JP3754945B2 - 美肌用の皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、美肌用の化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
若々しく、張りがあり、輝く美しい肌は誰しも求めてやまないものである。この様な肌を具現化し、長年にわたって維持することが化粧料の使用目的の一つであると言っても過言ではない。この対極の肌としては、くすんで、張りがないものが挙げられ、美しい肌がこの様な肌にならないようにするための種々の化粧料が開発されている。例えば、くすみであれば、美白化粧料を使用したり、張りであれば保湿化粧料を使用する等の手段が例示できる。しかしながら、肌の変化は総合的なものであり、くすんで張りが消失した皮膚に美白化粧料を処置しても、色は白くなるが、もとの美しい肌のイメージとはかけ離れたものであるし、保湿化粧料で張りの消失に対応した場合も同様である。美白化粧料と保湿化粧料を組み合わせてもやはり、回復しきれないものが少なくない。これは、ひとえに、蓄積紫外線照射モデルに代表されるように、美しい肌から、張りのないくすんだ肌に移行する原因が、肌の受けたダメージが回復されず、形態的にも複合的に蓄積されることに存するためと思われる。即ち、紫外線などから受けたダメージを速やかに修復し、ダメージの集積が起こらないように予防する手段の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、生体に効率よく吸収され、生体内に於いてアスコルビン酸を遊離させ、かかるアスコルビン酸によって著しい美白効果を示すことは既に知られている（特開平１１−２８６４９７）。又、前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の内、直鎖の構造のアシル基のものと種々の生薬の抽出物を組み合わせて、著しい美白作用を獲得する手段も既に知られている（特開２００１−１６３７５５）。しかしながら、紫外線などから受けたダメージを速やかに修復し、ダメージの集積が起こらないように予防する作用については全く知られていない。又、トリテルペン及びその誘導体は有効成分として、種々の生薬植物に含有されていることは既に知られているが、その有効性としては、循環器の改善作用、美白作用或いは抗炎症作用等が知られているが、紫外線などから受けたダメージを速やかに修復し、ダメージの集積が起こらないように予防する作用は全く知られていない。更に、１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体から選択される１種乃至は２種以上と、２）特定のトリテルペン及びその誘導体から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基である構成の皮膚外用剤も全く知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、紫外線などから受けたダメージを速やかに修復し、ダメージの集積が起こらないように予防する技術を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、この様な状況に鑑みて、紫外線などから受けたダメージを速やかに修復し、ダメージの集積が起こらないように予防する技術を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体から選択される１種乃至は２種以上と２）特定のトリテルペン及びその誘導体から選択される１種乃至は２種以上とを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基である構成をとる皮膚外用剤にその様な特性を見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示す技術に関するものである。
（１）１）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体から選択される１種又は２種以上と、２）アクチニド酸（Ａｃｔｉｎｉｄｉｃ ａｃｉｄ；化合物１）、アミリン酸（Ａｍｉｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ；化合物２）、３−エピミクロメール酸（３−ｅｐｉ−Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ；化合物３）、イレクジノールＢ（ＩｒｅｋｕｄｉｎｏｌＢ；化合物４）、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸（１−β−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘｏｐｏｍｏｌｉｃ ａｃｉｄ；化合物５）、エリプト酸（Ｅｌｌｉｐｔｉｃ ａｃｉｄ；化合物６）、カマルデュレンス酸（Ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｃ ａｃｉｄ；化合物７）、カマルデュール酸（Ｃａｍａｌｄｕｌｉｃ ａｃｉｄ；化合物８）、２−オキソアジア酸（２−Ｏｘｏａｓｉｔｉｃ ａｃｉｄ；化合物９）、３−エピイレックスゲニンＡ（３−Ｅｐｉｉｌｅｘｇｅｎｉｎ Ａ；化合物１０）、４−エピ−ピンフェンス酸（４−ｅｐｉ−Ｐｉｎｆａｅｎｓｉｃ ａｃｉｄ；化合物１１）、モリノウルソール酸Ｂ（Ｍｏｒｉｎｏｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄＢ；化合物１２）又はウルソール酸（化合物１３）から選択されるトリテルペン及びその誘導体の１種又は２種以上とを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする、皮膚外用剤。
（２）トリテルペンの誘導体が、エステル又は配糖体である、（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体における、アシル基の構造が、次に示す一般式（Ｉ）に表されるものであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体が、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物Ａ）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物Ｂ）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物Ｃ）であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（５）美肌用の化粧料であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の皮膚外用剤。
以下、本発明について更に詳細に説明を加える。
【０００７】
【化１５】

一般式（Ｉ）
（但し、式中ｍは２〜８の整数を表す。）
【０００８】
【化１６】

アクチニド酸
【０００９】
【化１７】

アミリン酸
【００１０】
【化１８】

３−エピミクロメール酸
【００１１】
【化１９】

イレクジノールＢ
【００１２】
【化２０】

１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸
【００１３】
【化２１】

エリプト酸
【００１４】
【化２２】

カマルデュレンス酸
【００１５】
【化２３】

カマルデュール酸
【００１６】
【化２４】

２−オキソアジア酸
【００１７】
【化２５】

３−エピイレックスゲニンＡ
【００１８】
【化２６】

４−エピ−ピンフェンス酸
【００１９】
【化２７】

モリノウルソール酸Ｂ
【００２０】
【化２８】

ウルソール酸
【００２１】
【発明の実施の形態】
（１）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるトリテルペン化合物
本発明の皮膚外用剤は、上記アクチニド酸（Ａｃｔｉｎｉｄｉｃ ａｃｉｄ；化合物１）、アミリン酸（Ａｍｉｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ；化合物２）、３−エピミクロメール酸（３−ｅｐｉ−Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ；化合物３）、イレクジノールＢ（ＩｒｅｋｕｄｉｎｏｌＢ；化合物４）、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸（１−β−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘｏｐｏｍｏｌｉｃ ａｃｉｄ；化合物５）、エリプト酸（Ｅｌｌｉｐｔｉｃ ａｃｉｄ；化合物６）、カマルデュレンス酸（Ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｃ ａｃｉｄ；化合物７）、カマルデュール酸（Ｃａｍａｌｄｕｌｉｃ ａｃｉｄ；化合物８）、２−オキソアジア酸（２−Ｏｘｏａｓｉｔｉｃ ａｃｉｄ；化合物９）、３−エピイレックスゲニンＡ（３−Ｅｐｉｉｌｅｘｇｅｎｉｎ Ａ；化合物１０）、４−エピ−ピンフェンス酸（４−ｅｐｉ−Ｐｉｎｆａｅｎｓｉｃ ａｃｉｄ；化合物１１）、モリノウルソール酸Ｂ（Ｍｏｒｉｎｏｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄＢ；化合物１２）又はウルソール酸（化合物１３）から選択されるトリテルペン及びその誘導体から選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする。
【００２２】
この様なトリテルペン化合物は、多くの植物生薬より抽出、精製することができる。この様な植物生薬としては、例えばツツジ科ウワウルシ、モチノキ科クチョウチャ、モクセイ科ネズミモチ、オリーブ、バラ科リンゴ、ビワ、バラ、ワレモコウ、カリン、シソ科ローズマリー、ウツボグサ、シソ、イラクサ科イラクサ、ヤドリギ科ヤドリギ、フトモモ科ユーカリノキ、クロウメモドキ科ナツメ、グミ科ナワシログミ、クワ科ホップ等が好ましく例示できる。使用する部位としては、葉、花、果皮、全草、芽、茎などが好ましく例示できる。これらの植物生薬より、トリテルペン化合物を得る方法としては、植物体乃至はその加工物に１〜１０倍量の極性溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬して抽出し、溶剤を減圧濃縮などによって除去した後、アルカリ条件下、酢酸エチルと水で液液抽出し、含アルコール水溶液層を取り、酸を加えて液性を中性に戻した後、再度酢酸エチルを加えて液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮することによって分画することができる。これを更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶剤；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することもできる。この様な製造法によれば、トリテルペン化合物のフリー体（カルボン酸体）を得ることができる。本発明の皮膚外用剤に於いては、前記トリテルペン化合物、その塩乃至はその誘導体が存在していれば、後記アスコルビン酸誘導体との相互作用は得られるので、抽出物を分画、精製することなく、これが必要量含まれるような量だけ、生薬抽出物を組成物に含有させることもできる。更に、これらのトリテルペン化合物には既に市販されているものも存在し、この様な市販品を購入して使用することもできる。
【００２３】
前記トリテルペン化合物の塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定無く適用することができ、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。
【００２４】
トリテルペン化合物の誘導体としては、エステルが特に好ましく例示できる。トリテルペン化合物は、カルボキシル基と水酸基を有するため、水酸基をアシル化したエステルとトリテルペン化合物のカルボキシル基とアルコールの水酸基との脱水縮合で生じたエステルとの二種類のエステルが可能であるが、本発明の皮膚外用剤に於いては後者が特に好ましい。かかる誘導体は、トリテルペン化合物を常法に従って処理することにより誘導することができる。例えば、水酸基のアシル化であれば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下アシルクロリドを反応させることにより誘導することができるし、カルボキシル基とアルコールのエステルであれば、トリテルペン化合物の水酸基をメトキシ基等で保護した後、塩化チオニルなどを用いてカルボキシル基をアシルクロリドに導き、対応するソジウムアルコラートと反応させることにより製造することができる。この様なエステルの、アシル基の炭化水素部分或いはアルコールの炭化水素部分としては、炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキル基乃至は炭素数１２〜３０の直鎖アルケニル基が好ましく例示できる。炭素数６〜１２の芳香族炭化水素基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が好ましく例示でき、炭素数１〜３０の直鎖、分岐又は環状構造を有するアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソオクチル基、シクロヘキシルメチル基、セチル基、ステアリル基、ベヘニル基等が好ましく例示でき、炭素数１２〜３０の直鎖アルケニル基としては、例えば、オレイル基が好ましく例示できる。以下に、本発明に係るトリテルペンとその誘導体の製造例を示す。
【００２５】
＜製造例１＞
ジメトキシメタン１００ｍｌにウルソール酸１ｇを溶解し、攪拌下徐々に五酸化リン３ｇを加え、室温にて２４時間攪拌を続けた。これに酢酸エチル１００ｍｌと飽和重炭酸ソーダ水１００ｍｌを加え、液液抽出して有機溶媒層を得た。これを減圧濃縮し、クロロホルムを３０ｍｌ加え、更に塩化チオニル１０ｍｌを加えて、室温で２０分攪拌し、減圧濃縮した後、クロロホルム５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下、これにクロロホルム５０ｍｌに溶解したナトリウムメトキシド１ｇを滴下し、徐々に温度を室温に戻し、室温で２４時間攪拌し、減圧濃縮した。これに含水メタノールにトシル酸を溶かしたものを加え、液性が酸性であることを確認した後、２４時間室温で攪拌した。これを減圧濃縮し、１００ｍｌの水と１００ｍｌの酢酸エチルで液液抽出し、酢酸エチル層を取り、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）てウルソール酸メチル（化合物１４）を３４０ｍｇ得た。
【００２６】
＜製造例２＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、シクロヘキサノールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムシクロヘキシルオキシドに代え、ウルソール酸シクロヘキシル（化合物１５）１５７ｍｇを得た。
【００２７】
＜製造例３＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、イソオクタノールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムイソオクチルオキシドに代え、ウルソール酸イソオクチル（化合物１６）２１９ｍｇを得た。
【００２８】
＜製造例４＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、ステアリルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムステアリルオキシドに代え、ウルソール酸ステアリル（化合物１７）４３３ｍｇを得た。
【００２９】
＜製造例５＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、ベンジルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムベンジルオキシドに代え、ウルソール酸ベンジル（化合物１８）６７１ｍｇを得た。
【００３０】
＜製造例６＞
製造例１のナトリウムメトキシドを、オレイルアルコールとソジュムハイドライドから誘導した、ナトリウムオレイルオキシドに代え、ウルソール酸オレイル（化合物１９）２２８ｍｇを得た。
【００３１】
＜製造例７＞
ツツジ科ウワウルシの葉２００ｇに１ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して６８０ｍｇのアモルファス１を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３２】
＜製造例８＞
ツツジ科ウワウルシをモクセイ科オリーブの葉に代え、製造例７と同様に処理し、５４０ｍｇのアモルファス２を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、６３重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３３】
＜製造例９＞
ツツジ科ウワウルシをモクセイ科ネズミモチの葉２００ｇに代え、製造例７と同様に処理し３１７ｍｇのアモルファス３を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３４】
＜製造例１０＞
ツツジ科ウワウルシをバラ科ワレモコウの全草２００ｇに代え、製造例７と同様に処理し４２９ｍｇのアモルファス４を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、３３重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３５】
＜製造例１１＞
ツツジ科ウワウルシをクワ科ホップの花穂１００ｇに代え、製造例７と同様に処理し３１７ｍｇのアモルファス５を得た。このものをＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム、移動相：３０％アセトニトリルの０．１ｍＭテトラブチルアンモニウムブロミド含有０．１ｍＭリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）、カラム温度４０℃、流速０．１ｍｌ／分、検知：ＲＩ）で分析したところ、４６重量％のウルソール酸を含有していた。
【００３６】
＜製造例１２＞
モクセイ科クチョウチャの葉２ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して１４．２ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物２を１０ｍｇ、化合物３を１３ｍｇ、化合物４を２７３ｍｇ、化合物１０を９７ｍｇ、化合物１２を２６ｍｇ、化合物１３を５１４３ｍｇ得た。
【００３７】
＜製造例１３＞
シソ科ウツボグサの全草２ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して２６．８ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物１を５ｍｇ、化合物６を３ｍｇ、化合物９を２１ｍｇ、化合物１１を９ｍｇ、化合物１３を１４５１６ｍｇ得た。
【００３８】
＜製造例１４＞
フトモモ科ユーカリノキの葉２ｋｇに１０ｌの５０％エタノール水溶液を加え、２時間還溜し、溶剤を減圧除去した後、酢酸エチル１０００ｍｌと炭酸水素ナトリウム飽和溶液１０００ｍｌとで液液抽出を行い、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を取り、これに塩酸を加えて液性を弱酸性に戻し、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて再度液液抽出を行い、酢酸エチル層を取り、減圧濃縮して１９．５ｇのアモルファスを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）て、化合物５を６ｍｇ、化合物７を５ｍｇ、化合物１１を２４ｍｇ、化合物１２を１５９ｍｇ、化合物１３を６５８２ｍｇ得た。
【００３９】
かくして得られた、本発明に係るトリテルペン及び／又はその誘導体は、皮膚外用剤形において、後記するグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体と相乗的に働き、美肌を守る作用を発揮する。この様な作用を発揮するためには、前記トリテルペン及び／又はその誘導体は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。本発明の皮膚外用剤に於ける、前記トリテルペン及び／又はその誘導体の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは、０．０５〜５重量％である。
【００４０】
（２）本発明の皮膚外用剤の必須成分であるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体
本発明の皮膚外用剤の必須成分である、グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、前記アシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする。かかるアシル基としては、例えば、イソオクタノイル基、イソパルミトイル基、イソステアロイル基、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基などが好適に例示でき、これらの中では、上記一般式（Ｉ）の構造を有するアシル基が特に好ましく、具体的には、２−プロピルペンタノイル基、２−ブチルヘキサノイル基、２−ペンチルへプタノイル基が特に好ましく例示できる。かかるグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は、諸種の方法により調製することができる。例えば、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸に適宜のアシル化剤を反応させれば、所望のアシル化誘導体が得られる。このとき、必要とあれば、反応系内に触媒を共存させてもよく、その触媒はリパーゼなどの酵素であってもよい。原料となるグリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は、例えば、特開平３−１３９２８８号公報、特開平３−１３５９９２号公報及び特開平３−１８３４９２号公報に記載されているように、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるか、あるいは、特開平６−２２８１８３号公報及び特開平６−２６３７９０号公報に記載されているように、β−ガラクトシダーゼの存在下で５，６−イソプロピリデン−Ｌ−アスコルビン酸にラクトースなどのβ−ガラクトシル化合物を反応させることによって得ることができる。ちなみに、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の市販品としては、例えば、『ＡＡ−２Ｇ』（固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）が挙げられる。用途にもよるが、この発明においては、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸は必ずしも高度に精製されておらずともよく、調製方法に特有な類縁体や他の成分との未分離組成物であっても、実質的なアシル化を妨げない他の成分との混合物であってもよい。
【００４１】
化学反応による場合には、ヒドロキシル基を有する化合物をアシル化するための通常一般の方法を適用すればよく、個々の方法としては、例えば、酸又は酸ハライド、酸無水物若しくは酸エステルなどのアシル化剤を用いる方法が挙げられる。アシル化剤としては、２−エチルヘキサン酸、イソパルミチン酸、イソステアリン酸、２−プロピルペンタン酸、２−ブチルヘキサン酸、２−ペンチルへプタン酸などのカルボン酸、酸ハライド、酸無水物或いはカルボン酸エステルが好ましく例示できる。
【００４２】
反応は、通常、反応系への水の侵入を遮断した非水系で行なわれ、例えば、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤中、必要に応じて、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒を共存させて、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸無水物を反応させるか、あるいは、濃硫酸などの触媒の存在下、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸にカルボン酸そのものを反応させる。反応条件としては、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化に通常用いられる反応がそのまま適用できるが、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸１モルに対して、アシル化剤を３モル以下、望ましくは、２モル以下反応させるときには、反応がほぼ特異的に進行し、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸におけるＬ−アスコルビン酸残基の特定の部位にアシル基を導入することができる。例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸の場合、２モル以下のアシル化剤を反応させると、実質的に、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位の位置のヒドロキシル基だけをアシル化することができる。また、公知の方法によってＬ−アスコルビン酸における６位のヒドロキシル基だけをアシル化した後、適宜有機溶剤又は有機溶剤と水との適宜混液中、例えば、シクロマルトデキストリン・グルカノトランスフェラーゼなどの糖転移酵素の存在下でそのアシル化されたＬ−アスコルビン酸にシクロマルトデキストリンや澱粉部分加水分解物などのα−グルコシル化合物を反応させるときには、Ｌ−アスコルビン酸残基における６位のヒドロキシル基だけがアシル化された２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸のモノアシル化誘導体を得ることができる。好ましいグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体としては、例えば、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 （化合物A）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物B）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物C）が例示できる。
【００４３】
酵素反応による場合には、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸及びアシル化剤を基質とし、通常、これらの基質と酵素に応じた適宜有機溶剤が用いられ、場合によっては、適宜分配率の水及び有機溶剤からなる二成分系が用いられる。酵素としてはリパーゼが一般的であり、酵素剤は固定化されていてもよい。有機溶剤として、例えば、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ピリジンなどの親水性有機溶剤が用いられる。反応条件は、酵素法によるＬ−アスコルビン酸のアシル化の場合と同様に設定すればよく、酵素の種類にも特に制限がない。なお、グリコシル−Ｌ−アスコルビン酸、とりわけ、２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸は水溶液における安定性が著しく高いので、Ｌ−アスコルビン酸のアシル化の場合とは違って、複雑な条件設定の必要がない。
【００４４】
斯くして得られるアシル化誘導体は、Ｌ−アスコルビン酸の脂肪酸エステルを精製するための通常の方法を適用することにより精製することができる。個々の精製方法としては、例えば、塩析、透析、濾過、濃縮、分別沈澱、分液抽出、ゲルクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、等電点電気泳動、結晶化などが挙げられ、これらは、反応条件並びに所望するアシル化誘導体の種類及び純度に応じて適宜組合せて適用される。この様な製造例を以下に示す。
【００４５】
＜製造例２−１＞
〈２−エチルヘキサン酸誘導体（６−Ｏ−（２−エチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物D）の調製〉
室温下、反応容器に２−グルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸（商品名『ＡＡ−２Ｇ』、固形分重量当りの２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコピラノシル−Ｌ−アスコルビン酸含量９８％以上、株式会社林原商事販売）を２．７１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）とり、アルゴン気流下、ピリジンを３５０ｍｌ加え、溶解するまで撹拌した。次に、ピリジン５０ｍｌに溶解した２−エチルヘキサン酸無水物（９．６ｍｍｏｌ）をアルゴン気流下、２分間かけて反応容器内に滴々加えた後、室温下で１３５分間反応させた。その後、反応容器内にメタノールを加え、濃縮し、乾固して反応を停止させた。
【００４６】
得られた反応混合物の固状物をカラムクロマトグラフィー用シリカゲル（商品名『ワコーゲル』、和光純薬工業株式会社製造）１３９．５ｇのカラムに負荷し、酢酸エチル５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比９：１）５００ｍｌ、酢酸エチル／メタノール混液（容量比８：２）５００ｍｌ及び酢酸エチル／メタノール混液（容量比７：３）５００ｍｌをこの順序でそれぞれ通液する一方、溶出液を１００ｍｌずつ採取した。各溶出画分の一部をそれぞれとり、これを薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレート（商品名『シリカゲル６０ Ｆ２５４』、メルク製造）に少量滴下し、乾燥させた後、酢酸エチル／メタノール混液（容量比６：４）を用いて展開し、メイン・スポットを掻き取り、酢酸エチルとエタノールの等量混合液１００ｍｌで２回抽出し、濾過、乾固し表記誘導体を分取した。構造は^１Ｈ−ＮＭＲと^１３Ｃ−ＮＭＲにより確認した。
【００４７】
＜製造例２−２＞
〈イソパルミチン酸誘導体（６−Ｏ−イソパルミトイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物E）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物をイソパルミチン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００４８】
＜製造例２−３＞
〈イソステアリン酸誘導体（６−Ｏ−イソステアロイル−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物F）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物をイソステアリン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００４９】
＜製造例２−４＞
〈２−プロピルペンタン酸誘導体（２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸；化合物A）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−プロピルペンタン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００５０】
＜製造例２−５＞
〈２−ブチルヘキサン酸誘導体（６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸；化合物Ｂ）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−ブチルヘキサン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００５１】
＜製造例２−６＞
〈２−ペンチルヘプタン酸誘導体（２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸；化合物C）の調製〉
製造例１と同様の手技で、酸無水物を２−ペンチルヘプタン酸無水物に変えて表記化合物を得た。
【００５２】
かくして得られたグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は前記トリテルペン及び／又はその誘導体と相乗的に働き、美肌維持作用を発揮する。即ち、紫外線などの照射によって生じた損傷を速やかに回復させ、前記損傷が累積的に残存し、美肌を損なうことを阻害する作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤に於いては、前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。本発明の皮膚外用剤に於ける、前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体の好ましい含有量は、総量で皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０重量％であり、更に好ましくは０．５〜５重量％である。
【００５３】
（３）本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分を含有することを特徴とする。本発明に言う、皮膚外用剤とは、皮膚外用に適用されるものの総称を意味し、例えば、化粧料や皮膚外用医薬などが好ましく例示できる。特に好ましいものは、化粧料であり、本発明の効果より、美肌用の化粧料に適用することが特に好ましい。本発明の皮膚外用剤に於いては、上記の必須成分以外に、通常この様な組成物で使用される任意成分を含有することができる。かかる任意成分としては、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を例示することができる。これらの内、特に好ましい任意成分としては、保湿剤としてグリセリン、増粘剤としてカルボキシビニルポリマー及び／又はその塩が例示できる。グリセリンの好ましい含有量は１〜１０重量％であり、更に好ましくは２〜５重量％である。これは、この量範囲に於いてトラブル発生抑制作用が著しく得られるからである。又、カルボキシビニルポリマーの塩としてはアルカリ金属塩と有機アミン塩が好ましく例示でき、中でもカリウム塩とナトリウム塩が安定性への寄与の面で特に好ましい。カルボキシビニルポリマー及びその塩は総量で０．１〜１重量％含有するのが安定化と安全性のバランスから好ましい。これらの任意成分と必須成分とを常法に従って処理することにより、本発明の皮膚外用剤は製造することができる。
【００５４】
【実施例】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００５５】
＜実施例１＞
下記に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤であるローション化粧料を作成した。即ち、イ、ロの成分を７５℃に加熱し、攪拌、可溶化し、イに徐々にロを加え、中和した後、攪拌冷却し、ローション化粧料１を得た。
イ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
グリセリン ３ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
化合物１８ ０．１重量部
ショ糖モノラウレート ０．５重量部
デカグリセリンモノオレート ０．１重量部
化合物Ｃ ０．１重量部
カルボキシビニルポリマー ０．２重量部
フェノキシエタノール ０．３重量部
水 ５０ 重量部
ロ
１０％水酸化カリウム水溶液 １ 重量部
水 ３６．７重量部
【００５６】
＜実施例２＞
実施例１のローション化粧料１のｉｎ ｖｉｖｏでの光損傷からの回復促進効果を調べた。即ち、ハートレー系白色種モルモット（雄性、３００〜３５０ｇ）１群３匹の背部を剃毛し、右半側を用いて予め紫外線（光源；ＳＥランプ）に対する最少紅斑量（ＭＥＤ）を測定した。この時左半側は覆いをして紫外線が当たらないようにした。その３日後左半側にＭＥＤの２／３量の紫外線を照射し、その後ローション化粧料１を０．１ｍｌ塗布して処置し、塗布後１０分に動物を屠殺し、照射部位の皮膚を切り出し直ちに凍結切片を作成した。凍結切片を蛍光顕微鏡下観察した。無処置群としては剃毛の処置のもの、光対照群としては、剃毛して紫外線照射し皮膚外用剤の処理を行わないものを用いた。比較例１としてはローション化粧料１の化合物Ｃをアスコルビン酸に置換したものを、比較例２としては２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸に置換したものを、比較例３としては化合物１８をモノテルペンであるＬ−メントールに置換したものを用いた。又、対照例１としては化合物Ｃを水に置換したものを、対照例２としては、化合物１８を水に置換したものを用いた。評価は顕微鏡像を画像として取り込み、３例の画像をモフィーングにより平均化し、平均画像を作成し、この群の平均画像同士を次の基準で検知可能な蛍光点の出現程度を比較し、スコアを判定した。紫外線照射による損傷が大きいほど、蛍光顕微鏡像には蛍光点の出現が増える。基準は、無処置群の平均画像と同程度の蛍光点の出現をスコア１、光対照群と同程度の蛍光点の出現をスコア５とした。この間を等尺に配分し、スコア１〜５を設定した。結果を表１に示す。これより本発明の皮膚外用剤は、ｉｎ ｖｉｖｏにおける光損傷を回復させる作用に優れることがわかる。これは、本発明の必須成分である、化合物Ｃの生体内への吸収が良いことも一因であると考えられる。
【００５７】
【表１】

【００５８】
＜実施例３＞
上記ローション化粧料１、対照例１及び対照例２を用いて、ヘアレスマウス長期間の累積光照射皮膚損傷モデルで、本発明の皮膚外用剤の効果を確認した。即ち、ヘアレスマウスは１群１０匹で、５群５０匹を用いた。１群は、ローション化粧水１投与群、１群は対照例１投与群、１群は対照例２投与群、１群は無処置群、残る１群は光対照群とした。各動物は最初の処置の前にＴＥＷＬ（経皮散逸水分量；単位：ｇ／ｍ ² ／ｈ）を測定し、１日１回背部に７０ｍＪ／ｃｍ ² の紫外線（光源；ＳＥランプ）を照射した後、速やかに検体を０．０５ｍｌを照射部位に塗布した。無処置群は何の処置もせず、光対照群は検体を投与せず光照射のみを行った。この作業を１日１回、１週間で５回連続して８週間行った。最後の検体投与の２４時間後、再度ＴＥＷＬを測定し、皮膚の表面の張りを肉眼で観察し、しかる後、屠殺し、皮膚凍結標本を作製し、真皮コラーゲン線維束の状態を電子顕微鏡下観察した。観察の基準は、何れも無処置群の平均を評点１とし、光対照群の平均を評点５とした場合の等尺スケールにおける評点とした。結果を平均として、表２に示す。これより、本発明の皮膚外用剤が損傷からの回復促進作用に優れること、これ故に美肌を維持する作用に優れることがわかる。又、実施例２の結果とも良く適合していることもわかる。
【００５９】
【表２】

【００６０】
＜実施例４＞
ローション化粧料１の化合物１８を種々代えて化粧料を作成し、実施例２の手技に基づいて評価した。結果を表３に示す。これより、本発明の皮膚外用剤は何れも優れた損傷回復促進作用を有することがわかる。
イ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
グリセリン ３ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
化合物＊ ０．１重量部
ショ糖モノラウレート ０．５重量部
デカグリセリンモノオレート ０．１重量部
化合物Ｃ ０．１重量部
カルボキシビニルポリマー ０．２重量部
フェノキシエタノール ０．３重量部
水 ５０ 重量部
ロ
１０％水酸化カリウム水溶液 １ 重量部
水 ３６．７重量部
＊詳細は表３に記す。
【００６１】
【表３】

【００６２】
＜実施例５＞
実施例４と同様に、ローション化粧料１の化合物Ｃを種々代えて、同様の検討を行った。結果を表４に示す。
イ
１，３−ブタンジオール ５ 重量部
グリセリン ３ 重量部
１，２−ペンタンジオール ３ 重量部
化合物１８ ０．１重量部
ショ糖モノラウレート ０．５重量部
デカグリセリンモノオレート ０．１重量部
化合物＊＊ ０．１重量部
カルボキシビニルポリマー ０．２重量部
フェノキシエタノール ０．３重量部
水 ５０ 重量部
ロ
１０％水酸化カリウム水溶液 １ 重量部
水 ３６．７重量部
＊＊詳細は表４に記す。
【００６３】
【表４】

【００６４】
【発明の効果】
本発明によれば、紫外線などから受けたダメージを速やかに修復し、ダメージの集積が起こらないように予防する技術を提供することができる。

Claims (5)

1. １）グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体から選択される１種又は２種以上と２）アクチニド酸（Ａｃｔｉｎｉｄｉｃ ａｃｉｄ；化合物１）、アミリン酸（Ａｍｉｒｉｎｉｃ ａｃｉｄ；化合物２）、３−エピミクロメール酸（３−ｅｐｉ−Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｃ ａｃｉｄ；化合物３）、イレクジノールＢ（ＩｒｅｋｕｄｉｎｏｌＢ；化合物４）、１−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸（１−β−Ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｏｘｏｐｏｍｏｌｉｃ ａｃｉｄ；化合物５）、エリプト酸（Ｅｌｌｉｐｔｉｃ ａｃｉｄ；化合物６）、カマルデュレンス酸（Ｃａｍａｌｄｕｌｅｎｓｉｃ ａｃｉｄ；化合物７）、カマルデュール酸（Ｃａｍａｌｄｕｌｉｃ ａｃｉｄ；化合物８）、２−オキソアジア酸（２−Ｏｘｏａｓｉｔｉｃ ａｃｉｄ；化合物９）、３−エピイレックスゲニンＡ（３−Ｅｐｉｉｌｅｘｇｅｎｉｎ Ａ；化合物１０）、４−エピ−ピンフェンス酸（４−ｅｐｉ−Ｐｉｎｆａｅｎｓｉｃ ａｃｉｄ；化合物１１）、モリノウルソール酸Ｂ（Ｍｏｒｉｎｏｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄＢ；化合物１２）又はウルソール酸（化合物１３）から選択されるトリテルペン及びその誘導体１種又は２種以上とを含有する皮膚外用剤であって、３）前記グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体に於けるアシル基が炭素数８〜２０の分岐の脂肪族アシル基であることを特徴とする、皮膚外用剤。
   

   

   アクチニド酸
   

   

   アミリン酸
   

   

   ３−エピミクロメール酸
   

   

   イレクジノールＢ
   

   

   １−β−ヒドロキシ−２−オキソポモル酸
   

   

   エリプト酸
   

   

   カマルデュレンス酸
   

   

   カマルデュール酸
   

   

   ２−オキソアジア酸
   

   

   ３−エピイレックスゲニンＡ
   

   

   ４−エピ−ピンフェンス酸
   

   

   モリノウルソール酸Ｂ
   

   

   ウルソール酸
2. トリテルペンの誘導体が、エステル又は配糖体である、請求項１に記載の皮膚外用剤。
3. グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体における、アシル基の構造が、次に示す一般式（Ｉ）に表されるものであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
   

   

   一般式（Ｉ）
   （但し、式中ｍは２〜８の整数を表す。）
4. グルコシル−Ｌ−アスコルビン酸のアシル化誘導体が、２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−プロピルペンタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸 （化合物Ａ）、６−Ｏ−（２−ブチルヘキサノイル）−２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−Ｌ−アスコルビン酸（化合物Ｂ）又は２−Ｏ−α−Ｄ−モノグルコシル−６−Ｏ−（２−ペンチルヘプタノイル）−Ｌ−アスコルビン酸（化合物Ｃ）であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の皮膚外用剤。
5. 美肌用の化粧料であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の皮膚外用剤。