BR112018011745B1 - Compostos derivados de (r)-n-(adamantil-2-il)pirrolidina-2-carboxamida para uso cosmético, composição cosmética, uso coméstico do referido composto e método para suavizar rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir seus volume e profundidade - Google Patents
Compostos derivados de (r)-n-(adamantil-2-il)pirrolidina-2-carboxamida para uso cosmético, composição cosmética, uso coméstico do referido composto e método para suavizar rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir seus volume e profundidade Download PDFInfo
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Abstract
derivados de (r)-n-(adamantil-2-il)pirrolidina-2- carboxamida para uso cosmético a presente invenção se refere a inibidores seletivos inovadores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11ß-hsd1) e ao uso dos mesmos para evitar os defeitos de função e da estrutura da pele induzidos pela idade.
Description
[0001] A presente invenção se refere a inibidores seletivos inovadores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11β-HSD1) e ao uso dos mesmos para evitar os defeitos de função e da estrutura da pele induzidos pela idade.
[0002] O excesso de glicocorticoide (GC) afeta adversamente a integridade da pele, induzindo o adelgaçamento e a cura de ferimentos prejudicada. A pele envelhecida, como, em especial, a pele fotoexposta, compartilha um fenótipo similar. A elevada atividade de 11β-HSD1 no envelhecimento da pele conduz a um aumento da geração de GC local, o que pode ser responsável por prejuízos associados com a idade na integridade dérmica, tais como adelgaçamento dérmico e epidérmico, aumento da fragilidade da pele, diminuição de colágeno dérmico e aumento de perda de água transepidérmica. Além disso, o aumento da concentração de GC inicial leva a uma má cicatrização de ferimentos [Tiganescu et al., J Clin Invest. 2013;123(7):3051-3060].
[0003] Assim, a administração tópica de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11β-HSD1 é útil no tratamento de prejuízos associados à idade na pele dérmica e na cicatrização de ferimentos. O tratamento a longo prazo com um inibidor de 11β-HSD1 é também útil no retardamento do início do envelhecimento.
[0004] Surpreendentemente, verificou-se que os compostos da fórmula (I) que compreendem um resíduo de (R)-N- (adamantil-2-il)pirrolidina-2-carboxamida
em que n, m e p são independentemente um do outro 0 ou 1, se n for 1, então, q é 1 ou 2, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6acila ou hidroxiacetila, R2é H ou C1-C6alquila, e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, arC1-C6alquila, heteroarilC1- C6alquila e bifenilC1-C6alquila, em que o resíduo aromático de arila, heteroarila ou bifenila pode ser opcionalmente substituído, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, são inibidores de 11β-HSD1 altamente eficientes e, assim, particularmente adequados para a incorporação em composições cosméticas para o tratamento de prejuízos associados à idade na integridade dérmica e na cicatrização de ferimentos.
[0005] Os respectivos (S)-isômeros assim como o respectivo derivado de 1-adamantil não mostram ou mostram apenas uma atividade muito limitada.
[0006] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a um composto da fórmula (I)
em que n, m e p são independentemente um do outro 0 ou 1, se n for 1, então, q é 1 ou 2, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6acila ou hidroxiacetila, R2é H ou C1-C6alquila, e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, arC1-C6alquila, heteroarilC1- C6alquila e bifenilC1-C6alquila, em que o resíduo aromático de arila, heteroarila ou bifenila pode ser opcionalmente substituído, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.
[0007] Os resíduos aromáticos de arila, heteroarila e bifenila na arC1-C6alquila, heteroarilC1-C6alquila e bifenilC1-C6alquila podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais substituintes. Em todas as modalidades da presente invenção, tais substituintes são, de preferência, selecionados a partir de halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1-C6alquila, C1-C6alcoxi e C1-C6alcanoiloxi. Com mais preferência, em todas as modalidades da presente invenção, os resíduos de heteroarila e bifenila são não substituídos enquanto que os resíduos de arila são substituídos por umsubstituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, hidroxi, ciano, C1-C3alquila, C1-C3alcoxi e C1-C3alcanoiloxi, de preferência, a partir do grupo que consiste em F, hidroxi, ciano, (m)etoxi e acetoxi.
[0008] O termo “C1-C6alquila” se refere a grupos C1- C6alquila não ramificados ou C3-C6alquila ramificados como grupos metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1- metilpropila, 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila, n-pentila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1-etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1- etilbutila, 2-etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila e 1-etil-2- metilpropila.
[0009] O termo “Ci-C6acila” se refere a um grupo - C(=O)C1-C6alquila como acetila, propionila, n-butirila, iso-butirila, pentanoíla, hexanoíla e heptanoíla.
[0010] O termo “arC1-C6alquila” se refere a uma -C1- C6alquil-arila em que o termo “arila” é, por exemplo, um grupo fenila, indanila ou naftila.
[0011] O termo “heteroarilC1-C6alquila” se refere a uma -C1-C6alquil-heteroarila em que o termo "heteroarila" se refere a um anel aromático de 5 ou 6 membros que contém um ou mais heteroátomos, a saber, N, O ou S; esses anéis heteroaromáticos podem ser fusionados a outros sistemas aromáticos.
[0012] O termo “bifenilC1-C6alquila” se refere a uma -C1- C6alquil-bifenila em que o termo bifenila se refere a uma 1,1'bifenila que pode ser ligada na posição o, m e p ao resíduo de C1-C6alquila.
[0013] O termo “C1-C6alcanoiloxila” se refere a um grupo -OC(=O)Ci-C6alquila como grupos acetiloxi, propioniloxi, n-butiriloxi, iso-butiriloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi e heptanoiloxi.
[0014] É bem compreendido que a presente invenção abrange os compostos da fórmula (I) como isômeros opticamente puros como, por exemplo, como enantiômeros ou estereoisômeros puros assim como misturas de diferentes isômeros como, por exemplo, como racematos, ou misturas de diastereoisômeros.
[0015] O termo “ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo” se refere a compostos da fórmula (I) na forma de um sal de adição de ácido como na forma de um sal de cloreto, acetato ou trifluoroacetato. Alternativamente, o sal pode ser formado pela reação com uma base alcalina ou alcalina- terrosa resultando no respectivo sal alcalino ou alcalino- terroso como, em particular, os respectivos sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio.
[0016] Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, são os compostos da fórmula (I) como tais ou na forma de seus acetatos ou trifluoroacetatos (isto é, como 2,2,2-trifluoroacetatos). Tais sais são facilmente preparados por um elemento versado na técnica.
[0017] Em todas as modalidades da presente invenção, R1 é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C2acila, com máxima preferência, a partir de H e acetila.
[0018] Em todas as modalidades da presente invenção, R2 é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em H e C1-C2alquila, com máxima preferência, a partir de H e metila.
[0019] Em todas as modalidades da presente invenção, R3 é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C2alquila, arC1-C2alquila que pode ser substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, hidroxi, ciano, C1-C3alquila, C1-C3alcoxi e C1-C3alcanoiloxi, de preferência, a partir de F, hidroxi, ciano, (m)etoxi e acetiloxi, uma heteroarilC1- C2alquila não substituída e uma bifenilC1-C2alquila não substituída. Com máxima preferência, em todas as modalidades da presente invenção, R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, 3-hidroxibenzila, 4-hidroxibenzila, 4-metoxibenzila, 4-etoxibenzila, 4- acetoxibenzila, 4-fluorobenzila, 2-cianobenzila, 4- cianobenzila, 1,1'-bifenil-3-ilmetila e 1H-indol-3-ilmetila.
[0020] Em uma modalidade vantajosa particular, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I) em que n m e p são independentemente um do outro 0 ou 1 se n for 1, então, q é 1, R1é H ou acetila, R2é H ou metila, e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, 3-hidroxibenzila, 4-hidroxibenzila, 4- metoxibenzila, 4-etoxibenzila, 4-acetoxibenzila, 4-fluorobenzila, 2-cianobenzila, 4-cianobenzila, 1,1’-bifenil-3-ilmetila e 1H-indol-3-ilmetila ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, como, de preferência, um trifluoroacetato.
[0021] Em uma modalidade muito vantajosa, os compostos da fórmula (I) são os compostos da fórmula (II)
com todas as definições e preferências para R1e R3como descrito acima.
[0022] Ainda mais preferenciais são os compostos da fórmula (II), em que R1é H ou acetila e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, 3-hidroxibenzila, 4-hidroxibenzila, 4-metoxibenzila, 4-etoxibenzila, 4-acetoxibenzila, 4-fluorobenzila, 2-cianobenzila, 4-cianobenzila, 1H-indol-3-ilmetila e 1,1'bifenil-3- ilmetila ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo como, de preferência, um trifluoroacetato.
[0023] Em uma outra modalidade muito vantajosa, os compostos da fórmula (I) são os compostos da fórmula (III), com mais preferência, da fórmula (IV)
com todas as definições e preferências como dado acima para R1, R2 e R3.
[0024] Ainda mais preferências são os compostos da fórmula (III) como, em particular, da fórmula (IV) em que R1é H ou acetila, de preferência, H e R2e R3 são independentemente um do outro H ou metila ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo como, de preferência, um trifluoroacetato.
[0025] A tabela 1 lista os compostos de máxima preferência da fórmula (I) de acordo com a presente invenção: Tabela 1
[0026] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados a partir de H-D-Pro-NH-2-Ad por métodos padrão em química de peptídeo como ilustrado nos exemplos.
[0027] Ainda em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I), com todas as definições e preferências como aqui apresentadas, como inibidor de 11β-HSD1, em particular, para o tratamento de prejuízos associados à idade na integridade dérmica e cicatrização de ferimentos e nos sintomas associados aqui como rugas e linhas de expressão. Além disso, os compostos de fórmula (I) são particularmente adequados para prevenir defeitos de função e de estrutura da pele induzidos pela idade (fotoenvelhecimento) e, tais como o adelgaçamento da pele e a formação de rugas.
[0028] Assim, a invenção também se refere a uma composição cosmética que compreende pelo menos um composto da fórmula (I) e um veículo cosmeticamente aceitável.
[0029] A quantidade do composto de fórmula (I) na composição cosmética pode ser facilmente ajustada por um versado na técnica de modo a obter o efeito benéfico desejado. De preferência, a quantidade do composto de fórmula (I) nas composições cosméticas de acordo com a presente invenção é de pelo menos 1 ppm com base no peso total da composição cosmética. Em todas as modalidades da presente invenção, a quantidade do composto de fórmula (I) é, de preferência, selecionada na faixa de cerca de 0,00001 a 0,5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,0001 a 0,25 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 0,0001 a 0,1 % em peso com base no peso total da composição cosmética.
[0030] Adicionalmente, a invenção também se refere a um método para suavizar as rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir o seu volume e profundidade, o dito método compreendendo a etapa de aplicação de uma composição cosmética de acordo com a presente invenção com todas as definições e preferências aqui apresentadas à área afetada.
[0031] O termo "composição cosmética"se refere a composições que são usadas para tratar, cuidar ou melhorar a aparência da pele e/ou do couro cabeludo. As composições cosméticas vantajosas particulares são composições para tratamento da pele.
[0032] As composições cosméticas de acordo com a invenção são, de preferência, destinadas à aplicação tópica, que deve ser entendida como a aplicação externa a substâncias queratinosas, como, em particular, a pele.
[0033] O termo "veículo cosmeticamente aceitável"como usado aqui se refere a um meio fisiologicamente aceitável que é compatível com substâncias queratinosas. Os veículos adequados são bem conhecidos na técnica e são selecionados com base na aplicação de uso final. De preferência, os veículos da presente invenção são adequados para aplicação na pele (por exemplo, filtros solares, cremes, cremes leitosos, loções, máscaras, soros, hidrodispersões, fundações, cremes, géis cremosos ou géis, etc.). Tais veículos são bem conhecidos por um versado na técnica e podem incluir um ou mais diluentes, excipientes, aditivos ou veículos de carga sólida ou líquida compatíveis que são adequados para aplicação na pele. A quantidade exata de veículo dependerá do nível do composto de fórmula (I) e de quaisquer outros ingredientes opcionais que um versado na técnica classificaria como distinto do veículo (por exemplo, outros componentes ativos). As composições da presente invenção compreendem, de preferência, de cerca de 75 % a cerca de 99,999 %, com mais preferência, de cerca de 85 % a cerca de 99,99 %, ainda com mais preferência, de 90 % a cerca de 99 %, e com máxima preferência, de cerca de 93 % a cerca de 98 %, em peso da composição, de um veículo.
[0034] As composições cosméticas da presente invenção podem ser formuladas em uma grande variedade de tipos de produtos, incluindo cremes, ceras, pastas, loções, cremes leitosos, mousses, géis, óleos, tônicos e aspersões. De preferência, os compostos de fórmula (I) são formulados em loções, cremes, géis e tônicos. Essas formas de produtos podem ser usadas para uma série de aplicações, incluindo, mas não se limitando a, loções para mãos e corpo, hidratantes faciais, preparações antienvelhecimento, maquiagens, incluindo bases, e outros. Quaisquer componentes adicionais necessários para formular tais produtos variam de acordo com o tipo de produto e podem ser rotineiramente escolhidos por um versado na técnica.
[0035] Se as composições da presente invenção forem formuladas como um aerossol e aplicadas na pele como um produto de aspersão, um propelente é adicionado à composição.
[0036] As composições cosméticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica como, por exemplo, misturando um composto de fórmula (I) com todas as definições e preferências aqui apresentadas com o veículo cosmeticamente aceitável.
[0037] As composições cosméticas da invenção (incluindo o veículo) podem compreender outros adjuvantes e aditivos cosméticos convencionais, como conservantes/antioxidantes, substâncias graxas/óleos, água, solventes orgânicos, silicones, espessantes, amaciantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos como fragrâncias, surfactantes, cargas, polímeros aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfotéricos ou misturas dos mesmos, propelentes, agentes acidificantes ou basificantes, corantes, corantes/colorantes, abrasivos, absorventes, agentes quelantes e/ou agentes sequestrantes, óleos essenciais, sensibilizantes da pele, adstringentes, pigmentos ou quaisquer outros ingredientes geralmente formulados em tais composições.
[0038] De acordo com a presente invenção, as composições cosméticas de acordo com a invenção também podem compreender outros ingredientes cosmeticamente ativos, usados convencionalmente em composições cosméticas. Os ingredientes ativos excepcionais englobam agentes de iluminação da pele; filtros UV, agentes para o tratamento da hiperpigmentação; agentes para prevenção ou redução da inflamação; agentes de endurecimento, hidratantes, calmante e/ou energizantes, bem como agentes para melhorar a elasticidade e a barreira da pele.
[0039] Exemplos de excipientes cosméticos, diluentes, adjuvantes, aditivos, bem como ingredientes ativos comumente usados na indústria de tratamento da pele que são adequados para uso nas composições cosméticas da presente invenção são, por exemplo, descritos no International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook by Personal Care Product Council (http://www.personalcarecouncil.org/), acessível online por INFO BASE (http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp), sem limitação ao mesmo.
[0040] As quantidades necessárias dos ingredientes ativos, bem como os excipientes cosméticos, diluentes, adjuvantes, aditivos, etc., podem, com base na aplicação e forma do produto desejadas, ser facilmente determinadas pela pessoa versada na técnica. Os ingredientes adicionais podem ser adicionados quer à fase oleosa, à fase aquosa ou separadamente, conforme for considerado apropriado.
[0041] Os ingredientes cosmeticamente ativos úteis aqui podem, em alguns casos, fornecer mais de um benefício ou funcionar através de mais de um modo de ação.
[0042] Naturalmente, um versado nesta técnica terá cuidado para selecionar os ingredientes, adjuvantes, diluentes e aditivos e/ou as suas quantidades adicionais opcionais acima mencionados de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a combinação de acordo com a invenção não sejam afetadas ou não sejam substancialmente, prejudicialmente afetadas pela adição ou adições previstas.
[0043] A composição cosmética de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma suspensão ou dispersão em solventes ou substâncias gordurosas ou, alternativamente, sob a forma de uma emulsão ou microemulsão (em particular, do tipo óleo-em-água (O/A) ou do tipo água-em-óleo (A/O), do tipo silicone-em-água (Si/A) ou água-em-silicone (A/Si), emulsão PIT, emulsão múltipla (por exemplo, do tipo óleo-em-água-óleo (O/A/O) ou água-em- óleo-em-água (A/O/A)), emulsão de remoção, hidrogel, gel alcoólico, lipogel, solução de uma ou de múltiplas fases ou dispersão vesicular ou outras formas usuais, que também podem ser aplicadas por canetas, como máscaras ou como aspersões.
[0044] Se a composição cosmética é uma emulsão, como em particular uma emulsão múltipla tipo O/A, A/O, Si/A, A/Si O/A/O, A/O/A ou uma emulsão de remoção, então a quantidade da fase oleosa presente em tais emulsões estéticas é, de preferência, pelo menos 10 % em peso, tal como na faixa de 10 a 60 % em peso, de preferência na faixa de 15 a 50 % em peso, com mais preferência, na faixa de 15 a 40 % em peso, com base no peso total da composição cosmética.
[0045] Em uma modalidade, as composições cosméticas de acordo com a presente invenção são vantajosamente na forma de uma emulsão de óleo-em-água (O/A) compreendendo uma fase oleosa dispersa em uma fase aquosa na presença de um emulsionante de O/A. A preparação de tais emulsões de O/A é bem conhecida por uma pessoa versada na técnica.
[0046] Se a composição cosmética de acordo com a invenção é uma emulsão de O/A, então ela contém vantajosamente pelo menos um emulsionante de O/A ou Si/A selecionado a partir da lista de citrato estearato de glicerila, estearato de glicerila SE (autoemulsionante), ácido esteárico, sais de ácido esteárico, poligliceril-3- metilglicolisedistearato. Outros emulsionantes adequados são ésteres de fosfato e sais dos mesmos tais como fosfato de cetila (por exemplo, como Amphisol®A de DSM Nutritional Products Ltd.), cetil fosfato de dietanolamina (por exemplo, como Amphisol®DEA de DSM Nutritional Products Ltd.), cetil fosfato de potássio (por exemplo, como Amphisol®K de DSM Nutritional Products Ltd.), cetearilsulfato de sódio, fosfato de oleato de gliceril sódico, fosfato de glicerídeos vegetais hidrogenados e misturas dos mesmos. Outros emulsionantes adequados são o oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, isoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, cetearil glicosídeo, lauril glicosídeo, decil glicosídeo, estearoil glutamato de sódio, poliestearato de sacarose e o poli- isobuteno hidratado. Além disso, um ou mais polímeros sintéticos podem ser usados como emulsionantes. Por exemplo, o copolímero de eicoseno de PVP, polímeros cruzados de acrilatos/acrilato de C10-30 alquila e misturas dos mesmos.
[0047] Pelo menos um emulsionante de O/A, respectivamente, Si/A é, de preferência, usado em uma quantidade de 0,5 a 10 % em peso, em particular na faixa de 0,5 a 6 % em peso, como mais particularmente, na faixa de 0,5 a 5 % em peso, como muito mais particularmente na faixa de 1 a 4 % em peso, com base no peso total da composição cosmética.
[0048] Os emulsionantes de O/A adequados a serem usados nas composições cosméticas de acordo com a invenção abrangem os emulsionantes de ésteres de fosfato como, vantajosamente, etil fosfato de C8-10 alquila, fosfato de C9-15 alquila, fosfato de cetearet-2, fosfato de cetearet- 5, fosfato de cetet-8, fosfato de cetet-10, fosfato de cetila, fosfato de C6-10 paret-4, fosfato de C12-15 paret- 2, C12-15 paret-3, fosfato de fosfato de DEA-cetearet-2, fosfato de DEA-cetila, fosfato de DEA-olet-3, cetil potássio de fosfato, fosfato de decet-4, fosfato de decet-6 e fosfato de trilauret-4.
[0049] Um emulsionante de O/A adequado particular para ser usado nas composições cosméticas de acordo com a invenção é cetil fosfato de potássio, por exemplo, comercialmente disponível como Amphisol®K na DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst.
[0050] Outra classe particular de emulsionantes de O/A são sistemas autoemulsionantes não iônicos derivados de óleo de oliva, por exemplo, conhecidos como (Nome INCI) olivato de cetearila e sorbitano (composição química: éster de sorbitano e éster cetearílico de ácidos graxos de oliva) vendidos sob o nome comercial OLIVEM 1000.
[0051] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a composições cosméticas com todas as definições e preferências aqui apresentadas na forma de emulsões de O/A compreendendo uma fase oleosa dispersa em uma fase aquosa na presença de um emulsionante de O/A em que o emulsionante de O/A é cetil fosfato de potássio. A quantidade de fase oleosa em tais emulsões de O/A é, de preferência, pelo menos 10 % em peso, com mais preferência, na faixa de 10 a 60 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 15 a 50 % em peso, tal como na faixa de 15 a 40 % em peso.
[0052] As composições cosméticas de acordo com a invenção têm, em geral, um pH na faixa de 3 a 10, de preferência, um pH na faixa de 4 a 8 e com máxima preferência, um pH na faixa de 4 a 7,5. O pH pode ser facilmente ajustado conforme desejado com ácidos adequados, como, por exemplo, ácido cítrico ou bases, como hidróxido de sódio (por exemplo, como solução aquosa), trietanolamina (TEA Care), Trometamina (Trizma Base) e Aminometil Propanol (AMP-Ultra PC 2000), de acordo com métodos padrões na técnica.
[0053] A quantidade de composição cosmética a ser aplicada à pele não é crítica e pode ser facilmente ajustada por um versado na técnica. De preferência, a quantidade é selecionada na faixa de 0,1 a 3 mg/cm2de pele, como, de preferência, na faixa de 0,1 a 2 mg/cm2de pele e, com máxima preferência, na faixa de 0,5 a 2 mg/cm2 de pele.
[0054] Outros usos adequados dos compostos de acordo com a presente invenção abrangem aplicações farmacêuticas. Assim, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de qualquer distúrbio e doença onde é desejável inibir 11β-HSD1 em um paciente com necessidade do mesmo, como, por exemplo, para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doenças da síndrome metabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose em jejum prejudicada e complicações diabéticas, incluindo doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos. Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser úteis para retardar ou prevenir a progressão de IGT para diabetes tipo 2, bem como a síndrome metabólica para diabetes tipo 2. Os compostos podem ser aplicados de forma tópica, oral assim como parenteral sem limitação a isso.
[0055] A invenção é ilustrada adicionalmente com referência aos seguintes exemplos não limitativos, em que todas as porcentagens são em peso com base no peso total, salvo indicação em contrário. Parte Experimental 1. Informações Gerais
[0056] Purificações com HPLC preparativa: realizado em um equipamento de Cromatografia Líquida de Alta Performance da Waters LC-2525, equipado com um controlador de amostra da Waters 2767 e um coletor de fração automatizado da Waters FCII, utilizando uma coluna preparativa Grom Saphir 110 C18 de 10 μm de 50x300 mm2 e um detector de comprimento de onda UV-Vis duplo Waters 2487 operando a 220 e 254 nm.
[0057] H2O + 0,07 % de TFA (fase A’’) e MeCN + 0,07 % de TFA (fase B’’) foram usados como eluentes, com um fluxo de 55 ml/min.
[0058] Uma suspensão de 2,48 g (13,2 mmol, 1,1 eq) de cloridrato de 2-adamantilamina é suspensa em 15 ml de DMF e 2,31 ml (13,2 mmol, 1,1 eq) de DIPEA. 12 mmol de Boc-D-Pro- OH são dissolvidos em 15 ml de DMF, então, 3,85 g (12 mmol, 1 eq) de TBTU e 6,9 ml (39,6 mmol, 3,3 eq) de DIPEA foram adicionados. Após 4 minutos, a solução de aminoácido pré- ativada é adicionada à suspensão de cloridrato de 2- adamantilamina. Após 60 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O resíduo é diluído em acetato de etila e tratado com 47 ml de HCl a 2 M em dietiléter e 66 ml de HCl a 4 M em dioxano. A mistura é agitada durante a noite, concentrada a vácuo e diluída com 200 ml de dietiléter. O precipitado é filtrado e seco. Rendimento: 3,32 g (11,5 mmol, 96 %).
[0059] 214 mg (0,75 mmol, 1,0 eq) de H-D-Pro-NH-2Ad *HCl obtido como descrito acima são dissolvidos em 2,5 ml de DMF e 0,13 ml (0,75 mmol, 1,0 eq) de DIPEA. Em um béquer separado, o aminoácido acetilado AA1 como indicado abaixo é pré-ativado por 4 minutos através da adição de 277 mg (0,863 mmol, 1,15 eq) de TBTU e 0,432 ml (2,475 mmol, 3,3 eq) de DIPEA a uma solução de 0,863 mmol (1,15 eq) de Ac- AA1-OH em 2,5 ml de DMF. As soluções são combinadas e permite-se a reação por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. Os respectivos produtos brutos são purificados por HPLC preparatória.
[0060] 427 mg (1,5 mmol, 1,0 eq) de H-D-Pro-NH-2Ad *HCl obtido como descrito acima são dissolvidos em 5 ml de DMF e 0,26 ml (1,5 mmol, 1,0 eq) de DIPEA. Em um béquer separado, o aminoácido de Fmoc AA2 como indicado abaixo é pré-ativado por 4 minutos através da adição de 1,15 eq de TBTU e 3,3 eq de DIPEA a uma solução de 1,15 eq de Fmoc-AA2-OH em 5ml de DMF. As soluções são combinadas e permite-se a reação por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Fmoc é dissolvido em 15 ml de DCM e tratado com 50 eq de dietilamina por 2 horas. Os respectivos produtos brutos são purificados por HPLC preparatória.
[0061] O aminoácido de Boc AA2 como indicado abaixo é pré-ativado através da adição de 1,0 eq de TBTU e 3,3 eq de DIPEA a uma solução de 1,0 eq de Boc-AA2-OH em 5 ml de DMF. Após 4 minutos, 0,542 mmol (1,0 eq) de H-D-Pro-NH-2Ad *HCl é adicionado. Permite-se a reação da mistura por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Boc é dissolvido em 20 ml/HCl a 4 M em dioxano por 45 minutos. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. (I-g): AA2 L-3-fenil-fenilalanina: 221 mg (0,37 mmol, 72 %) (I-i): AA2 = L-3-(3-hidroxifenil)alanina: 85 mg (0,16 mmol, 32 %) (I-k): AA2 = L-3-(4-Etoxifenil)alanina: 246 mg (0,78 mmol, 78 %) (escala de 1 mmol)
[0062] L-Boc-O-Metil-tirosina-OH é pré-ativado através da adição de 1,0 eq de TBTU e 3,3 eq de DIPEA a uma solução de 1,0 eq de Boc-AA2-OH em 5 ml de DMF. Após 4 minutos, 4,5 mmol (1,0 eq) de H-D-Pro-NH-2Ad *HCl são adicionados. Permite-se a reação da mistura por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Boc é dissolvido em 20 ml/HCl a 4 M em dioxano por 45 minutos. O pH da solução é ajustado para 8 por NaHCO3, e a base livre é extraída com acetato de etila. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O intermediário é usado sem purificação adicional nos procedimentos 3 e 6. (Intermediário 1): AA2 = L-O-Metil-tirosina 2105 mg (4,5 mmol, > 99 %)
[0063] O aminoácido de Boc AA2 como indicado abaixo é pré-ativado através da adição de 1,0 eq de TBTU e 4 eq de DIPEA a uma solução de 1,0 eq de Boc-4-Fluoro-Fe-OH em 5 ml de DMF. Após 4 minutos, 1,5 mmol (1,0 eq) de H-D-Pro-NH-2Ad *HCl é adicionado. Permite-se a reação da mistura por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Boc é dissolvido em 25 ml/HCl a 4 M em dioxano por 30 minutos. O cloridrato é precipitado através da adição de 100 ml de di-isopropiléter, removido por filtração e seco. (Intermediário 2): AA2 = L- (4-fluoro-fenil)alanina 573 mg (1,26 mmol, 84 %) (Intermediário 3): AA2 = L- (2-ciano-fenil)alanina 443 mg (0,97 mmol, 97 %) experimento realizado em escala de 1,0 mmol
[0064] 0,5 mmol (1,0 eq) de H-AA2-D-Pro-NH-2-Ad dos procedimentos 2a a 2d é suspenso ou dissolvido em 2 ml de DCM. Uma mistura de 47 microlitros de anidrido acético, 47 microlitros de piridina em 1 ml de DCM é adicionada. Após 15 minutos, 47 microlitros adicionais de anidrido acético, 47 microlitros de piridina em 1 ml de DCM são adicionados. Após 15 minutos, a mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e 5 % de NaHCO3. A fase orgânica é lavada com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. A fase orgânica é seca em Na2SO4 e todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. (I-e): 142 mg (0,31 mmol, 63 %) (I-f): 41 mg (0,08 mmol, 16 %) (I-h): 317 mg (0,69 mmol, 55 %) (I-l): 246 mg (0,53 mmol, 43 %) (experimento realizado em escala de 1,25 mmol) (I-n): 408 mg (0,86 mmol, 57 %) (experimento realizado em escala de 1,5 mmol) (I-s): 321 mg (0,69 mmol, 69 %) (experimento realizado em escala de 1,0 mmol)
[0065] 0,75 mmol (1,0 eq) de H-O-Metil-tir-D-Pro-NH-2-Ad do procedimento 2c é dissolvido em DMF. 0,788 mmol (1,1 eq) de Boc-gli-OH é pré-ativado em DMF através da adição de 1,1 eq de TBTU e 1,9 eq de DIPEA. Após 4 minutos, as soluções são combinadas e permite-se a reação por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Boc é dissolvido em 10 ml/HCl a 4 M em dioxano por 45 minutos. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. (I-j): 276 mg (0,46 mmol, 61 %)
[0066] 4 mmol de H-D-Pro-NH-2Ad *HCl preparados como descrito acima são dissolvidos em 50 ml de acetonitrila e 12 mmol de DIPEA. 6 mmol de (2-bromoetil)carbamato de terc- butila foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. 0,58 mmol adicional de (2-bromoetil)carbamato de terc-butila foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. 0,58 mmol adicional de (2-bromoetil)carbamato de terc-butila foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C e o resíduo é purificado por HPLC preparatória.
[0067] O Boc- NH-(CH2)2-D-Pro-NH-2-Ad bruto é dissolvido em 10 ml de dioxano e 2 ml de TFA durante a noite. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. H2N-(CH2)2-D-Pro-NH-2-Ad *TFA é dissolvido em DMF e 2 eq de DIPEA. 1,1 eq de Boc-AA2-OH é pré-ativado em DMF através da adição de 1,1 eq de TBTU e 3,3 eq de DIPEA. Após 4 minutos, as soluções são combinadas e permite-se a reação por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. A fase orgânica é lavada com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O Boc-AA2-NH-(CH2)2-D-Pro-NH- 2-Ad bruto é dissolvido em 15 ml de HCl a 4 M em dioxano durante a noite. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. H-AA2-NH-(CH2)2-D-Pro-NH-2- Ad *HCl é dissolvido em DMF e 2 eq de DIPEA. 1,5 eq de Boc AA3-OH é pré-ativado em DMF através da adição de 1,5 eq de TBTU e 4,5 eq de DIPEA. Após 4 minutos, as soluções são combinadas e permite-se a reação por uma hora à temperatura ambiente. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Boc é dissolvido em 15 ml de HCl 4 M em dioxano durante a noite. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. (I-o): 310 mg (0,47 mmol, 73 %) (rendimento calculado para as quatro etapas) (I-p): 258 mg (0,38 mmol, 59%) (rendimento calculado para as quatro etapas)
[0068] 0,75 mmol (1,0 eq) de H-O-Metil-tir-D-Pro-NH-2-Ad do procedimento 2c é dissolvido em DMF. 0,788 mmol (1,1 eq) de tBuO-Ac-OH é pré-ativado em DMF através da adição de 1,1 eq de TBTU e 1,9 eq de DIPEA. Após 4 minutos, as soluções são combinadas e permite-se a reação por uma hora à temperatura ambiente. A mistura de reação é transferida para um funil de separação com acetato de etila e água. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com 5 % de NaHCO3, KHSO4 a 1 M e salmoura. Todos os compostos voláteis são removidos a 2 mbar/banho de água a 40 °C. O material bruto protegido por Boc é dissolvido em 10 ml de HCl a 4 M em dioxano por 45 minutos e desprotegido através da adição de 2x10 ml de TFA e agitação durante a noite. O produto bruto é purificado por HPLC preparatória. (I-r): 157 mg (0,32 mmol, 42 %)
[0069] 3. Ensaios de atividade
[0070] As células do rim embrionário humano transfectadas de forma estável (HEK-293) que expressam 11β- HSD1 e hexose-6-fosfato desidrogenase (o chamado clone HHH7) foram cultivadas durante 48 h em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 4,5 g/l de glicose, 10 % de soro fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina, 1 x aminoácidos não essenciais MEM e tampão HEPES a 10 mM, pH 7,4. As células foram então lavadas com solução salina tamponada com fosfato e centrifugadas durante 4 min a 150 x g. Após a remoção dos sobrenadantes, os péletes celulares foram congelados instantaneamente em gelo seco e armazenados a -80 °C até um maior uso.
[0071] Os lisados celulares foram incubados durante 10 minutos a 37 °C em tampão de TS2 (NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 1 mM, sacarose 250 mM, Tris-HCl 20 mM, pH 7,4) em um volume final de 22,2 μl contendo solvente (DMSO a 0,1 %) ou o inibidor na respectiva concentração como indicado na Tabela 3-1. As atividades enzimáticas foram medidas usando as seguintes condições: cortisona não marcada 192 nM, cortisona radiomarcada 8 nM, NADPH 450 μM.
[0072] As reações foram interrompidas após 10 min adicionando um excesso de cortisona e cortisol não marcados (1:1, 2 mM, em metanol). Os esteroides foram separados por TLC, utilizando metanol-clorofórmio (1:9) como solvente, seguido de contagem por cintilação e cálculo da concentração do substrato. Os dados foram coletados de quatro medições independentes (desvio padrão < 10 %). Tabela 3-1: Resultados do ensaio de enzimas
[0073] Cultura celular: Os queratinócitos da pele humana primária obtidos a partir dos sistemas celulares avançados CellNTec foram mantidos em meio CnT-PR a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2-ar. As células foram subcultivadas antes da confluência.
[0074] Avaliação de atividade de 11β-HSD1: Os queratinócitos primários humanos foram pré-cultivados em meios de cultura completos (CnT-PR, CellNTec) para 90 % de confluência. Subsequentemente, as células foram lavadas duas vezes com tampão de PBS para remover os corticosteroides remanescentes e os meios foram trocados por meios isentos de hidrocortisona feitos sob encomenda. As células foram, então, tratadas com 1000 nM de cortisona em combinação com diferentes concentrações de inibidores como indicado na Tabela 3-2. 48 horas mais tarde, o sobrenadante da cultura celular foi coletado e os níveis de cortisol foram avaliados com o Kit de Ensaio do Parâmetro de Cortisol (R&D Systems) seguindo as instruções do protocolo e usando um leitor de placas Multiskan Ascent (Labsystems).
[0075] Cálculo: % de atividade de 11β-HSD1 restante = (nível de cortisol com inibidor/nível de cortisol sem inibidor)*100 % Tabela 3-2: Resultados
[0076] A pele humana da cirurgia plástica abdominal foi usada. As amostras de pele foram cortadas em pedaços de ~ 8x3 mm (□ x espessura) e cultivadas até o dia 6 em uma interface de ar-líquido em um anel perfurado de aço inoxidável em contato com um meio de cultura (meio E de Williams modificado), ao mesmo tempo renovando o meio de cultura no dia 3. Seis espécimes de pele para cada amostra de teste foram usados. Cada amostra de teste (4 μl) foi aplicada topicamente na parte superior de cada peça após a limpeza da superfície com um bloco de algodão, a qual foi posteriormente coberta com uma membrana de liberação de 6 □ mm, este procedimento foi repetido diariamente. Após 6 dias, as seções cutâneas foram coradas com coloração histoquímica Picrosirius Red, que cora as fibras de colágeno em vermelho púrpura. A derme papilar foi selecionada para a análise. As diferentes cores das imagens foram separadas usando uma matriz de desconvolução. Após a desconvolução, apenas as imagens rosa-avermelhadas são utilizadas. Dentro dessas imagens, a avaliação do colágeno dérmico foi realizada estimando a intensidade e a distribuição de cores com o software de análise IMAGE J (NIH). Duas lâminas de cada amostra de pele foram processadas por aquisição de imagens e as análises foram relacionadas (ou seja, 12 imagens para cada tratamento). Tabela 3-3: Resultados dos tratamentos de comparação versus cortisona 0,1 μl no dia 6
*A pontuação do colágeno dérmico da amostra não tratada (#1) foi ajustada para 100 % °Controle positivo para inibição de colágeno (-23 % vs. não tratado (# 1))
[0077] Como pode ser obtido a partir dos resultados descritos na Tabela 3-3, os inibidores de 11β-HSD1 de acordo com a presente invenção neutralizaram a atividade da cortisona restaurando o colágeno total na derme papilar.
[0078] Como referências, compostos substituídos por 1- adamantila da fórmula 1 como descrito na tabela 4-1 foram preparados em analogia aos procedimentos descritos acima e foram testados no ensaio de enzima. Como pode ser obtido a partir da tabela 4-1, esses compostos mostram muito pouca ou nenhuma atividade de fato (em concentração de 1 μM). Tabela 4-1: Dados comparatives
[0079] A tabela 5-1 descreve emulsões de O/A exemplificadoras, em que um composto selecionado a partir do grupo de (I-a) a (I-s), como descrito na tabela 1 (respectivamente tabela 3-1), é incorporado na quantidade indicada. Tabela 5-1: Emulsão de O/A exemplificadora
Claims (15)
1. Composto caracterizado pela fórmula (I)
em que n, m e p são independentemente um do outro 0 ou 1, se n for 1, então, q é 1 ou 2, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6acila ou hidroxiacetila, R2é H ou C1-C6alquila, e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, arC1-C6alquila, heteroarilC1- C6alquila e bifenilC1-C6alquila, em que o resíduo aromático de arila, heteroarila ou bifenila pode ser opcionalmente substituído, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o resíduo aromático opcionalmente substituído de arila, heteroarila ou bifenila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, hidroxi, nitro, ciano, C1- C6alquila, C1-C6alcoxi e C1-C6alcanoiloxi.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os resíduos aromáticos de heteroarila e bifenila são não substituídos e o resíduo aromático de arila é substituído por um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, hidroxi, ciano, C1-C3alquila, C1-C3alcoxi e C1-C3 alcanoiloxi, de preferência, a partir do grupo que consiste em F, hidroxi, ciano, (m)etoxi e acetoxi.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H e uma C1- C2acila, de preferência, a partir de H e acetila.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2é selecionado a partir do grupo que consiste em H e uma C1- C2alquila, de preferência, a partir de H e metila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1- C2alquila, arC1-C2alquila, heteroarilC1-C2alquila e bifenilC1-C2alquila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, metila, 3-hidroxibenzila, 4-hidroxibenzila, 4-metoxibenzila, 4- etoxibenzila, 4-acetoxibenzila, 4-fluorobenzila, 2- cianobenzila, 4-cianobenzila, 1,1'-bifenil-3-ilmetila e 1H- indol-3-ilmetila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o sal cosmeticamente aceitável é um acetato ou um trifluoroacetato.
9. Composto da fórmula (I) definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 caracterizado por ser um composto da fórmula (II), (III), (IV) ou (IV)
10. Composto da fórmula (I) definida na reivindicação 1 caracterizado por ser (R)-1-(3-acetamidopropanoil)-N-(adamantan-2-il)pirrolidina- 2-carboxamida (I-a), (R)-1-(acetilglicil)-N-(adamantan-2-il)pirrolidina-2- carboxamida (I-b), trifluoroacetato de (R)-1-(L-tirosil)-N-(adamantan-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (I-c), trifluoroacetato de (R)-1-(L-triptofil)-N-(adamantan-2- il)pirrolidina-2-carboxamida (I-d), (R)-1-(acetil-L-tirosil)-N-(adamantan-2-il)pirrolidina-2- carboxamida(I-e), acetato de 4-((S)-2-acetamido-3-((R)-2-(adamantan-2- ilcarbamoil)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)fenila (I-f), trifluoroacetato de (R)-1-((S)-3-([1,1'-bifenil]-3-il)-2- aminopropanoil)-N-(adamantan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (I-g), (R)-1-((S)-2-acetamido-3-(4-fluorofenil)propanoil)-N- (adamantan-2-il)-pirrolidina-2-carboxamida (I-h), trifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-((S)-2-amino- 3-(3-hidroxi-fenil)propanoil)pirrolidina-2-carboxamida (I- i), trifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-((S)-2-(2- aminoacetamido)-3-(4-metoxifenil)-propanoil)pirrolidina-2- carboxamida (I-j), trifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-((S)-2-amino- 3-(4-etoxifenil)propanoil)pirrolidina-2-carboxamida (I-k), (R)-1-((S)-2-acetamido-3-(4-cianofenil)-propanoil)-N- (adamantan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (I-l), (R)-1-((S)-2-acetamido-3-(4-metoxifenil)-propanoil)-N- (adamantan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (I-n), bistrifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-(2-(2-((S)- 2-aminopropanamido)acetamido)etil)pirrolidina-2-carboxamida (I-o), bistrifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-(2-((S)-2- (2-aminoacetamido)propanamido)etil)pirrolidina-2- carboxamida (I-p), trifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-(glicil-L- triptofil)pirrolidina-2-carboxamida (I-q), trifluoroacetato de (R)-N-(adamantan-2-il)-1-((S)-2-(2- hidroxiacet-amido)-3-(4-metoxi-fenil)propanoil)- pirrolidina-2-carboxamida (I-r), ou (R)-1-((S)-2-acetamido-3-(2-cianofenil)-propanoil)-N- (adamantan-2-il)pirrolidina-2-carboxamida (I-s).
11. Composição cosmética caracterizada por compreender pelo menos um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, e um veículo cosmeticamente aceitável.
12. Composição cosmética, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a quantidade total do pelo menos um composto da fórmula (I) é selecionada na faixa de cerca de 0,00001 a 0,5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,0001 a 0,25 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 0,0001 a 0,1 % em peso com base no peso total da composição cosmética.
13. Uso cosmético caracterizado por ser de um composto de fórmula (I)
em que n, m e p são independentemente um do outro 0 ou 1, se n for 1, então, q é 1 ou 2, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6acila ou hidroxiacetila, R2é H ou C1-C6alquila, e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, arC1-C6alquila, heteroarilC1- C6alquila e bifenilC1-C6alquila, em que o resíduo aromático de arila, heteroarila ou bifenila pode ser opcionalmente substituído, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo como inibidor de 11β-HSD1.
14. Uso cosmético caracterizado por ser de um composto de fórmula (I)
em que n, m e p são independentemente um do outro 0 ou 1, se n for 1, então, q é 1 ou 2, R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6acila ou hidroxiacetila, R2é H ou C1-C6alquila, e R3é selecionado a partir do grupo que consiste em H, C1-C6alquila, arC1-C6alquila, heteroarilC1- C6alquila e bifenilC1-C6alquila, em que o resíduo aromático de arila, heteroarila ou bifenila pode ser opcionalmente substituído, ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo para o tratamento e a prevenção de defeitos de função e estrutura de pele induzidos por (foto)envelhecimento.
15. Método para suavizar rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir seus volume e profundidade, em que o dito método é caracterizado por compreender a etapa de aplicação de uma composição cosmética, como definido nas reivindicações 11 ou 12, na área afetada.
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