JP4938302B2 - 皮膚バリア機能向上のための皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
いることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
(1)1)ウルソール酸、その塩及びその脂肪族又は芳香族エステルから選択される1種以上と、2)コプチシン(Coptisine)を0.1〜1質量%含有するキンポウゲ科オウレン(Coptis japonica Makino)の抽出物0.05〜1質量%とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
(2)前記ウルソール酸、その塩及びその脂肪族又は芳香族エステルから選択される1種以上として、少なくともウルソール酸ベンジルを含有することを特徴とする、(1)に記載の皮膚外用剤。
(3)更に、ダイマー酸のジエステルを含有することを特徴とする、(1)又は(2)に記載の皮膚外用剤。
(4)水中油乳化剤形であることを特徴とする、(1)〜(3)の何れかに記載の皮膚外用剤。
(5)経皮的水分散逸(TEWL)改善用であることを特徴とする、(1)〜(4)の何れかに記載の皮膚外用剤。
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として、ウルソール酸、その塩及びその脂肪族又は芳香族エステルから選択される1種以上を必須成分として含有することを特徴とする。ウルソール酸の塩としては、通常化粧料で知られているアルカリ塩であれば特段の限定無く使用することが出来、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類、リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。又、ウルソール酸の脂肪族又は芳香族エステルとしては、炭素数1〜30の脂肪族乃至は芳香族のエステルが挙げられ、例えば、脂肪族のエステルであれば、メチルエステル、エチルエステル、ヘキシルエステル、2−エチルヘキシルエステル、ラウリルエステル、ステアリルエステル、ベヘニルエステル、イソステアリルエステル、オレイルエステルなどが好ましく例示でき、芳香族エステルであれば、ベンジルエステル、フェネチルエステル、シンナミルエステルなどが好適に例示できる。かかるエステルは、エステルを形成するアルコールに塩化チオニルなどのハロゲン化試薬を反応させ、ハライドに変換し、しかる後にアルカリ存在下ウルソール酸と縮合することにより製造することが出来る。以下に、製造例を示す。
ウルソール酸4.5gをジメチルホルムアミド100mlに溶解させ、これに炭酸カリウム1gを加え、80℃に昇温し、これにメチルアイオダイド1mlを滴下し、80℃で3時間反応させ、しかる後、減圧溜去し、残差をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;クロロホルム)で精製し、2.7gのウルソール酸メチルエステルを得た。
ウルソール酸4.5gと、ステアリルアルコール3gと塩化チオニル2mlを反応させて得たステアリルクロリドとを製造例1と同様の手技で処理し、3.9gのウルソール酸ステアリルエステルを得た。
ウルソール酸4.5gと、オレイルアルコール3gと塩化チオニル2mlを反応させて得たオレイルクロリドとを製造例1と同様の手技で処理し、3.2gのウルソール酸オレイルエステルを得た。
ウルソール酸4.5gと、ベンジルクロリド1.5mlとを製造例1と同様の手技で処理し、2.4gのウルソール酸ベンジルエステルを得た。
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として、キンポウゲ科オウレンの抽出物を含有することを特徴とする。前記キンポウゲ科オウレンの抽出物としては、オウレンの根茎部の抽出物が好ましく、抽出物としては、水と水に任意の割合で混合可能な有機溶剤の混合溶剤による抽出が好ましく、具体的には水とメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール、ターシャリーブタノールなどのアルコールとの混合溶剤が好ましく、中でも水:エタノール=1:2〜2:1のエタノール水溶液が特に好ましい。かかる溶剤を用いて抽出物を作成するに際しては、できあがった抽出物がコプチシン(Coptisine)を0.1〜1質量%、より好ましくは0.1〜0.5質量%含有するような性質になることが好ましい。この様な要件を満たすことにより、ウルソール酸類とともに働いて、優れた皮膚バリア機能の再構築を促す成分を多く含んだ抽出物となる。この様な要件を満たす抽出物は、例えば、次に示す工程に沿って製造される。
工程2:工程1により得られたキンポウゲ科オウレンの加工物に、50%エタノール水溶液を1〜50質量倍加え、所望により攪拌を加えながら、室温であれば1〜7日、沸点付近の温度であれば1〜5時間浸漬する。浸漬後、処理液は室温に戻す。
工程3:工程2により得られた処理液を濾過して不溶分を除き、エタノールを減圧除去し、しかる後凍結乾燥する。
工程4:工程3により得られた凍結乾燥物中のコプチシンの含有量を定量し、0.1〜1質量%の範囲にあることを確認し、該確認が出来た抽出物を適正として採用する。
<製造例5>
オウレンの根茎の乾燥物をミキサーにかけて粉砕し、該粉砕物500gを5lのステンレス釜に移し、3lの50%エタノール水溶液を加え、加熱還流を4時間行い、室温まで冷却後、不溶物を濾過で取り除き、減圧濃縮し、エタノールを除去した後、凍結乾燥し、抽出物をアモルファスとして95g得た。このものをHPLC(NH2修飾シリカゲルカラム4.6mm×250mm、溶出溶媒;アセトニトリル:メタノール=100:0→90:10、検知;紫外部220nm、カラム温度;40℃、流速;1ml/分)で分析したところ、コプチシンの含有量は0.4質量%であった。
本発明の皮膚外用剤は、前記必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はなく、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが例示できる。又、その剤形も可溶化、マイクロエマルション、乳化系、分散系の何れでも、何れの組合せでも良い。特に好ましいものは乳化剤形の化粧料であり、中でも、水中油乳化剤形の化粧料である。これはウルソール酸類とオウレンの抽出物とをともに有効量、容易に皮膚内に投与できるためである。この様な乳化においては、水溶性高分子を用いた乳化が好ましく、前記水溶性高分子としてはアルギン酸、アルギン酸の多価アルコールエステル或いはこれらの塩が特に好ましく例示できる。又、油剤としてダイマー酸のジエステルを含有することも好ましい。
の塩、そのエステルとともに作用して、TEWLが亢進している皮膚の皮膚バリア機能を再構築して、速やかにTEWLを定常状態へと遷移させる働きをする。この様な作用を発揮するためには、かかるダイマー酸のジエステルは唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。この様な作用を発揮させるためには、かかるダイマー酸のジエステルは、皮膚外用剤全量に対して、総量で、0.1〜10質量%含有することが好ましく、より好ましくは0.2〜1質量%である。これは少なすぎると前記作用を発現しない場合が存し、多すぎるとべたついて使用感を損なったり、製剤安定性に影響を及ぼす場合が存するためである。
本発明の乳化組成物に於いて、かかるアルギン酸の多価アルコールのエステルは、油性成分を安定に乳化分散させる作用を有する。これらのアルギン酸の多価アルコールのエステルは唯一種を含有させることも出来るし、二種以上組み合わせて含有させることも出来る。本発明の皮膚外用剤に於ける、かかるアルギン酸の多価アルコールエステルの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、0.1〜5重量%であり、更に好ましくは0.2〜2重量%である。又、アルギン酸の多価アルコールを含有させる場合には、アルギン酸及び/又はその塩を併用して含有させることがより好ましい。この様な場合におけるアルギン酸及び/又はその塩の好ましい含有量は0.1〜5質量%であり、より好ましくは0.3〜1質量%である。かかる成分は、所望により塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどの塩を加えて、架橋構造を部分的に構築させて使用することも出来る。これらを含有させることにより、乳化物や可溶化物のミセルを安定化させて皮膚に存在させることも出来る。
以下に示す表1の処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、水中油乳化剤形の化粧料1を製造した。即ち、イ、ロ、ハの成分を80℃に加熱して、イに徐々にロを攪拌下加え、しかる後に、ハも加えて架橋を形成させ、攪拌冷却して化粧料1を得た。
ボランティアのパネラー(n=5)の前腕内側部に2cm×4cmの部位を4つ作成し、これらの部位を粘着テープで10回ストリッピングし、しかる後に2質量%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を24時間貼付し、肌荒れ悪循環モデルを作成した。即ち、このモデルは皮膚のバリア層を除去した状態で、化学刺激物質に長時間曝露させて、皮膚に炎症ストレスを与えることにより、回復性の悪い肌荒れを作るモデルである。これは、肌荒れ作成後のTEWL値によって確認することが出来る。斯くの如く、テヴァメータ(インテグラル社製)でTEWLを計測し、部位差のないことを確認した上、しかる後に、1部位には化粧料1を塗布し、1部位には化粧料1のオウレンの抽出物を水に置換した比較例1の化粧料を塗布し、1部位には化粧料1のウルソール酸ベンジルエステルを水に置換した比較例2の化粧料を塗布した。残る1部位は何の処置も行わなかった。この処置を1日1回続
けた後に、テヴァメータにて再度各部位のTEWLを計測した。結果を表2に示す。これより、化粧料1はオウレンの抽出物とウルソール酸ベンジルエステルの相乗作用により、優れた皮膚バリア機能再構築作用を発現していることが判る。
実施例1の化粧料1と同様に、下記の表3に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料2を製造した。このものは試験例1の方法の評価では、当初35.2であったTEWLが試験終了後19.2に変化し、本発明の効果が確認できた。
実施例1の化粧料1と同様に、下記の表4に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料3を製造した。このものは試験例1の方法の評価では、当初34.6であったTEWLが試験終了後18.5に変化し、本発明の効果が確認できた。
実施例1の化粧料1と同様に、下記の表5に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧料4を製造した。このものは試験例1の方法の評価では、当初35.1であったTEWLが試験終了後17.5に変化し、本発明の効果が確認できた。
オウレンの根茎の乾燥物をミキサーにかけて粉砕し、該粉砕物500gを5lのステンレ
ス釜に移し、3lの水を加え、加熱還流を4時間行い、室温まで冷却後、不溶物を濾過で取り除き、凍結乾燥し、抽出物をアモルファスとして57g得た。このものをHPLC(NH2修飾シリカゲルカラム4.6mm×250mm、溶出溶媒;アセトニトリル:メタノール=100:0→90:10、検知;紫外部220nm、カラム温度;40℃、流速;1ml/分)で分析したところ、コプチシンの含有量は0.03質量%であった。
実施例1の化粧料1と同様に、下記の表6に示す処方に従って、皮膚外用剤である、化粧料5を製造した。このものは試験例1の方法の評価では、当初35.9であったTEWLが試験終了後22.4に変化し、一応の効果が確認できた。しかしながら、化粧料1に比してその効果は極めて低く、オウレンの抽出物中のコプチシンの量が0.1〜1質量%になるような抽出物をオウレンの抽出物として用いるのが好ましいことが判る。
Claims (5)
- 1)ウルソール酸、その塩及びその脂肪族又は芳香族エステルから選択される1種以上と、2)コプチシン(Coptisine)を0.1〜1質量%含有するキンポウゲ科オウレン(Coptis japonica Makino)の抽出物0.05〜1質量%とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
- 前記ウルソール酸、その塩及びその脂肪族又は芳香族エステルから選択される1種以上として、少なくともウルソール酸ベンジルを含有することを特徴とする、請求項1に記載の皮膚外用剤。
- 更に、ダイマー酸のジエステルを含有することを特徴とする、請求項1又は2に記載の皮膚外用剤。
- 水中油乳化剤形であることを特徴とする、請求項1〜3の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
- 経皮的水分散逸(TEWL)改善用であることを特徴とする、請求項1〜4の何れか1項に記載の皮膚外用剤。
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