JP6045593B2 - 複素環カルボニルアミノチアゾール、それを含有する化粧用または皮膚科用製剤、および望ましくない皮膚の色素沈着を治療・予防するためのその使用 - Google Patents

Description

本発明は、新規なヘテロアルキルアミドチアゾール、このようなヘテロアルキルアミドチアゾールを１種類以上含有する化粧用または皮膚科用製剤、ならびに望ましくない皮膚の色素沈着を治療および予防するためのこのようなヘテロアルキルアミドチアゾールまたはこのようなヘテロアルキルアミドチアゾールを含有する製剤の使用に関する。

皮膚の色素沈着の原因はメラノサイトであり、メラノサイトは表皮の最下層である基底層に、基底細胞と並んで−皮膚のタイプに応じて散在しているまたは多少とも凝集している−色素形成細胞として存在する。

メラノサイトは、特徴的な細胞器官としてメラノソームを含み、その中でメラニンが形成される。とりわけ、紫外線により刺激されると、メラニンの形成が亢進する。これは表皮の生きている層（ケラチノサイト）を経て最終的に角質層（角質細胞）に運ばれ、多少とも顕著な褐色乃至黒褐色の皮膚色を生じさせる。

メラニンは、チロシンが酵素チロシナーゼの作用により複数の中間段階を経て褐色乃至黒褐色のユーメラニン（ＤＨＩＣＡメラニンおよびＤＨＩメラニン）に変化する、またはイオウ含有化合物の関与により赤みを帯びたフェオメラニンに変化する酸化プロセスの最終段階として形成される。ＤＨＩＣＡメラニンおよびＤＨＩメラニンは、共通の中間段階であるドーパキノンおよびドーパクロムを経て生成する。後者は、一部にはその他の酵素の関与により、インド−ル−５，６−キノン−カルボン酸にまたはインド−ル−５，６−キノンに変換され、それから前述の２種類のユーメラニンが生成する。

フェオメラニンの生成は、とりわけ、中間生成物であるドーパキノンおよびシステイニルドーパを経て行われる。メラニン合成酵素の発現は、特異的な転写因子（小眼球症関連転写因子、ＭＩＴＦ）により調節される。メラニン合成の前述の酵素プロセス以外に、メラノソーム中でその他のタンパク質がメラニン産生に重要である。ここで、いわゆるｐ−タンパク質には重要な役割があるように見受けられるが、その正確な機能は依然として不明である。

メラノサイトにおける前述のメラニン合成プロセスの他に、皮膚の色素沈着では、メラノソームの移動、表皮におけるその存在位置、ならびにその分解およびメラニンの分解も非常に重要である。メラノサイトからケラチノサイトへのメラノソームの輸送には、ＰＡＲ−２受容体が重要であることが判明した（非特許文献１）。

さらに、メラノソームのサイズおよび形態は、その光散乱特性、従って、皮膚の色の外観に影響を及ぼす。ブラックアフリカ人では、強固な散在する大型の楕円体のメラノソームが認められるが、白色人種ではむしろ集団で存在する比較的小型のメラノソームが認められる。

皮膚の色素沈着過剰の問題には様々な原因がある、即ち、それは、多くの生物学的過程、例えば、紫外線（例えば、そばかす、雀卵斑）、遺伝的素因、創傷治癒時、即ち、−瘢痕化時の皮膚の色素沈着異常（炎症後色素沈着過剰）または皮膚老化（例えば、老人性黒子）の随伴症状である。

炎症反応後、皮膚の色素沈着系の反応では、一部、反対の反応が起こる。炎症後色素沈着過剰と色素脱失の両方が起こり得る。炎症後低メラニン症は、とりわけ、アトピー、紅斑性狼瘡および乾癬に関連して起こることが多い。炎症症状後のヒトの皮膚の色素沈着系の異なる反応形態については、極僅かしか分かっていない。

炎症後色素沈着過剰の問題は、比較的濃色の皮膚タイプで起こることが多い。特に、男性の有色人種では、美容上望ましくない色素沈着異常を伴う、または結果としてこれを引き起こす鬚毛部仮性毛包炎（Ｐｓｅｕｄｏｆｏｌｌｉｋｕｌｉｔｉｓ ｂａｒｂａｅ）の問題が知られている。特にアジア系の女性で顔面およびデコルテ領域に発生する形態の黒皮症、ならびに様々な形態の不規則な皮膚色素沈着も炎症後色素沈着過剰に挙げられる。さらに、基になる炎症がたいてい無症状に進行する目の隈も炎症後色素沈着過剰の一形態とみなされる。

多くの場合、このような炎症後色素沈着異常は太陽光（紫外線）の作用によりさらに増悪し、紫外線により誘発される炎症（日焼け）は起こらない。

皮膚の色素沈着を防止する有効成分および製剤が知られている。実際に使用されているのは、主としてハイドロキノンをベースにする製剤であるが、これは、一方では数週間使用しないとその作用を示さず、他方ではその過度の長期使用が毒物学的理由から懸念される。Ａｌｂｅｒｔ Ｋｌｉｇｍａｎらにより、トレチノイン０．１％、ハイドロキノン５．０％、デキサメタゾン０．１％の組み合わせである、いわゆる「Ｔｒｉｆｏｒｍｕｌａ」が開発された（非特許文献２）。しかし、この製剤でも皮膚の色素沈着系の不可逆的変化が起こり得るため非常に議論の余地がある。

さらに、皮膚剥離法（化学的および機械的「ピーリング」）も使用されるが、これは、結果として炎症反応を引き起こすことが多く、しかもその後に発生する炎症後色素沈着過剰のため、色素沈着が低減するのではなく増悪する可能性がある。炎症後色素沈着過剰の治療に使用されるこれらの一般的な方法は全て、重大な副作用が顕著に現れる。

さらに、皮膚美白効果が記載されている他の様々な物質も知られている。とりわけ、ここでは、ヘキサデカン−１，１６−ジカルボン酸、コウジ酸および誘導体、アルブチン、アスコルビン酸および誘導体、フラボノイド、エラグ酸および誘導体、トラネキサム酸および様々なレゾルシノール誘導体、例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシン、４−ｎ−ヘキシルレゾルシンおよび４−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオールを挙げることができる。

Ｊ．Ｍ．Ｒｅａｄｙは、刊行物（非特許文献３中で、とりわけ置換チアゾール誘導体のマッシュルームチロシナーゼ阻害作用について記載している。

株式会社資生堂の特許出願（特許文献１）には、皮膚美白用置換チアゾールアミンまたはヒドロチアゾールアミンが記載されている。

前述の従来技術に記載の物質は、中程度の有効性および／または低い製剤安定性を示す。

目の隈も同様に色素沈着障害の結果として起こり得るが、それはさらに一般的なストレス、例えば、睡眠不足に対する反応としてもまたは単に目の酷使によっても現れる。比較的若い人では、この症状は夜十分な睡眠を取った後、消失して元に戻るが、比較的長時間にわたってその状態は慢性的になり、当人にとって非常に煩わしくなる可能性がある。このような皮膚症状に対しても十分有望な有効成分および治療手段がない。

国際公開第２００９０９９１９５号パンフレット

Ｍ．Ｓｅｉｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．，１１３：３０９３−１０１ Ａ．Ｋｌｉｇｍａｎ，１９７５，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１１：４０−４８ Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ １７（２００７）６８７１−６８７５

従って、以下の本発明の目的は、従来技術の欠点を解決することであった。

本発明による上記課題の解決は、一般式、

｛式中、
Ｒ¹、Ｒ²、ＸおよびＹは、異なっても、部分的に同じであっても、または全く同じであってもよく、互いに独立した意味を有してもよく：
Ｒ₁＝−モルホリノ、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−（（４−アルキル）−ピペラジン−１−イル）、−ピロリジニル、−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−アゼチジン−１−イル、−アゼパン−１−イル、−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−アゼピン−１−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−４Ｈ−ピラン−４−イル、−２Ｈ−ピラン−４−イル、−オキセパニル、−ジオキサニル、−テトラヒドロフラニル、−ピラゾリルを意味し、
Ｒ₂＝Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルケニル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄ヒドロキシアルキル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキルアリール（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキルヘテロアリール（直鎖または分岐鎖）を意味し、
Ｘ＝−Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルケニル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄ヘテロアリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキ
ルアリール（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキルヘテロアリール（直鎖または分岐鎖）、−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニルを意味し、
Ｙ＝Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルケニル（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アリール、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄ヘテロアリール、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキルアリール（直鎖または分岐鎖）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキルヘテロアリール（直鎖または分岐鎖）、−アリール、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルケニル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＯＯ−ヘテロアリールを意味し、
Ｘ、Ｙは、場合により＝縮合芳香族化合物を意味することもでき、
ここで、ＸとＹは互いに、ｎ個以下の環構成原子を有する芳香族または脂肪族同素環式または複素環式環系を構成してもよく、ここで、数ｎは５〜８の値を取ることができ、各環系もまた同様に、ｎ−１個以下のアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトリル官能基、イオウ含有置換基、エステル基および／またはエーテル基で置換されていてもよい｝
のヘテロアルキルアミドチアゾールにより達成される。

前述のチアゾールは、遊離塩基として存在しても、塩として：例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩またはリン酸塩として存在してもよい。特に、ハロゲン化物塩、例えば、塩化物および臭化物などとして存在してもよい。

さらに、本発明の有利な実施形態は、１種類以上の前述のヘテロアルキルアミドチアゾールを有効量含有する化粧用または皮膚科用製剤である。

さらに、望ましくない皮膚色素沈着を治療および／または予防するための前述のヘテロアルキルアミドチアゾールの使用も本発明に含まれる。

その場合、望ましくない皮膚色素沈着の治療および／または予防は化粧の範囲内および薬学の範囲内で行うことができる。

その場合、病的な皮膚の状態の場合は、まず第一に、薬学的（または皮膚科学的）治療が行われるものと理解され、それに対して、健常な皮膚には、まず第一に、望ましくない皮膚色素沈着の美容的治療および／または予防が適用される。

有利には、Ｘは、置換フェニルからなる群から選択され、ここで、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、アセチルからなる群から選択されてもよく、同じであってもまたは異なってもよい。

特に有利には、Ｘは、１個以上のヒドロキシ基で置換されたフェニル基からなる群から選択され、ここで、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、アセチルからなる群から選択されてもよく、次の一般構造が好ましく、式中、Ｙ、Ｒ¹およびＲ²は、前述の特徴を有してもよい。

特にこのような化合物｛式中、
Ｘ＝

であり、
Ｙ＝Ｈであり、
Ｒ₁＝−モルホリノ、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−（（４−アルキル）−ピペラジン−１−イル）、−ピロリジニル、−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−アゼチジン−１−イル、−アゼパン−１−イル、−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−４Ｈ−ピラン−４−イル、−２Ｈ−ピラン−４−イル、−オキセパニル、−ジオキサニル、−テトラヒドロフラニル、−ピラゾリルを意味し、
Ｒ₂＝Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄アルキル（直鎖または分岐鎖）であり、
Ｚ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、アセチルである｝
が有利である。

このような化合物｛式中、
Ｘ＝

であり、
Ｙ＝Ｈであり、
Ｒ₁＝−モルホリノ、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−（（４−アルキル）−ピペラジン−１−イル）、−ピロリジニル、−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−アゼチジン−１−イル、−アゼパン−１−イル、−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−４Ｈ−ピラン−４−イル、−２Ｈ−ピラン−４−イル、−オキセパニル、−ジオキサニル、−テトラヒドロフラニル、−ピラゾリルを意味し、
Ｒ₂＝Ｈであり、
Ｚ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮである｝
が特に好ましい。

次の化合物、

が本発明に好ましいものである。

驚くべきことに、本発明のヘテロアルキルアミドチアゾールは、対応するヘテロアルキルアミノチアゾールと比較して、高い製剤安定性および／または高い有効性を示すことが判明した。

表１を参照されたい。

有効性試験の方法の説明：
チアゾールの有効性は、ヒトチロシナーゼによるＬ−ドーパからＬ−ドーパキノンへの変換を測定する酵素試験で証明された。文献に記載のこの方法（Ｗｉｎｄｅｒ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ｈ．，Ｎｅｗ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ ａｎｄ ｄｏｐａ ｏｘｉｄａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９１），１９８，３１７−２６）では、Ｌ−ドーパキノンとＭＢＴＨ（３−メチル−２−ベンゾチアゾリンヒドラゾン）との反応生成物を桃色の物質に変換し、その経時的増加を４９０ｎｍでの吸光度により測定する。表１に、請求される物質の幾つかについての有効性データを例示している。そのデータから、本発明の物質が極めて有効な色素沈着抑制物質であることが結論付けられる。

例示的に選択されたヘテロアルキルアミドチアゾールの合成手順：
２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン：

２，４−ジヒドロキシアセトフェノン６０ｇ（３６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１８６ｍｌをテトラヒドロフラン９００ｍｌに溶解した溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチルエステル（９３ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。白色沈殿が生じた。室温で３時間撹拌した後、反応を停止した（ＤＣコントロール）。沈殿を吸引濾過し、十分テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに加え、１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＣｌ溶液（飽和）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別し、酢酸エチルをロータリーエバポレータで濃縮した。２，４−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン１０５ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：８．０５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，６Ｈ）．この生成物をさらに精製することなく使用した。２，４−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン１０５ｇをクロロホルム（１０００ｍｌ）に溶解した溶液に、臭素６３ｇ（３９２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４５０ｍｌ）溶液を３時間以内に滴下した。その後、反応を室温でさらに１５分間撹拌した。溶媒をロータリ
ーエバポレータで留去した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサンに撹拌混合し、生じた沈殿を吸引濾過した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再結晶し、２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン１００ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ｍ．ｐ．７３−７４℃．

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド：

２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン１０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）をチオ尿素２．２０ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）と共にエタノール２００ｍｌ中で１時間、５０℃で撹拌した。反応溶液を冷却し、生じた沈殿を濾別し、母液を濃縮し、無色の泡状物１０．２ｇを得た。このようにして得られた粗生成物をさらに精製することなく使用した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），５．００（ｂ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．

チアゾール臭化水素酸塩およびカルボン酸塩化物をピリジン１０ｍｌ中で、室温で終夜撹拌した。ピリジンをロータリーエバポレータで留去し、反応混合物を水に加え、塩酸でｐＨ＝１に調節した。生じた溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、ロータリーエバポレータで溶媒を留去した。黄色油状物２．７６ｇを得、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：１２．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，８Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．

チアゾール（２．７６ｇ）エタノール（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ（０．８ｇ（０．０１９ｍｏｌ））水（５ｍｌ）溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。その後、反応溶液を水３０ｍｌに加え、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝６に調節した。エタノールをロータリーエバ
ポレータで十分に留去し、生じた沈殿を濾別し、エタノール／水から再結晶した。ベージュ色の固体１．５ｇを得た。５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ₆：δ＝１２．２２（ｂｓ，１Ｈ），１０．８８（ｂｓ，１Ｈ），９．４８（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ｍ．ｐ．：２６７−２７２℃．

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−エチルピペラジン−１−カルボキサミド：

０℃に冷却したホスゲン（３８ｇ（３７４ｍｍｏｌ））（２０％トルエン溶液）アセトニトリル（１ｌ）溶液に、エチルピペラジン２６ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を滴下した。このとき、直ぐに沈殿が生じた。反応混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した後、０℃に冷却し、沈殿を濾別し、沈殿をアセトニトリルで十分に洗浄した。濾液を３当量のＮａＨＣＯ₃で処理した。新たに生じた沈殿を濾過し、溶媒を減圧留去した。ベージュ色の固体１９ｇを得た。この生成物をさらに精製することなく使用した。

チオシアン酸アンモニウム９ｇ（１１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌ中で加熱し、それに酸塩化物１９ｇ（１０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した後、さらに３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。母液を０℃に冷却し、アセトニトリル３００ｍｌで希釈し、２５％アンモニア水溶液３００ｍｌを直ぐに滴下した。透明な溶液を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレータで溶媒を留去した。クロマトグラフィーで分離（ＳｉＯ₂、クロロホルム／メタノール／ＮＨ₃ ９／１／０．１）すると、無色の生成物１．３ｇが得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：９．８０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｂｓ，４Ｈ），２．３２（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ．

２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン２．１ｇ（６．０ｍｍｏｌ）をチオ尿素１．３０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃０．７５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）と共にエタノール５０ｍｌ中で０．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却し、水１０ｍｌで希釈し、ＮａＯＨ（１．０ｇ（２４ｍｍｏｌ））水（２０ｍｌ）溶液と混合した。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を水３０ｍｌに加え、濃ＨＣｌの半分濃度のＨＣｌで中性にした後、ロータリーエバポレータで溶媒を留去した。クロマトグラフィーで分離（ＳｉＯ₂、クロロホルム／メタノール／ＮＨ₃ ９／１／０．１）すると、チアゾール０．８５ｇが得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：１１．３２（
ｂｓ，１Ｈ），１０．９４（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｍ，６Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）ｐｐｍ；ｍ．ｐ．：１６５−１６７℃．

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド：

チオ尿素１．７４ｇ（２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍｌに入れておき、それにＮａＨＣＯ₃１．３ｇ（１７ｍｍｏｌ）およびクロロチオギ酸エチル１．４ｇ（１１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０、ＣＨＣＩ₃／メタノール ９／１）で精製した。白色固体８７０ｍｇを得た。これをエタノール３０ｍｌに加え、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン１．１ｇ（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間加熱還流した後、０℃に冷却した。生じた沈殿を吸引濾過し、減圧乾燥した。無色固体１．２ｇを得た。収率：７７％，¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：９．８９（ｂｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；

２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン１．４ｇ（４．１ｍｍｏｌ）を（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジンカルボニル）チオ尿素１．２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃０．５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）と共にエタノール３０ｍｌ中で０．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却し、ＮａＯＨ（１．０ｇ（２５ｍｍｏｌ））水（７ｍｌ）溶液と混合した。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を水５０ｍｌに加え、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節した。溶媒を約２０ｍｌに減圧濃縮し、残留物を酢酸エステルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧留去した。精製は、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エステル １／１）で行った。Ｂｏｃ保護チアゾール１．４ｇを得た。収率：８２％
。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：１１．２７（ｂｓ，１Ｈ），１１．０１（ｂｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ｍ．ｐ．：＞２２５℃、分解。

Ｂｏｃ保護チアゾール３．１ｇ（７．７ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸５０ｍｌに加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。得られたピンク色の固体を水２０ｍｌに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液１０ｍｌと混合した。生じた沈殿を吸引濾過し、減圧乾燥した。薄ピンク色の固体をそれぞれエタノール５０ｍｌ中で３回加熱還流した。チアゾール１．３ｇを得た。収率：５４％。５００ＭＨｚ，¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：１１．３７（ｂｓ，２Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ｍ．ｐ．：３２０−３２１℃．

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド：

チオシアン酸アンモニウム５．７１ｇ（７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１００ｍｌ中で加熱し、それに酸塩化物７．４８ｇ（５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した後、さらに３０分間加熱還流した。室温に冷却した後、沈殿を吸引濾過し、アセトニトリルで洗浄した。黄色の母液を０℃に冷却し、アセトニトリル３００ｍｌで希釈し、２５％アンモニア水溶液１００ｍｌを直ぐに滴下した。透明な溶液を０℃で１５分間、次いで室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレータで溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーで分離（シクロヘキサン／酢酸エチル １／１）すると、無色の生成物１．６ｇが得られた。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：９．８２（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），３．４１（ｔ，４Ｈ）ｐｐｍ．

２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン２．９３
ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）をＮ−モルホリノカルボニル−チオ尿素１．６０ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ₃１．０７ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）と共にエタノール５０ｍｌ中で０．５時間加熱還流した。反応溶液を冷却し、水１０ｍｌで希釈し、ＮａＯＨ（２．０ｇ（５０ｍｍｏｌ））水（２０ｍｌ）溶液と混合した。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を水３０ｍｌに加え、濃ＨＣｌで中性にした。生じた沈殿を濾別し、エタノール／水から再結晶した。生成物１．４０ｇを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ₆）：１１．２８（ｂｓ，１Ｈ），１０．９６（ｂｓ，１ Ｈ），９．４５（ｂｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ｍ．ｐ．：２６８−２７０℃．

ヘテロアルキルアミドチアゾールを含有する化粧用もしくは皮膚科用製剤、または望ましくない皮膚色素沈着を治療および／または予防するためのその使用も同様に本発明の有利な実施形態である。

特に、このような製剤が、本発明に従って使用されるヘテロアルキルアミドチアゾールを１種類以上、製剤の全重量に基づいて０．０００００１〜１０重量％、特に０．０００１〜３重量％、とりわけ０．００１〜１重量％含有することが有利である。

本発明の化粧用および皮膚科用製剤は、様々な形態で存在することができる。例えば、それらは溶液、水非含有製剤、油中水（Ｗ／Ｏ）型または水中油（Ｏ／Ｗ）型のエマルションまたはマイクロエマルション、例えば水中油中水（Ｗ／Ｏ／Ｗ）型などの複合エマルション、ゲル、固形スティック、軟膏またはエアゾールであってもよい。本発明に従って使用される物質および／またはその誘導体が、カプセル化された形態で、例えば、コラーゲンマトリックスおよび他の通常のカプセル化材料中に、例えば、セルロースカプセル化として、ゼラチンまたはリポソームにカプセル化された状態で提供されることも本発明に有利である。

本発明に従って使用される物質および／またはその誘導体を皮膚および毛髪清浄化用の水系または界面活性剤製剤に添加することも、本発明に関して可能であり且つ有利である。

本発明の化粧用および皮膚科用製剤は、このような製剤に通常使用される化粧品添加剤、例えば、保存料、抗菌剤、香料、抑泡物質、染料、着色作用を有する顔料、増粘剤、界面活性物質、乳化剤、皮膚軟化、湿潤および／または保湿物質、脂肪、油、ワックス、または化粧用もしくは皮膚科用製剤の他の通常の成分、例えば、アルコール、ポリオール、ポリマー、泡安定剤、電解質、有機溶媒またはシリコーン誘導体を含有してもよい。

脂質相は、有利には次の物質群：
−ミネラルオイル、ミネラルワックス
−カプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリドなどの油、その他の天然油、例えば、ヒマシ油など；
−脂肪、ワックス、ならびに他の天然および合成脂肪体、好ましくは脂肪酸と低炭素数のアルコールとの、例えば、イソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセリンとのエステル、または脂肪アルコールと低炭素数のアルカン酸とのもしくは脂肪酸とのエステル；
−安息香酸アルキル；
−シリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびこれらの混合形態、
から選択することができる。

本発明に関するエマルション、含油ゲル（Ｏｌｅｏｇｅｌｅ）または水性分散液（Ｈｙｄｒｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｅｎ）もしくは油性分散液（Ｌｉｐｏｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｅｎ）の油相は、有利には、炭素数３〜３０の鎖長の飽和および／または不飽和、分岐および／または非分岐アルカンカルボン酸と炭素数３〜３０の鎖長の飽和および／または不飽和、分岐および／または非分岐アルコールとのエステルからなる群、芳香族カルボン酸と炭素数３〜３０の鎖長の飽和および／または不飽和、分岐および／または非分岐アルコールとのエステルからなる群から選択される。このようなエステル油は、有利には、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ−ブチル、ラウリン酸ｎ−ヘキシル、オレイン酸ｎ−デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ラウリン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、ならびにこのようなエステルの合成、半合成、および天然混合物、例えば、ホホバ油からなる群から選択することができる。

本発明の製剤の水相は、場合により、例えば、プロピレングリコール、パンテノール、またはヒアルロン酸などの保湿剤、および、特に、有利には二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に有利には、例えば、カルボポール・タイプ９８０などのポリアクリレートからなる群から選択することができる１種類以上の増粘剤を、それぞれ単独でまたは組み合わせて含有することが有利である。

特に、前述の溶媒の混合物が使用される。アルコール系溶媒の場合、その他の成分として水を含んでもよい。

本発明のエマルションは有利であり、例えば、前述の脂肪、油、ワックス、および別の脂肪体、ならびに水、およびこのような種類の製剤に通常使用される乳化剤を含有する。

本発明のゲルは、通常、低炭素数のアルコール、例えば、エタノール、プロピレングリコール、および水または前述の油を増粘剤の存在下で含有し、増粘剤は、油−アルコール系ゲルの場合、好ましくは二酸化ケイ素またはケイ酸アルミニウムであり、水−アルコール系またはアルコール系ゲルの場合、好ましくはポリアクリレートである。

エアゾール容器から噴霧可能な本発明の製剤用の噴射剤として、通常の公知の易揮発性液化噴射剤、例えば、炭化水素（プロパン、ブタン、イソブタン）が好適であり、それらは単独で使用されてもまたは互いに混合して使用されてもよい。圧縮空気も有利に使用することができる。

有利には、本発明の製剤はその他に、ＵＶＢ領域の紫外線を吸収する物質を含有してもよく、毛髪または皮膚を全領域の紫外線から保護する化粧用製剤を提供するために、紫外線防御剤の全量は、例えば、製剤の全重量に基づき０．１重量％〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％、特に１．０〜６．０重量％である。それは、毛髪または皮膚用のサンスクリーン剤の役割を果たすこともできる。

以下の実施例は本発明を明確にするものであって、本発明を限定するものではない。量の記載、部、およびパーセンテージは全て、特記しない限り、製剤の重量および全量または全重量に基づく重量パーセントである。

処方例

Claims (6)

1. 一般式
   

   

   ｛式中、
   Ｒ ₁ ＝−モルホリノ、−ピペリジン−１−イル、−ピペラジン−１−イル、−（（４−
   アルキル）−ピペラジン−１−イル）、−ピロリジニル、−（１Ｈ−ピロール−１−イル）、−アゼチジン−１−イル、−アゼパン−１−イル、−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−Ｈ−アゼピン−１−イル、−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−１Ｈ−アゼピン−１−イル、−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、−４Ｈ−ピラン−４−イル、−２Ｈ−ピラン−４−イル、−オキセパニル、−ジオキサニル、−テトラヒドロフラニル、−ピラゾリルを意味し、
   Ｒ₂＝Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄ アルキル（直鎖または分岐鎖）を意味し、
   Ｘ＝構造
   

   

   を意味し、
   Ｚ＝−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ ₂ 、−ＣＮを意味し、
   Ｙ＝Ｈを意味する｝
   のヘテロアルキルアミドチアゾールであって、遊離塩基としても、化粧用および皮膚科用に使用可能な塩としても存在し得るヘテロアルキルアミドチアゾール。
2. Ｒ ₂ ＝Ｈである、請求項１に記載のヘテロアルキルアミドチアゾール。
3. 次の構造：
   

   

   

   の１つを有することを特徴とする、請求項１または２に記載のヘテロアルキルアミドチアゾール。
4. 前記１種類以上のチアゾールがハロゲン化物、炭酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩、酢酸塩および／またはリン酸塩として存在することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物を含有する製剤。
5. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の１種類以上のヘテロアルキルアミドチアゾールを含有する化粧用または皮膚科用製剤。
6. 請求項１〜３のいずれか一項に記載のヘテロアルキルアミドチアゾールを１種類以上含有する製剤であって、その含有量が前記製剤の全重量に基づいて０．０００００１〜１０重量％である、請求項４に記載の製剤。