剤は、肌荒れの改善等の目的で用いられる。本発明に使用可能な細胞賦活剤の例には、カフェイン、鶏冠抽出物、貝殻抽出物、貝肉抽出物、ローヤルゼリー、シルクプロテイン及びその分解物又はそれらの誘導体、ラクトフェリン又はその分解物、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸等のムコ多糖類またはそれらの塩、コラーゲン、酵母抽出物、乳酸菌抽出物、ビフィズス菌抽出物、醗酵代謝抽出物、イチョウ抽出物、オオムギ抽出物、センブリ抽出物、タイソウ抽出物、ニンジン抽出物、ローズマリー抽出物、グリコール酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸及びそれらの誘導体等が含まれる。

活性酸素消去剤は、過酸化脂質生成抑制等の酸化障害抑制の目的で用いられる。本発明に使用可能な活性酸素除去剤の例には、スーパーオキサイドディスムターゼ、マンニトール、クエルセチン、カテキン及びその誘導体、ルチン及びその誘導体、ボタンピ抽出物、ヤシャジツ抽出物、メリッサ抽出物、羅漢果抽出物、レチノール及びその誘導体、カロチノイド等のビタミンＡ類、チアミンおよびその誘導体、リボフラビンおよびその誘導体、ピリドキシンおよびその誘導体、ニコチン酸およびその誘導体等のビタミンＢ類、トコフェロール及びその誘導体等のビタミンＥ類、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等が含まれる。

本発明に使用可能な保湿剤の例には、エラスチン、ケラチン等のタンパク質またはそれらの誘導体、加水分解物並びにそれらの塩、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、テアニン等のアミノ酸及びそれらの誘導体、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、イノシトール、グルコース、蔗糖およびその誘導体、デキストリン及びその誘導体、ハチミツ等の糖類、Ｄ−パンテノール及びその誘導体、尿素、リン脂質、セラミド、オウレン抽出物、ショウブ抽出物、ジオウ抽出物、センキュウ抽出物、ゼニアオイ抽出物、タチジャコウソウ抽出物、ドクダミ抽出物、ハマメリス抽出物、ボダイジュ抽出物、マロニエ抽出物、マルメロ抽出物等が含まれる。

本発明の皮膚外用剤の形態の例としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、化粧水、パック、美容液、洗浄料、メーキャップ化粧料、分散液、軟膏、液剤、エアゾール剤、貼布剤、パップ剤、リニメント剤等のいずれの形態の化粧料であっても外用医薬品等であってもよい。

以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［例１：グラブリジンのα−配糖体の製造］
グラブリジン（和光純薬工業（株）製）１５ｍｇを、９９．５％エタノール２００μＬに溶解させた溶液と、α−シクロデキストリン（α−ＣＤ）（（株）林原生物化学研究所製）１５０ｍｇとを、０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）２ｍＬに加え、攪拌した。そこへ、バチルスステアロサーモフィラス由来のシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ（（株）林原生物化学研究所製）を１０００単位／ｇ−α−ＣＤを加え、４０℃で攪拌し、反応させた。攪拌を続けていくうちに、反応液中に分散していたグラブリジンが次第に溶解していくのが観察され、グラブリジンが溶解性の高い配糖体に変化したことが確認された。２４時間攪拌した後、系中から分子量１万以上の化合物を除去し、反応液を得た。この反応液中の物質の同定を行うために、ＨＰＬＣ分析、ＵＶ吸収スペクトル、ＬＣ−ＭＳ分析を行った。

まず、ＨＰＬＣ分析を以下の条件で行った。
使用カラム：ＳＴＲＯＤＳ−Ｍ（信和化工株式会社製、カラム温度４０℃）；
検出波長：２８２ｎｍ；
流速０．５ｍＬ／ｍｉｎ；
インジェクション量：２０μＬ；
溶離液：メタノール／水／酢酸＝４０／６０／１（比）の混合液；
機器：ＣＲ−４Ａ及びＬＣＤ−１０ＡＤ（株式会社島津製作所製）

ＨＰＬＣクロマトグラムを図１に示す。２０．６分（図１中（ｃ））、２３．７分（図１中（ｂ））及び３７．２分（図１中（ａ））のピークについて、さらにＵＶ吸収スペクトルを測定した結果を図２に示す。（ａ）〜（ｃ）のいずれの成分のＵＶ吸収スペクトルもλｍａｘは２３４−２３６ｎｍと２７８ｎｍであり、その波形もよく一致していた。

さらに、反応液のＬＣ−ＭＳ分析の結果を図３に示す。なお、ＬＣ−ＭＳ分析は、以下の条件で行った。
ＬＣ−ＭＳ流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ
ＭＳ装置：ＬＣＱ−ａｄｖａｎｔａｇｅ（サーモエレクトロン株式会社製）
イオン：ｍ／ｚ＝５０−１０００
キャピラリー温度：３２０℃
Search Gas Flow：４５．０（ａｒｂ）
Aux Gas Flow：００．０（ａｒｂ）
Source Type：ＥＳＩ
Negative polarity
Source Voltage (kV)：５．００
Capillary Voltage (V)： −４５．０
Type Lens Offset (V)： −５０．０
図３のＬＣ−ＭＳ分析結果より、（ａ）の成分のｍ／ｚは３８３であり、グラブリジンに酢酸イオンが付加したイオンの分子量（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯ）^-と一致し、（ｂ）の成分のｍ／ｚは５４５であり、グルコース１分子がグラブリジンに結合した配糖体に酢酸イオンが付加したイオンの分子量（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯ）^-と一致し、及び（ｃ）の成分のｍ／ｚは７０７であり、グルコース２分子（マルトース）がグラブリジンに結合した配糖体に酢酸イオンが付加したイオンの分子量（Ｍ＋ＣＨ₃ＣＯＯ）^-に一致した。

これらの分析結果、さらに、バチルスステアロサーモフィラス由来のシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼの作用によるα−配糖体の合成の反応機構（岡田茂孝・北畑寿美雄監修、「工業用糖質酵素ハンドブック」、第９章「酵素による配糖化と配糖体の加工」１４９−１５４頁、講談社サイエンティフィク編、講談社発行（１９９９年）参照）から、反応液中には、上記構造式中、Ａの水酸基にグルコースが１分子結合したモノα−配糖体、Ｂの水酸基にグルコースが１分子結合したモノα−配糖体、ＡとＢの水酸基にグルコースが２分子結合したジα−配糖体、Ａの水酸基にマルトースが１分子結合したα−配糖体、及びＢの水酸基にマルトースが１分子結合したモノα−配糖体の５種が存在していると推定された。また、これらは、液体クロマトグラフィーにより分離可能である。

［例２：グラブリジンのα−配糖体の製造］
グラブリジン（和光純薬工業（株）製）１ｍｇを、１０ｍｇの澱粉部分分解物（商品名「パインデックス＃１」、松谷化学工業株式会社製）を溶解した脱イオン水１０ｍＬに懸濁・分散させ、ｐＨを５．５に調整した後、バチルスステアロサーモフィラス由来のシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ（（株）林原生物化学研究所製）を、１，０００単位／ｇ−澱粉部分分解物を加え、攪拌しながら４６℃で２３時間反応させた。１００℃で１０分間加熱して反応を停止させた後、反応液を遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、５分間）して上清を回収し、上清液の２７８ｎｍにおける吸光度を測定した。上記操作において、予め加熱失活させた酵素を加えた以外は、同様に処理して得た上清液を対照とした。結果を表１に示す。

表１に示した結果から明らかな様に、バチルスステアロサーモフィラス由来のシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼ（（株）林原生物化学研究所製）を作用させることにより得られた、グラブリジンのα−配糖体を含む反応上清液の波長２７８ｎｍにおける吸光度は、対照の１８倍以上の値であった。これにより、グラブリジンを配糖体化することにより、水に対する溶解度が格段に向上することが確認された。

［例３：グラブリジン配糖体の美白効果］
マウス由来のＢ１６メラノーマ培養細胞を使用し、上記例１で得られたグラブリジン配糖体の混合物を用い、メラニン生成抑制効果を調べた。
具体的には、２枚の６穴プレートに１０％ＦＢＳ含有ＭＥＭ培地を適量とり、Ｂ１６メラノーマ細胞を播種し、３７℃、二酸化炭素濃度５％中にて静置した。翌日、グラブリジン配糖体をその最終濃度が０（対照）、０．１μｇ／ｍＬとなるように検体調製液を添加し混和した。培養５日目に培地を交換し、再度検体調製液を添加した。翌日、培地を除き、１枚のプレートについて、細胞をリン酸緩衝液にて洗浄した後回収し、Ｂ１６メラノーマ培養細胞のメラニン生成量を測定し、対照と比較した場合のメラニン生成抑制率を求めた。比較例としてアルブチン１０μｇ／ｍＬを加え同様に試験した。
結果
メラニン生成抑制率
グラブリジン配糖体２３％
アルブチン２９％
この結果より、グラブリジン配糖体はアルブチンより少量で同等のメラニン生成抑制効果を示すことが確認された。このことから、グラブリジン配糖体はメラニン生成抑制効果により優れた肌の美白効果を発揮するといえる。

[例４：化粧水]
下記成分（３）、（４）及び（８）〜（１０）を混合溶解した溶液と、成分（１）、（２）、（５）〜（７）及び（１１）を混合溶解した溶液とを混合して、均一にし、化粧水を得た。
（処方）（％）
（１）グリセリン５．０
（２）１、３−ブチレングリコール６．５
（３）ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン１．２
モノラウリン酸エステル
（４）エチルアルコール８．０
（５）グラブリジン配糖体＊１０．０１
（６）乳酸０．０５
（７）乳酸ナトリウム０．１
（８）パラメトキシケイ皮酸−２−エチルヘキシル０．１
（９）防腐剤適量
（１０）香料適量
（１１）精製水残量
＊１例１で製造したもの

[例５：乳液]
下記成分（１０）及び（１２）の一部を加熱溶解し７０℃に保った混合物を、成分（１）〜（６）及び（８）を加熱溶解し７０℃に保った混合物に加えて混合し、均一に乳化した。さらにこの混合物を、冷却後（１２）の残部で溶解させた（７）、（９）及び（１１）を加え均一に混合した。この混合物に（１３）を加え均一に混合して乳液を得た。
（処方）（％）
（１）ポリオキシエチレン（１０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン１．０
モノステアレート
（２）ポリオキシエチレン（６０Ｅ．Ｏ．）ソルビット０．５
テトラオレエート
（３）グリセリルモノステアレート１．０
（４）ステアリン酸０．５
（５）ベヘニルアルコール０．５
（６）スクワラン８．０
（７）グラブリジン配糖体＊１０．０４
（８）防腐剤０．１
（９）カルボキシピニルポリマー０．１
（１０）水酸化ナトリウム０．０５
（１１）エチルアルコール５．０
（１２）精製水残量
（１３）香料適量
＊１例１で製造したもの

調製した例４及び例５の化粧水及び乳液は、いずれも肌に適用することによって、美白効果に優れ、且つ肌にはりやつやを与える、優れた化粧料であった。また、これらの化粧水及び乳液には、沈殿等が認められず、安定性も良好であった。

本発明の皮膚外用剤は、化粧料、医薬部外品及び外用医薬品等、種々の用途に供することができる。中でも、美白効果に優れているので、化粧料として特に有用である。また、本発明のグラブリジン配糖体は、溶解性が高く、且つ優れた薬効を有するので、種々の用途、好ましくは皮膚外用剤の美白剤として用いることができる。

グラブリジン糖転移反応物のＨＰＬＣクロマトグラムである。ＨＰＬＣにおける溶出成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のＵＶ吸収スペクトルである。ＬＣ−ＭＳにおける溶出成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）のマススペクトルである。

符号の説明

（ａ）：ＨＰＬＣにおいて保持時間３７．２分に溶出する成分（未反応のグラブリジン）
（ｂ）：ＨＰＬＣにおいて保持時間２３．７分に溶出する成分
（ｃ）：ＨＰＬＣにおいて保持時間２０．６分に溶出する成分

Claims

グラブリジンに１分子以上の糖が結合した配糖体を有効成分として含有する皮膚外用剤。
配糖体が、α−配糖体である請求項１に記載の皮膚外用剤。
糖が、グルコース又はマルトースである請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
配糖体が、グラブリジンと糖類とを含む系にシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを作用させて得られたα−配糖体である請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用剤。
グラブリジンと糖類とを含む系にシクロマルトデキストリングルカノトランスフェラーゼを作用させることを特徴とするグラブリジン配糖体の製造方法。
下記一般式（１）：

式中、Ｒ¹及びＲ²は各々ヒドロキシ基又は下記基であるが、双方が同時にヒドロキシ基になることはない；

式中、ｎは１又は２であり、＊は前記一般式（１）中のベンゼン環と結合する部位である；で表される化合物。