JPH0578383A

JPH0578383A - コウジ酸フラクトシド及びそれを含有する皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH0578383A
Application number: JP23841891A
Authority: JP
Inventors: Takahiro Saegusa; 隆裕三枝
Original assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sansho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-09-18
Filing date: 1991-09-18
Publication date: 1993-03-30
Anticipated expiration: 2015-07-12
Also published as: JP3064553B2

Abstract

(57)【要約】【構成】（１）式【化１】で示されるコウジ酸フラクトシド。（２）コウジ酸フラクトシドを有効成分として含有する
ことを特徴とする皮膚外用剤。【効果】本発明の新規化合物コウジ酸フラクトシド
は、メラニン生成抑制作用に優れるとともに、安定性が
高く、かつ水に対する溶解性が高いために、皮膚外用剤
の基剤に好適に配合され、色白効果を有効に発揮し得る
ものとなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メラニン生成を抑制す
る安定性に優れた新規化合物、コウジ酸フラクトシドお
よびそれを有効成分として含有することを特徴とする皮
膚外用剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】コウジ酸（２−ヒドロキシメチル−５ー
ヒドロキシ−４Ｈ−ピラン−４−オン）、イソコウジ酸
は、メラニン生成を抑制する物質として公知であり、こ
れらの物質を有効成分とする色白化粧料は知られている
（例えば特公昭６１−１０４４７号、特公昭６２−５９
０８４号公報）。

【０００３】しかしながら、これらの物質は、溶液状態
として高温保持または長期間保存した場合に不安定とな
り、製剤化した後の、貯蔵や販売における流通過程及び
使用時又は使用後の保存時に、経時的に着色するという
欠点を有している。したがって、従来より、製剤化の際
には流通段階において製品価値が損なわれないよう種々
の処方上の工夫が施されてきた。例えば、特開昭６１−
１０９７０５号公報、特開昭６２−１０８８０４号公
報、特開昭６３−１８８６０９号公報、特開昭６３−２
７０６１９号公報、特開昭６４−８３００８号公報及び
特開平３−１０１６０９号公報などがあげられる。これ
らの技術によって、コウジ酸の着色はかなり改善されて
きたが、配合量や成分の組合せに特定の条件があるため
処方設計が難しく、さらに製剤設計しやすく経時的にも
安定なメラニン生成抑制物質の開発が望まれている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記コウジ
酸の欠点を解消したものであって、優れたメラニン生成
抑制作用を有する製剤化に適した経時的に安定な新規化
合物であるコウジ酸フラクトシドおよびそれを有効成分
として含有することを特徴とする皮膚外用剤を提供する
ことを目的としたものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れたメ
ラニン生成抑制作用を有し、溶液中で経時的に安定で、
製剤化に適した化合物を見いだすべく鋭意研究を重ね
た。

【０００６】その結果、新規化合物であるコウジ酸フラ
クトシドが、メラニン生成抑制作用に優れているばかり
でなく、溶液中における経時的安定性も高く、製剤設計
上適した化合物であることを見いだし本発明を完成し
た。

【０００７】すなわち、本発明は、メラニン生成を抑制
する安定性に優れた新規化合物、コウジ酸フラクトシド
およびそれを有効成分として含有することを特徴とする
皮膚外用剤に関するものである。

【０００８】本発明のコウジ酸フラクトシドは、コウジ
酸にフラクトースを結合させることによって、コウジ酸
分子を安定化させたものであって、式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】で示される構造式を有している。

【００１１】コウジ酸フラクトシドの製造方法は、合成
法、酵素法いずれでも採用でき、特に制限はされない。

【００１２】本発明の上記式（１）で示されるコウジ酸
フラクトシドは、下記の物理化学的性質を有している。

【００１３】分子量：３０４．２５融点：１６４．３ないし１６６．６℃ 溶解性：水に溶け易く、メタノールに溶け、エーテル
にほとんど溶けない。元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₆Ｏ₉として理論値：Ｃ４７．３７％Ｈ５．３０％測定値：Ｃ４７．４８％Ｈ５．１８％ＦｅＣｌ₃呈色反応：陽性アンスロン呈色反応：陽性赤外線吸収スペクトルは図１のとおりである。紫外線吸
収スペクトルは図２のとおりである。核磁気共鳴スペク
トルは図３のとおりである。マススペクトルは図４のと
おりである。本発明の新規物質コウジ酸フラクトシドを
有効成分として配合した皮膚外用剤は、医薬品、医薬部
外品および化粧品を含むものであり、その剤型として
は、外用可能な種々の形態、例えばクリーム、軟膏、乳
剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲルなど
の公知の形態に製剤化して使用でき、その基剤も皮膚施
用上許容し得る任意の液状及び固形状の原料を幅広く使
用できる。

【００１４】有効成分としては、コウジ酸フラクトシド
以外に公知の色白剤、例えばアスコルビン酸、ハイドロ
キノン、リキリチン及びそれらの誘導体、コウジ酸フラ
クトシド以外のコウジ酸誘導体などから選ばれる１種又
は２種以上が有利に使用することができる。

【００１５】その際、必要に応じて防腐剤、香料、安定
剤、着色剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘
剤など種々の公知の添加剤を加えることもできる。

【００１６】本発明の皮膚外用剤の有効成分であるコウ
ジ酸フラクトシドの配合量は適用部位、症状の度合、剤
型などによって適宜変更してよいが、通常０．０５〜１
５．０重量％程度、好ましくは０．１〜７．０重量％程
度を製剤中に配合する。

【００１７】又、有効成分は他に皮膚外用剤に通常用い
られる有効成分と併用することもでき、例えば、セファ
ランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコ
チン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショ
ウキョウチンキ、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張
剤、カンフル、メントールなどの清涼剤、ヒノキチオー
ル、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌
剤、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントインな
どの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチン、リキリチン
などの色白剤、センブリエキス、ニンニクエキス、ニン
ジンエキス、オウゴンエキス、ローズマリーエキス、ア
ロエエキス、胎盤抽出液、肝臓抽出物などの動物・植物
由来の各種抽出物等から選ばれる１種又は２種以上を適
宜選択して自由に使用することができる。

【００１８】次に、本発明の有効成分であるコウジ酸フ
ラクトシドの製造法、皮膚外用剤の実施例並びにその効
果の試験例を挙げるが、これらは本発明を何ら限定する
ものではない。

【００１９】

【実施例】

製造例１（酵素法）サッカロース４０ｇとコウジ酸６ｇを０．０５Ｍ酢酸緩
衝液（ｐＨ４．０）１００ｍｌに溶解し、インベルター
ゼ（酵母製、和光純薬工業株式会社）１．０ｍｌを添加
後、攪拌しながら３０℃で２時間反応を行った。９５℃
で５分間加熱して反応を停止させた。

【００２０】本反応液をクロマト用活性炭素（和光純薬
工業株式会社）カラムを通して、ほとんどの糖を除去し
た後、５０％エタノールでコウジ酸およびコウジ酸フラ
クトシドを溶出させた。溶出液を減圧濃縮して得たシロ
ップにコウジ酸の種晶を添加後、４℃で一夜冷却し晶出
せしめた。析出したコウジ酸をろ別後、ろ液をセファデ
ックスＬＨ−２０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムにか
け、コウジ酸フラクトシド画分を集め、減圧濃縮後、−
２℃に冷却しコウジ酸フラクトシドを析出せしめた。再
結晶を２回繰り返した後、凍結乾燥して製品を得た。収
量は、約１ｇであった。

【００２１】製造例２（化学合成法）コウジ酸１４．２ｇ（０．１モル）および水酸化リチウ
ム４．８ｇ（０．２モル）を水１００ｍｌに溶解した。
この溶液を５０℃に加温し、攪拌下、１−（ｐ−トルエ
ンスルホン酸）フラクトシド３５．０ｇ（０．１モル）
の水溶液２００ｍｌを、１時間で滴下した。滴下終了
後、反応溶液を５０℃で１時間攪拌した。反応溶液を１
ＮＨＣｌを用いてｐＨ６に調整した。その後、エバポ
レータを用いて５０ｍｌに濃縮した。７％アセトニトリ
ル水溶液（塩酸でｐＨ２．５に調整）を溶媒として、本
濃縮液をＯＤＳカラムにかけコウジ酸フラクトシドを分
画した。さらに水を溶媒として、ＯＤＳカラムにかけコ
ウジ酸フラクトシドを精製後、凍結乾燥した。収量は、
６．１ｇであった。

【００２２】実験例１（安定性試験）（試験方法）コウジ酸フラクトシド１０ｍＭ水溶液（ｐ
Ｈ５．３）を調製し、４５℃に２週間および４週間放置
後、溶液の着色度を肉眼観察およびＯＤ４２０ｎｍでの
吸光度にて調べた。対照としては、コウジ酸１０ｍＭ水
溶液（ｐＨ５．０）を用いた。

【００２３】（試験結果）表１に示すように、コウジ酸
フラクトシドは色調の変化は認められず、ＯＤ４２０ｎ
ｍでの吸光度は、４週間後０．０３０までしか上昇しな
かった。

【００２４】一方、コウジ酸溶液では着色が認められ、
４２０ｎｍでの吸光度は、４週間後で０．１２３まで上
昇した。

【００２５】表１ ─────────────────────────────────── 試験開始時２週間後４週間後色調 OD420nm 色調 OD420nm 色調 OD420nm ─────────────────────────────────── コウジ酸フラクトシド無色 0.001 無色 0.012 無色 0.030 コウジ酸無色 0.003 淡黄色 0.066 黄色 0.123 ─────────────────────────────────── 実験例２（タイロシネース活性抑制効果）（試験方法）コウジ酸フラクトシドの５０ｍＭ水溶液を
試料として調製した。タイロシネース酵素液（Ｂ１６メ
ラノーマに１００ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ６．８）を加
え、ホモジナイズ後，３０，０００Ｇで遠心分離した上
澄液）１００μｌ、１０ｍＭｄｏｐａ溶液３３３μ
ｌ、１００ｍＭ燐酸緩衝液（ｐＨ６．８）５５７μｌ、
５４７μｌおよび試料液１０μｌ、２０μｌを３７℃で
インキュベートし、１分毎に４７５ｎｍの吸光度を測定
した。なお、コントロールには、試料液の代わりに燐酸
緩衝液を加えたものを用いた。

【００２６】（測定結果）表２に示すように、コウジ酸
フラクトシドは優良なタイロシネース活性の抑制作用を
有していた。

【００２７】表２ ──────────────────────────────────── 475nm における吸光度係数１分後２分後３分後４分後５分後 ──────────────────────────────────── コウジ酸フラクトシド(0.5mM) 0.003 0.015 0.031 0.044 0.062 コウジ酸フラクトシド(1.0mM) 0.002 0.005 0.017 0.029 0.042 コントロール 0.012 0.038 0.064 0.084 0.101 ──────────────────────────────────── 実験例３（培養Ｂ１６メラノーマ白色化効果）（試験方法）コウジ酸フラクトシドを最終濃度が２．
５、５．０、７．５ｍＭとなるように添加した１０％ウ
シ胎児血清を含むイーグルＭＥＭ培地に、マウス黒色腫
由来の培養Ｂ１６細胞を播種し、３７℃、５％ＣＯ₂
ｉｎａｉｒ条件下で５日間培養した後、細胞をトリプ
シンで分散し、１，０００ｒｐｍ×５分間で遠心分離し
て細胞を集め、その黒色を目視で判定した。なお、コン
トロールとしては、コウジ酸フラクトシドを添加しなか
ったものを用いた。

【００２８】（試験結果）表３に示すように、コウジ酸
フラクトシドには、優良なＢ１６マウスメラノーマ細胞
のメラニン生成抑制効果が認められた。

【００２９】表３ ──────────────────────────────────── コウジ酸フラクトシドの細胞数結果濃度（ｍＭ）（×１０⁶セル／ディッシュ） ──────────────────────────────────── ０．０（コントロール）５．１０ − ２．５４．９０＋５．０４．６８＋７．５４．５５＋＋ ──────────────────────────────────── 結果の判定は、次のとおりである。

【００３０】−：コントロールと同程度。＋：わずかに白色化。＋＋：かなり白色化。処方例１（クリーム）（重量％）Ａモノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０．Ｅ．Ｏ．）２．０自己乳化型モノステアリン酸グリセリン５．０ステアリン酸５．０ベヘニルアルコール１．０流動パラフィン１０．０トリオクタン酸グリセリル１０．０Ｂグルセリン５．０エチルパラベン０．１コウジ酸フラクトシド４．０精製水適量Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して攪拌、乳化後、冷却
してクリームを製造した。

【００３１】処方例２（乳液）（重量％）コウジ酸フラクトシド１０．０Ａモノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20.E.O.) １．０モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット (60.E.O.) ０．５親油型モノステアリン酸グルセリン１．０ステアリン酸０．５ベヘニルアルコール０．５アボカド油４．０トリオクタン酸グリセリン４．０Ｂ１，３−ブチレングリコール５．０メチルパラベン０．２精製水適量Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加熱溶解する。ＡにＢを添加して有効成分であるコウ
ジ酸フラクトシドを加えて攪拌、乳化後、冷却して乳液
を製造した。

【００３２】処方例３（化粧水）（重量％）コウジ酸フラクトシド４．０アラントイン０．１ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 (60.E.O.) ８．０エタノール１５．０エチルパラベン０．１クエン酸０．１クエン酸ナトリウム０．３１，３−ブチレングリコール４．０エデト酸二ナトリウム０．０１精製水適量上記の各成分を混合、均一に攪拌、溶解し化粧水を製造
した。

【００３３】処方例４（クリームパック）（重量％）Ａコウジ酸フラクトシド５．０ビーガム５．０スクワラン２．０プロピレングリコール５．０ビタミンＢ₁₂ ０．０５精製水適量Ｂ酸化亜鉛１０．０Ｃエタノール５．０Ａに属する成分を混合、攪拌して膨潤させ、Ｂを少しず
つ加える。これにＣを徐々に加え、さらにコウジ酸フラ
クトシドを加えてペースト状になるまで混練しクリーム
パックを製造した。

【００３４】処方例５（エッセンス）（重量％）コウジ酸フラクトシド６．０１％カルボキシビニルポリマー溶液１０．０グリセリン２０．０ヒアルロン酸０．５エタノール１．０精製水適量上記の各成分を混合、均一に攪拌、溶解しエッセンスを
製造した。

【００３５】処方例６（親水性軟膏）（重量％）コウジ酸フラクトシド１．０アスコルビン酸０．５Ａポリオキシエチレンセチルエーテル２．０グリセリルモノステアレート１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０Ｂプロピレングリコール１０．０メチルパラベン０．１精製水適量Ａに属する成分を加熱溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加温溶解する。ＡにＢを添加して有効成分であるコウ
ジ酸フラクトシドを加えて攪拌、乳化後、冷却して親水
性軟膏を製造した。

【００３６】処方例７（エアゾール剤）（重量％）Ａコウジ酸フラクトシド６．０ニコチン酸ベンジル０．０１ベタミンＥアセテート０．０５セタノール１．２プロピレングリコール４．０エタノール８．０精製水〜１００Ｂフロン１２３／１４１ｂ（５７：４３）７．０Ａに属する成分を均一に混合溶解してエアゾール容器に
入れ、常法によりＢを容器に充填してエアゾール剤を製
造した。

【００３７】処方例８（パップ剤）（重量％）Ａポリアクリル酸３０．０コウジ酸フラクトシド７．０モノオレイン酸ソルビタン１．０精製水３０．７Ｂポリアクリル酸ソーダ７．０塩化アルミニウム０．３濃グリセリン２０．０酸化チタン１．０Ａに属する成分を加温溶解する。別に、Ｂに属する成分
を加温溶解する。ＡにＢを添加して有効成分であるコウ
ジ酸フラクトシドを加えて攪拌、混合し、パップ剤を製
造した。

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、特定のコウジ酸フラク
トシドを有効成分とする皮膚外用剤が提供され、この有
効成分であるコウジ酸フラクトシドは、メラニン生成抑
制作用に優れるとともに、安定性が高く、かつ水にたい
する溶解性が高いために、皮膚外用剤の基剤に好適に配
合され、色白効果を有効に発揮しうるものとなる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のコウジ酸フラクトシドの赤外線吸収
スペクトルを示す図である。

【図２】同化合物の紫外線吸収スペクトルを示す図で
ある。

【図３】同化合物の核磁気共鳴スペクトルを示す図で
ある。

【図４】同化合物のマススペクトルを示す図である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】で示されるコウジ酸フラクトシド。
【請求項２】コウジ酸フラクトシドを有効成分として
含有することを特徴とする皮膚外用剤。