JP4307784B2 - グリコシル−ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体及びその用途 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤に関し、更に詳細には、アシル基が分岐を有する脂肪族アシル基であるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体及びそれを含有する美白に好適な化粧料などの皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＣ、すなわち、Ｌ−アスコルビン酸は、抗壊血病因子とも呼ばれるように、壊血病の特効薬として頻用されてきた。今日では、抗壊血病因子としての作用以外に、生体内における諸種のヒドロキシル化反応に深く係わり、例えば、コラーゲンの生合成、芳香族アミノ酸の代謝、副腎におけるアドレナリンの生成、さらには、肝臓における生体異物の解毒機構などに重要な役割を果たしていることが判ってきた。これらの多彩な生理活性ゆえに、毎年、大量のＬ−アスコルビン酸が食品、化粧品及び医薬品の分野で消費されている。
【０００３】
周知のとおり、Ｌ−アスコルビン酸は非常に不安定な物質であり、他のビタミンとは違って、熱、光、酸素、金属イオンなどによってたやすく分解したり変性する。したがって、食品、化粧品及び医薬品などに配合して所期の生理作用を得るためには、本来必要な量を遙かに上回るＬ−アスコルビン酸を配合したり、保存や取扱いに細心の注意を払う必要があった。また、Ｌ−アスコルビン酸は油溶性でないことから、生体における、例えば、皮膚や粘膜などの脂肪分に富む部位に適用すると、脂肪分が浸透を妨げ、有効量のＬ−アスコルビン酸が目的とする組織に到達しないという問題があった。これらの問題点を解消すべく、従来より、Ｌ−アスコルビン酸を酸エステルやグリコシル転移物などの誘導体に変換する多種多様の試みがなされてきた。
【０００４】
しかしながら、例えば、２−ステアリル−Ｌ−アスコルビン酸、６−パルミチル−Ｌ−アスコルビン酸及び２，６−ジパルミチル−Ｌ−アスコルビン酸などの公知の脂肪酸エステルは、Ｌ−アスコルビン酸と比較すると、油溶性は確かに改善されているものの、これらは生体内でＬ−アスコルビン酸を遊離しないので、Ｌ−アスコルビン酸本来の重要な生理作用が全く期待できないという問題がある。また、例えば、燐酸エステルや硫酸エステルなどの無機酸エステルは、Ｌ−アスコルビン酸と同様、いずれも油溶性でないうえに、硫酸エステルは、脂肪酸エステルと同様、生体内でＬ−アスコルビン酸を遊離しないという問題がある。
【０００５】
特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報、特開平３−１８３４９２号公報、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報などに記載されている２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸や２−ガラクトピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸などのグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、Ｌ−アスコルビン酸の欠点を解消すべく開発された物質である。これらは、いずれも分子内に還元性基を有しないので、熱、光、酸素及び金属イオンに対して水が介在しない限りに於いて、或いは水との接触が防がれている状態に於いて、頗る安定であり、しかも、生体内ではＬ−アスコルビン酸を速やかに遊離するという特徴がある。しかしながら、公知のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸はいずれも油溶性ではないことから、用途によっては、Ｌ−アスコルビン酸と同様の問題を内包している。
【０００６】
このような課題を解決する技術として、特開平１１−２８６４９７号公報には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を用いる技術が開示されているが、本発明者の研究によれば、上記公報に開示されているグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、アシル基の安定性の点で満足できるものではなく、導入したアシル基が経時変化に伴い一部失われてしまうという欠点があることが判明した。このため、上記公報に開示されているようなグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を、化粧料等の皮膚外用剤に配合しても、得られる皮膚外用剤は安定性に欠け、保存中にその効果が失われやすいということが判明した。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこのような状況下為されたものであり、安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を提供するとともに、そのように安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を配合した皮膚外用剤を提供することを課題とするものである。
【０００８】
【課題の解決手段】
本発明者は、安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体におけるアシル基を、分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基とすることによって、意外にも、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の安定性が飛躍的に増すことを見出し、皮膚外用剤に配合しても、その効果が失われ難いことを確認して、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体におけるアシル基が分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基であることを特徴とするグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体、及び、そのようなグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を配合してなる皮膚外用剤を提供することにより、上記課題を解決するものである。
【００１０】
本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、該誘導体におけるアシル基が分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基であることを特徴とするものであるが、好ましくは、該アシル基が、以下に示す一般式（Ｉ）で表されるものが良い。
一般式（Ｉ）
【化２】
（但し、式中ｎおよびｍは０または正の整数を表し、ｎ＋ｍ＝０〜１６の範囲にあるものとする。）
【００１１】
より具体的には、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、又は、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸が、特に好ましいものとして挙げられる。
【００１２】
このような本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、安定性に優れ、各種皮膚外用剤、特に、美白用の化粧料に配合して好適である。以下、本発明について更に詳細に説明する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明が対象とするグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸には特に制限はないが、望ましいグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸としては、Ｌ−アスコルビン酸における２位の位置に１又は複数のグルコシル残基若しくはガラクトシル残基が結合した、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸を初めとする一連の２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸、及び、２−Ｏ−β−Ｄ−モノガラクトピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸を初めとする一連の２−ガラクトピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸が挙げられる。本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、このようなグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に、分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基を導入してアシル化することによって得ることができる。導入するアシル基としては、例えば、イソオクタノイル基、イソパルミトイル基、イソステアロイル基、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基などが好適に例示でき、これらの中では、上記一般式（Ｉ）の構造を有するアシル基が特に好ましく、具体的には、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基が特に好ましく例示できる。
【００１４】
かかるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、諸種の方法により調製することができる。例えば、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に適宜のアシル化剤を反応させれば、所望のアシル化誘導体が得られる。このとき、必要とあれば、反応系内に触媒を共存させてもよく、その触媒はリパーゼなどの酵素であってもよい。原料となるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、例えば、特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報及び特開平３−１８３４９２号公報に記載されているように、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるか、あるいは、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報に記載されているように、β−ガラクトシダーゼの存在下で５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸にラクトースなどのβ−ガラクトシル化合物を反応させることによって得ることができる。ちなみに、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の市販品としては、例えば、『ＡＡ−２Ｇ』（固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）が挙げられる。用途にもよるれども、この発明においては、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有な類縁体や他の成分との未分離組成物であっても、実質的なアシル化を妨げない他の成分との混合物であってもよい。
【００１５】
化学反応による場合には、ヒドロキシル基を有する化合物をアシル化するための通常一般の方法を適用すればよく、個々の方法としては、例えば、酸又は酸ハライド、酸無水物若しくは酸エステルなどのアシル化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、２−エチルヘキサン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、２−プロピルペンタン酸、２−ブチルヘキサン酸、２−ペンチルへプタン酸などのカルボン酸、酸ハライド、酸無水物或いはカルボン酸エステルが好ましく例示できる。
【００１６】
反応は、通常、反応系への水の侵入を遮断した非水系で行なわれ、例えば、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤中、必要に応じて、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を共存させて、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸無水物を反応させる。反応条件としては、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化に通常用いられる反応がそのまま適用できるが、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸１モルに対して、アシル化剤を３モル以下、望ましくは、２モル以下反応させるときには、反応がほぼ特異的に進行し、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の特定の部位にアシル基を導入することができる。例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の場合、２モル以下のアシル化剤を反応させると、実質的に、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位の位置のヒドロキシル基だけをアシル化することができる。また、公知の方法によってＬ−アスコルビン酸における６位のヒドロキシル基だけをアシル化した後、適宜有機溶剤又は有機溶剤と水との適宜混液中、例えば、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でそのアシル化されたＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉部分加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるときには、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位のヒドロキシル基だけがアシル化された２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体を得ることができる。本発明において、特に好ましいグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、及び、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸を例示できる。
【００１７】
酵素反応による場合には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸及びアシル化剤を基質とし、通常、これらの基質と酵素に応じた適宜有機溶剤が用いられ、場合によっては、適宜分配率の水及び有機溶剤からなる二成分系が用いられる。酵素としてはリパーゼが一般的であり、酵素剤は固定化されていてもよい。有機溶剤として、例えば、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ピリジンなどの親水性有機溶剤が用いられる。反応条件は、酵素法によるＬ−アスコルビン酸のアシル化の場合と同様に設定すればよく、酵素の種類にも特に制限がない。なお、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸、とりわけ、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸は水溶液における安定性が著しく高いので、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化の場合とは違って、複雑な条件設定の必要がない。
【００１８】
斯くして得られるアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステルを精製するための通常の方法を適用することにより精製することができる。個々の精製方法としては、例えば、塩析、透析、濾過、濃縮、分別沈澱、分液抽出、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、等電点電気泳動、結晶化などが挙げられ、これらは、反応条件並びに所望するアシル化誘導体の種類及び純度に応じて適宜組合せて適用される。
【００１９】
かくして得られる本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、従来のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体、具体的には特開平１１−２８６４９７号公報に記載されているグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に比して、溶液などの実使用形態における安定性が極めて優れているのみならず、水系、有機溶媒系への溶解性が増しており、このような種々の優れた特性を有する本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を、化粧品や医薬品などに配合することによって、アスコルビン酸の生体利用性、組織親和性、生体への吸収性を著しく改善することができる。
【００２０】
これらの性質故に、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸本来の生理作用を必要とする食品分野、化粧品分野及び医薬品分野を含む諸種の分野において、安定にして安全なＬ−アスコルビン酸給源として有利に用いることができる。加えて、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、同様の分野において、アシル化誘導体及び／又はＬ−アスコルビン酸の物性を利用する、例えば、抗酸化剤、安定化剤、矯味剤、緩衝剤、乳化促進剤、紫外線吸収剤、さらには、化学工業の分野における反応原料、反応中間体、試薬などとしても有利に用いることができる。本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導のうちでも、上記一般式（Ｉ）で表される構造のアシル基が結合したアシル化誘導体は、皮膚や粘膜への浸透性が著しく高いので、化粧品や医薬品の分野において特に有用である。尚、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の遊離のカルボキシル基を塩と為して使用する場合、かかる塩も本発明の技術的範囲に属する。このような塩としては、通常皮膚外用剤で使用されるものであれば特段の制限はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ度類金属塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアミン塩などの有機アミン塩、アンモニウム塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが好適に例示できる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を含有することを特徴とするものである。本発明の皮膚外用剤においては、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の１種だけを含有させても良いし、２種以上を組み合わせて含有させることもできる。本発明の皮膚外用剤における、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の好ましい含有量は、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜５重量％である。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与される形態のものであれば特段の制限はなく、例えば、化粧水、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、ゲル、成形されていても良い粉体組成物、シャンプー、リンスなどの化粧料（医薬部外品を含む）や、ローション、乳液、クリーム、軟膏、貼付剤の形態の皮膚外用剤が好ましく例示できる。
【００２２】
上記のような本発明の皮膚外用剤は、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、皮膚外用剤において通常使用される任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。このような任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やセチルイソオクタネート等のエステル類、オリーブ油等のトリグリセライド類、オクタデシルアルコールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。本発明の皮膚外用剤としては、医薬部外品を含む化粧料への適用が特に好ましい。これは本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の主たる効果が美白効果であり、これには化粧料が特に適しているからである。従って、化粧料の中でも美白用の化粧料に適用することが特に好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみに限定されないことは言うまでもない。
【００２４】
＜実施例１＞
〈２−エチルヘキサン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物１）
室温下、反応容器に２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『ＡＡ−２Ｇ』、固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）を２．７１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）とり、アルゴン気流下、ピリジンを３５０ｍｌ加え、溶解するまで撹拌した。次に、ピリジン５０ｍｌに溶解した２−エチルヘキサン酸無水物（９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、２分間かけて反応容器内に滴々加えた後、室温下で１３５分間反応させた。その後、反応容器内にメタノールを加え、濃縮し、乾固して反応を停止させた。
【００２５】
得られた反応混合物の固状物をカラムクロマトグラフィー用シリカゲル（商品名『ワコーゲル』、和光純薬工業株式会社製造）１３９．５ｇのカラムに負荷し、酢酸エチル５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比９：１）５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比８：２）５００ｍｌ及び酢酸エチル／メタノール混液（容量比７：３）５００ｍｌをこの順序でそれぞれ通液する一方、溶出液を１００ｍｌずつ採取した。各溶出画分の一部をそれぞれとり、これを薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート（商品名『シリカゲル６０ Ｆ２５４』、メルク製造）に少量滴下し、乾燥させた後、酢酸エチル／メタノール混液（容量比６：４）を用いて展開し、メイン・スポットを掻き取り、酢酸エチルとエタノールの等量混合液１００ｍｌで２回抽出し、濾過、乾固し、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−エチルヘキサノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２６】
＜実施例２＞
〈イソパルミチン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物２）
２−エチルヘキサン酸無水物をイソパルミチン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、イソパルミトイル基が結合した、６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２７】
＜実施例３＞
〈イソステアリン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物３）
２−エチルヘキサン酸無水物をイソステアリン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、イソステアロイル基が結合した、６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２８】
＜実施例４＞
〈２−プロピルペンタン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物４）
２−エチルヘキサン酸無水物を２−プロピルペンタン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−プロピルペンタノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２９】
＜実施例５＞
〈２−ブチルヘキサン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物５）
２−エチルヘキサン酸無水物を２−ブチヘキサン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−ブチルヘキサノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００３０】
＜実施例６＞
〈２−ペンチルヘプタン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物６）
２−エチルヘキサン酸無水物を２−ペンチルヘプタン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−ペンチルヘプタノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００３１】
＜実施例７〜１２＞
実施例１〜６で得た６種類の本発明のアシル化誘導体（化合物１〜化合物６）のそれぞれを用い、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧水を作成した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌可溶化して、攪拌冷却し、６種類の化粧水（実施例７〜１２）を得た。同様にして、本発明のアシル化誘導体を、６−Ｏ−イソバレロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、または、６−Ｏ−パルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸に置換した以外は同様にして、それぞれ、比較例１及び比較例２の化粧水を作成した。作成した計８種類の化粧水を、５０℃、湿度７０％の過酷条件で１週間保存し、保存後に各化粧料中に存在するＬ−アスコルビン酸誘導体の残存量をＨＰＬＣで定量し、残存率（％）を、保存開始時の各Ｌ−アスコルビン酸誘導体量に対する百分率として求め、各化粧料に含まれるＬ−アスコルビン酸誘導体の安定性を確かめた。結果を表１に示す。なお、比較例１及び比較例２において使用した６−Ｏ−イソバレロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、及び、６−Ｏ−パルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、いずれも、実施例１〜６の方法に準じて調製することができる。
【００３２】
〈化粧水の処方〉
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
グリセリン ２ 重量部
エタノール １０ 重量部
メチルパラベン ０．２重量部
グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体 ０．１重量部
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
水 ８２．６重量部
【００３３】
【表１】
【００３４】
表１の結果から明らかなように、本発明のアシル化誘導体（化合物１〜化合物６）を配合した実施例７〜１２の化粧料は、一週間保存後も、９０％を越えるＬ−アスコルビン酸誘導体の残存率を示し、安定性に優れたものであることが分かる。特に、実施例４〜６で得たグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体（化合物４〜化合物６）を配合した実施例１０〜１２の化粧料に至っては、Ｌ−アスコルビン酸誘導体の残存率は実に９９％にも達し、その安定性は極めて顕著であった。これに対し、同じくグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体ではあるけれども、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の範疇に入らないグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のイソバレリアン酸誘導体を配合した比較例１の化粧料、及び、分岐を有しないアシル基であるパルミトイル基を結合したグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のパルミチン酸誘導体を配合した比較例２の化粧料においては、一週間保存後のＬ−アスコルビン酸誘導体の残存率は、高々８０％未満に過ぎず、本発明のアシル化誘導体と比べて、その安定性は著しく劣るものであった。このような本発明のアシル化誘導体の安定性は、原料であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸に比しても格段に優れているものであった。
【００３５】
＜実験１＞
実施例８及び１０、比較例１及び２の化粧水、更に、実施例８の化粧水において、含まれる本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を水に置き換えた化粧水（対照例１）を用いて、色黒に悩む人をパネラーとして、１群１０人、計５０人で使用テストを行った。使用テストは、上記５種の化粧水のそれぞれを各群毎にパネラーに割り当て、通常使用している化粧水の代わりに朝晩１日２回３０日間塗布してもらい、使用終了後、色黒の改善度合いを、（スコア５：著しく改善した）、（スコア４：明確に改善した）、（スコア３：やや改善した）、（スコア２：不変）、（スコア１：悪化した）の基準でスコアを付けて評価してもらった。結果を表２に示す。
【００３６】
【表２】
【００３７】
表２の結果から明らかなように、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を配合した実施例８及び実施例１０の化粧水は、（スコア５：著しく改善した）及び（スコア４：明確に改善した）と評価したパネラーの数が、その他の化粧水に比べて顕著に多く、美白効果に優れることがわかる。これは、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の安定性が優れることとグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の基本的構造が生体利用性に優れるためであると思われる。
【００３８】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を提供することができ、以て効果の高い皮膚外用剤、特に美白効果に優れた化粧料を提供することができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤に関し、更に詳細には、アシル基が分岐を有する脂肪族アシル基であるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体及びそれを含有する美白に好適な化粧料などの皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＣ、すなわち、Ｌ−アスコルビン酸は、抗壊血病因子とも呼ばれるように、壊血病の特効薬として頻用されてきた。今日では、抗壊血病因子としての作用以外に、生体内における諸種のヒドロキシル化反応に深く係わり、例えば、コラーゲンの生合成、芳香族アミノ酸の代謝、副腎におけるアドレナリンの生成、さらには、肝臓における生体異物の解毒機構などに重要な役割を果たしていることが判ってきた。これらの多彩な生理活性ゆえに、毎年、大量のＬ−アスコルビン酸が食品、化粧品及び医薬品の分野で消費されている。
【０００３】
周知のとおり、Ｌ−アスコルビン酸は非常に不安定な物質であり、他のビタミンとは違って、熱、光、酸素、金属イオンなどによってたやすく分解したり変性する。したがって、食品、化粧品及び医薬品などに配合して所期の生理作用を得るためには、本来必要な量を遙かに上回るＬ−アスコルビン酸を配合したり、保存や取扱いに細心の注意を払う必要があった。また、Ｌ−アスコルビン酸は油溶性でないことから、生体における、例えば、皮膚や粘膜などの脂肪分に富む部位に適用すると、脂肪分が浸透を妨げ、有効量のＬ−アスコルビン酸が目的とする組織に到達しないという問題があった。これらの問題点を解消すべく、従来より、Ｌ−アスコルビン酸を酸エステルやグリコシル転移物などの誘導体に変換する多種多様の試みがなされてきた。
【０００４】
しかしながら、例えば、２−ステアリル−Ｌ−アスコルビン酸、６−パルミチル−Ｌ−アスコルビン酸及び２，６−ジパルミチル−Ｌ−アスコルビン酸などの公知の脂肪酸エステルは、Ｌ−アスコルビン酸と比較すると、油溶性は確かに改善されているものの、これらは生体内でＬ−アスコルビン酸を遊離しないので、Ｌ−アスコルビン酸本来の重要な生理作用が全く期待できないという問題がある。また、例えば、燐酸エステルや硫酸エステルなどの無機酸エステルは、Ｌ−アスコルビン酸と同様、いずれも油溶性でないうえに、硫酸エステルは、脂肪酸エステルと同様、生体内でＬ−アスコルビン酸を遊離しないという問題がある。
【０００５】
特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報、特開平３−１８３４９２号公報、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報などに記載されている２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸や２−ガラクトピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸などのグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、Ｌ−アスコルビン酸の欠点を解消すべく開発された物質である。これらは、いずれも分子内に還元性基を有しないので、熱、光、酸素及び金属イオンに対して水が介在しない限りに於いて、或いは水との接触が防がれている状態に於いて、頗る安定であり、しかも、生体内ではＬ−アスコルビン酸を速やかに遊離するという特徴がある。しかしながら、公知のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸はいずれも油溶性ではないことから、用途によっては、Ｌ−アスコルビン酸と同様の問題を内包している。
【０００６】
このような課題を解決する技術として、特開平１１−２８６４９７号公報には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を用いる技術が開示されているが、本発明者の研究によれば、上記公報に開示されているグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、アシル基の安定性の点で満足できるものではなく、導入したアシル基が経時変化に伴い一部失われてしまうという欠点があることが判明した。このため、上記公報に開示されているようなグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を、化粧料等の皮膚外用剤に配合しても、得られる皮膚外用剤は安定性に欠け、保存中にその効果が失われやすいということが判明した。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はこのような状況下為されたものであり、安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を提供するとともに、そのように安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を配合した皮膚外用剤を提供することを課題とするものである。
【０００８】
【課題の解決手段】
本発明者は、安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体におけるアシル基を、分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基とすることによって、意外にも、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の安定性が飛躍的に増すことを見出し、皮膚外用剤に配合しても、その効果が失われ難いことを確認して、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体におけるアシル基が分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基であることを特徴とするグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体、及び、そのようなグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を配合してなる皮膚外用剤を提供することにより、上記課題を解決するものである。
【００１０】
本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、該誘導体におけるアシル基が分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基であることを特徴とするものであるが、好ましくは、該アシル基が、以下に示す一般式（Ｉ）で表されるものが良い。
一般式（Ｉ）
【化２】
【００１１】
より具体的には、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、又は、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸が、特に好ましいものとして挙げられる。
【００１２】
このような本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、安定性に優れ、各種皮膚外用剤、特に、美白用の化粧料に配合して好適である。以下、本発明について更に詳細に説明する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明が対象とするグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸には特に制限はないが、望ましいグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸としては、Ｌ−アスコルビン酸における２位の位置に１又は複数のグルコシル残基若しくはガラクトシル残基が結合した、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸を初めとする一連の２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸、及び、２−Ｏ−β−Ｄ−モノガラクトピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸を初めとする一連の２−ガラクトピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸が挙げられる。本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、このようなグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に、分岐を有する炭素数４〜２０の脂肪族アシル基を導入してアシル化することによって得ることができる。導入するアシル基としては、例えば、イソオクタノイル基、イソパルミトイル基、イソステアロイル基、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基などが好適に例示でき、これらの中では、上記一般式（Ｉ）の構造を有するアシル基が特に好ましく、具体的には、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基が特に好ましく例示できる。
【００１４】
かかるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、諸種の方法により調製することができる。例えば、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に適宜のアシル化剤を反応させれば、所望のアシル化誘導体が得られる。このとき、必要とあれば、反応系内に触媒を共存させてもよく、その触媒はリパーゼなどの酵素であってもよい。原料となるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、例えば、特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報及び特開平３−１８３４９２号公報に記載されているように、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるか、あるいは、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報に記載されているように、β−ガラクトシダーゼの存在下で５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸にラクトースなどのβ−ガラクトシル化合物を反応させることによって得ることができる。ちなみに、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の市販品としては、例えば、『ＡＡ−２Ｇ』（固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）が挙げられる。用途にもよるれども、この発明においては、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有な類縁体や他の成分との未分離組成物であっても、実質的なアシル化を妨げない他の成分との混合物であってもよい。
【００１５】
化学反応による場合には、ヒドロキシル基を有する化合物をアシル化するための通常一般の方法を適用すればよく、個々の方法としては、例えば、酸又は酸ハライド、酸無水物若しくは酸エステルなどのアシル化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、２−エチルヘキサン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、２−プロピルペンタン酸、２−ブチルヘキサン酸、２−ペンチルへプタン酸などのカルボン酸、酸ハライド、酸無水物或いはカルボン酸エステルが好ましく例示できる。
【００１６】
反応は、通常、反応系への水の侵入を遮断した非水系で行なわれ、例えば、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤中、必要に応じて、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を共存させて、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸無水物を反応させる。反応条件としては、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化に通常用いられる反応がそのまま適用できるが、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸１モルに対して、アシル化剤を３モル以下、望ましくは、２モル以下反応させるときには、反応がほぼ特異的に進行し、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の特定の部位にアシル基を導入することができる。例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の場合、２モル以下のアシル化剤を反応させると、実質的に、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位の位置のヒドロキシル基だけをアシル化することができる。また、公知の方法によってＬ−アスコルビン酸における６位のヒドロキシル基だけをアシル化した後、適宜有機溶剤又は有機溶剤と水との適宜混液中、例えば、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でそのアシル化されたＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉部分加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるときには、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位のヒドロキシル基だけがアシル化された２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体を得ることができる。本発明において、特に好ましいグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、及び、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸を例示できる。
【００１７】
酵素反応による場合には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸及びアシル化剤を基質とし、通常、これらの基質と酵素に応じた適宜有機溶剤が用いられ、場合によっては、適宜分配率の水及び有機溶剤からなる二成分系が用いられる。酵素としてはリパーゼが一般的であり、酵素剤は固定化されていてもよい。有機溶剤として、例えば、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ピリジンなどの親水性有機溶剤が用いられる。反応条件は、酵素法によるＬ−アスコルビン酸のアシル化の場合と同様に設定すればよく、酵素の種類にも特に制限がない。なお、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸、とりわけ、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸は水溶液における安定性が著しく高いので、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化の場合とは違って、複雑な条件設定の必要がない。
【００１８】
斯くして得られるアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステルを精製するための通常の方法を適用することにより精製することができる。個々の精製方法としては、例えば、塩析、透析、濾過、濃縮、分別沈澱、分液抽出、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、等電点電気泳動、結晶化などが挙げられ、これらは、反応条件並びに所望するアシル化誘導体の種類及び純度に応じて適宜組合せて適用される。
【００１９】
かくして得られる本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、従来のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体、具体的には特開平１１−２８６４９７号公報に記載されているグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に比して、溶液などの実使用形態における安定性が極めて優れているのみならず、水系、有機溶媒系への溶解性が増しており、このような種々の優れた特性を有する本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を、化粧品や医薬品などに配合することによって、アスコルビン酸の生体利用性、組織親和性、生体への吸収性を著しく改善することができる。
【００２０】
これらの性質故に、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸本来の生理作用を必要とする食品分野、化粧品分野及び医薬品分野を含む諸種の分野において、安定にして安全なＬ−アスコルビン酸給源として有利に用いることができる。加えて、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、同様の分野において、アシル化誘導体及び／又はＬ−アスコルビン酸の物性を利用する、例えば、抗酸化剤、安定化剤、矯味剤、緩衝剤、乳化促進剤、紫外線吸収剤、さらには、化学工業の分野における反応原料、反応中間体、試薬などとしても有利に用いることができる。本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導のうちでも、上記一般式（Ｉ）で表される構造のアシル基が結合したアシル化誘導体は、皮膚や粘膜への浸透性が著しく高いので、化粧品や医薬品の分野において特に有用である。尚、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の遊離のカルボキシル基を塩と為して使用する場合、かかる塩も本発明の技術的範囲に属する。このような塩としては、通常皮膚外用剤で使用されるものであれば特段の制限はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ度類金属塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアミン塩などの有機アミン塩、アンモニウム塩、リジン塩やアルギニン塩などの塩基性アミノ酸塩などが好適に例示できる。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤は、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を含有することを特徴とするものである。本発明の皮膚外用剤においては、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の１種だけを含有させても良いし、２種以上を組み合わせて含有させることもできる。本発明の皮膚外用剤における、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の好ましい含有量は、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．０５〜５重量％である。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与される形態のものであれば特段の制限はなく、例えば、化粧水、ローション、乳液、エッセンス、クリーム、ゲル、成形されていても良い粉体組成物、シャンプー、リンスなどの化粧料（医薬部外品を含む）や、ローション、乳液、クリーム、軟膏、貼付剤の形態の皮膚外用剤が好ましく例示できる。
【００２２】
上記のような本発明の皮膚外用剤は、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と、皮膚外用剤において通常使用される任意成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。このような任意成分としては、例えば、ワセリンやマイクロクリスタリンワックス等のような炭化水素類、ホホバ油やセチルイソオクタネート等のエステル類、オリーブ油等のトリグリセライド類、オクタデシルアルコールやオレイルアルコール等の高級アルコール類、グリセリンや１，３−ブタンジオール、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール等の多価アルコール類、非イオン界面活性剤、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、エタノール、カーボポール等の増粘剤、防腐剤、紫外線吸収剤、抗酸化剤、色素、粉体類等が例示できる。本発明の皮膚外用剤としては、医薬部外品を含む化粧料への適用が特に好ましい。これは本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の主たる効果が美白効果であり、これには化粧料が特に適しているからである。従って、化粧料の中でも美白用の化粧料に適用することが特に好ましい。
【００２３】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみに限定されないことは言うまでもない。
【００２４】
＜実施例１＞
〈２−エチルヘキサン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物１）
室温下、反応容器に２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『ＡＡ−２Ｇ』、固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）を２．７１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）とり、アルゴン気流下、ピリジンを３５０ｍｌ加え、溶解するまで撹拌した。次に、ピリジン５０ｍｌに溶解した２−エチルヘキサン酸無水物（９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、２分間かけて反応容器内に滴々加えた後、室温下で１３５分間反応させた。その後、反応容器内にメタノールを加え、濃縮し、乾固して反応を停止させた。
【００２５】
得られた反応混合物の固状物をカラムクロマトグラフィー用シリカゲル（商品名『ワコーゲル』、和光純薬工業株式会社製造）１３９．５ｇのカラムに負荷し、酢酸エチル５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比９：１）５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比８：２）５００ｍｌ及び酢酸エチル／メタノール混液（容量比７：３）５００ｍｌをこの順序でそれぞれ通液する一方、溶出液を１００ｍｌずつ採取した。各溶出画分の一部をそれぞれとり、これを薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート（商品名『シリカゲル６０ Ｆ２５４』、メルク製造）に少量滴下し、乾燥させた後、酢酸エチル／メタノール混液（容量比６：４）を用いて展開し、メイン・スポットを掻き取り、酢酸エチルとエタノールの等量混合液１００ｍｌで２回抽出し、濾過、乾固し、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−エチルヘキサノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２６】
＜実施例２＞
〈イソパルミチン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物２）
２−エチルヘキサン酸無水物をイソパルミチン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、イソパルミトイル基が結合した、６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２７】
＜実施例３＞
〈イソステアリン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物３）
２−エチルヘキサン酸無水物をイソステアリン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、イソステアロイル基が結合した、６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２８】
＜実施例４＞
〈２−プロピルペンタン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物４）
２−エチルヘキサン酸無水物を２−プロピルペンタン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−プロピルペンタノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００２９】
＜実施例５＞
〈２−ブチルヘキサン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物５）
２−エチルヘキサン酸無水物を２−ブチヘキサン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−ブチルヘキサノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００３０】
＜実施例６＞
〈２−ペンチルヘプタン酸誘導体の調製〉
（６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸：化合物６）
２−エチルヘキサン酸無水物を２−ペンチルヘプタン酸無水物に代えた以外は実施例１と同様にして、所期の誘導体を分取した。分取した誘導体の構造を、１Ｈ−ＮＭＲと１３Ｃ−ＮＭＲにより同定したところ、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位のヒドロキシル基に、２−ペンチルヘプタノイル基が結合した、６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸であることが判明した。
【００３１】
＜実施例７〜１２＞
実施例１〜６で得た６種類の本発明のアシル化誘導体（化合物１〜化合物６）のそれぞれを用い、下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧水を作成した。即ち、処方成分を８０℃に加熱し、攪拌可溶化して、攪拌冷却し、６種類の化粧水（実施例７〜１２）を得た。同様にして、本発明のアシル化誘導体を、６−Ｏ−イソバレロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、または、６−Ｏ−パルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸に置換した以外は同様にして、それぞれ、比較例１及び比較例２の化粧水を作成した。作成した計８種類の化粧水を、５０℃、湿度７０％の過酷条件で１週間保存し、保存後に各化粧料中に存在するＬ−アスコルビン酸誘導体の残存量をＨＰＬＣで定量し、残存率（％）を、保存開始時の各Ｌ−アスコルビン酸誘導体量に対する百分率として求め、各化粧料に含まれるＬ−アスコルビン酸誘導体の安定性を確かめた。結果を表１に示す。なお、比較例１及び比較例２において使用した６−Ｏ−イソバレロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸、及び、６−Ｏ−パルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、いずれも、実施例１〜６の方法に準じて調製することができる。
【００３２】
〈化粧水の処方〉
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
グリセリン ２ 重量部
エタノール １０ 重量部
メチルパラベン ０．２重量部
グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体 ０．１重量部
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ０．１重量部
水 ８２．６重量部
【００３３】
【表１】
表１の結果から明らかなように、本発明のアシル化誘導体（化合物１〜化合物６）を配合した実施例７〜１２の化粧料は、一週間保存後も、９０％を越えるＬ−アスコルビン酸誘導体の残存率を示し、安定性に優れたものであることが分かる。特に、実施例４〜６で得たグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体（化合物４〜化合物６）を配合した実施例１０〜１２の化粧料に至っては、Ｌ−アスコルビン酸誘導体の残存率は実に９９％にも達し、その安定性は極めて顕著であった。これに対し、同じくグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体ではあるけれども、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の範疇に入らないグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のイソバレリアン酸誘導体を配合した比較例１の化粧料、及び、分岐を有しないアシル基であるパルミトイル基を結合したグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のパルミチン酸誘導体を配合した比較例２の化粧料においては、一週間保存後のＬ−アスコルビン酸誘導体の残存率は、高々８０％未満に過ぎず、本発明のアシル化誘導体と比べて、その安定性は著しく劣るものであった。このような本発明のアシル化誘導体の安定性は、原料であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸に比しても格段に優れているものであった。
【００３５】
＜実験１＞
実施例８及び１０、比較例１及び２の化粧水、更に、実施例８の化粧水において、含まれる本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を水に置き換えた化粧水（対照例１）を用いて、色黒に悩む人をパネラーとして、１群１０人、計５０人で使用テストを行った。使用テストは、上記５種の化粧水のそれぞれを各群毎にパネラーに割り当て、通常使用している化粧水の代わりに朝晩１日２回３０日間塗布してもらい、使用終了後、色黒の改善度合いを、（スコア５：著しく改善した）、（スコア４：明確に改善した）、（スコア３：やや改善した）、（スコア２：不変）、（スコア１：悪化した）の基準でスコアを付けて評価してもらった。結果を表２に示す。
【００３６】
【表２】
表２の結果から明らかなように、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を配合した実施例８及び実施例１０の化粧水は、（スコア５：著しく改善した）及び（スコア４：明確に改善した）と評価したパネラーの数が、その他の化粧水に比べて顕著に多く、美白効果に優れることがわかる。これは、本発明のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の安定性が優れることとグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の基本的構造が生体利用性に優れるためであると思われる。
【００３８】
【発明の効果】
以上のように、本発明によれば、安定性の改善されたグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体を提供することができ、以て効果の高い皮膚外用剤、特に美白効果に優れた化粧料を提供することができる。
Claims (4)
- グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の６位の位置のヒドロキシル基が、２−プロピルペンタノイル、２−ブチルヘキサノイル、又は２−ペンチルヘプタノイルから選択される、一般式（Ｉ）で表されるアシル基でアシル化されていることを特徴とするグリコシルＬ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体；
一般式（Ｉ）
- 請求項１に記載のグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体を含有する皮膚外用剤。
- 皮膚外用剤が化粧料であることを特徴とする請求項２記載の皮膚外用剤。
- 美白用であることを特徴とする請求項２又は３記載の皮膚外用剤。
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