JP6444325B2

JP6444325B2 - アルキルアミドチアゾール類とｕｖフィルタ物質とからなる組成物

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Publication number: JP6444325B2
Application number: JP2015562000A
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Inventors: マントビアス; シェアナーカトリン; コルベルートガー; バッツァーヤン
Original assignee: Beiersdorf AG
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Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-02-14
Publication date: 2018-12-26
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Also published as: ES2676894T3; CN105050664A; MX361327B; WO2014139759A1; US20160015614A1; EP2969028B1; EP2969028A1; MX2015011992A; BR112015022145B1; PL2969028T3; JP2016515106A; DE102013204097A1; CN105050664B; KR102154128B1; KR20150125007A; BR112015022145A2

Description

本発明は、アルキルアミドチアゾール類と、１種以上の化粧用または皮膚用に一般に安全と認められるＵＶフィルタ物質とからなる作用物質の組合せ物に関する。更に、本発明は、そのような作用物質の組合せ物の含分を有する化粧用または皮膚用の調製物および前記調製物のヒトの皮膚の美白のための使用に関する。

皮膚の色素沈着の原因となるのは、表皮の最下層、つまり基底層において、基底細胞以外に、皮膚のタイプに応じて散在的に存在するか、そうでなければ多かれ少なかれ固まって存在する色素形成細胞として見られるメラノサイトである。

メラノサイトは、特徴的な細胞器官として、内部でメラニンが形成されるメラノソームを含む。とりわけ、紫外線による刺激によってメラニンの形成が増強される。メラニンは、生きている表皮層（ケラチノサイト）を経て最終的には角質層（角質細胞）へと運ばれ、そして多かれ少なかれはっきりとした帯褐色ないし黒褐色の皮膚の色を引き起こす。

メラニンは、酸化的プロセスの最終段階として形成されるものであって、そのプロセスにおいては、チロシンは、酵素のチロシナーゼと協力して複数の中間段階を経て褐色ないし黒褐色のユーメラニン（ＤＨＩＣＡメラニンおよびＤＨＩメラニン）へと変換され、または硫黄含有化合物の関与のもと帯赤色のフェオメラニンへと変換される。ＤＨＩＣＡメラニンおよびＤＨＩメラニンは、共通の中間段階であるドーパキノンおよびドーパクロムを経て生成する。後者は、更なる酵素の関与のもと、インドール−５，６−キノン−カルボン酸またはインドール−５，６−キノンへのいずれかへと転化され、そこから上述の２つのユーメラニンが生ずる。

フェオメラニンの生成は、とりわけ中間生成物であるドーパキノンとシステイニルドーパを経て進行する。メラニン合成酵素の発現は、特定の転写因子（小眼球症関連転写因子、ＭＩＴＦ）によって制御される。メラニン合成の前記の酵素的プロセスの他に、メラノソーム中では、なおも更なるタンパク質がメラニン形成のために重要である。ここで一つの重要な役割は、いわゆるｐ−タンパク質に付随するものと思われるが、その正確な機能はまだ明らかになっていない。

メラノサイトにおけるメラニン合成の前記プロセスの他に、皮膚の色素沈着において、メラノソームの移動、表皮におけるメラノソームの残留、ならびにメラノソームの分解およびメラニンの分解が決定的な重要性を有している。メラノソームのメラノサイトからケラチノサイトへの輸送のためにはＰＡＲ−２受容体が重要であると判明している（M. Seibergら, 2000, J. Cell. Sci., 113:3093-101）。

更に、メラノソームの大きさと形状は、その光散乱特性に影響を及ぼし、従って皮膚の色相に影響を及ぼす。ここで、アフリカ系黒人では、極めて大きな個別に存在する球状のメラノソームが見られるが、一方で白人では、どちらかといえばより小さい群をなして存在するメラノソームが見られる。

皮膚の色素沈着過剰での問題は、多岐にわたる原因があり、または多くの生物学的事象、例えば紫外線（例えばそばかす、Ephelides）、遺伝的素因、創傷治癒もしくは創傷瘢痕化に際しての皮膚の色素沈着不足（炎症後色素沈着過剰症）、または皮膚の老化（例えば老人性色素斑）の随伴現象である。

炎症性反応の後に、皮膚の色素沈着システムは、部分的に相反する反応で反応する。それは、炎症後の色素沈着過剰と色素沈着減少のいずれも引き起こすことがある。炎症後色素沈着減少症は、とりわけ頻繁に、アトピー、紅斑性狼瘡、および乾癬と結びついて発生する。炎症現象の結果としてのヒトの皮膚の色素沈着システムの種々の反応型は非常に不完全にのみ理解されているにすぎない。

炎症後色素沈着過剰での問題は、しばしばより濃い色の皮膚タイプの場合に起きる。有色人種の男性では特に、偽髭毛嚢炎の問題が知られており、それは、化粧用に望ましくない色素沈着不足を伴うか、またはこの結果を招く。また、特にアジア系女性において顔や胸元の領域に生ずる黒皮症の形と同様に、様々な皮膚の不規則な色素沈着の形も、炎症後色素沈着過剰に含まれる。更に、濃い色の目のくまも、炎症後色素沈着過剰の一つの形と見なされる。その際、基礎となる炎症は大抵は無症状で進行する。

多くの場合に、そのような炎症後色素沈着不足は、日光（紫外光）の影響によって、紫外線誘発型の炎症（日焼け）を引き起こすことなく更に強められる。

皮膚の色素沈着に対抗する作用物質および調製物は知られている。実際の使用においては、ヒドロキノンを基礎とする調剤であるが、それは、一方では何週間も使用した後にはじめてその作用を示し、その過度に長い使用はその一方で毒物学的な理由から問題である。Albert Kligmanらによって、０．１％のトレチノイン、５．０％のヒドロキノン、０．１％のデキサメタゾンからなる組合せ物である、いわゆる「Triformula」が開発された（A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 111:40-48）。しかしまた、この配合物は、皮膚の色素沈着システムにおける潜在的な不可逆的な変化のため多くの議論が行われている。

更に、皮膚を剥がす方法（化学的な、および機械的な「ピーリング」）が使用されるが、それはしばしば炎症反応を結果として招き、その後に生ずる炎症後色素沈着過剰に基づき、色素沈着の低下ではなく、より強い色素沈着さえも引き起こすことがある。炎症後色素沈着過剰の治療のためにも使用される全てのこれらのよく行われる方法は、決定的な副作用を特徴とする。

更に、皮膚の美白作用が謳われる多様な別の物質が知られている。とりわけ、ここでは、ヘキサデセン−１，１６−ジカルボン酸、コウジ酸および誘導体、アルブチン、アスコルビン酸および誘導体、フラボノイド、エラグ酸および誘導体、トラネキサム酸および種々のレゾルシノール誘導体、例えば４−ｎ−ブチルレゾルシン、４−ｎ−ヘキシルレゾルシンならびに４−（１−フェニルエチル）ベンゼン−１，３−ジオールが挙げられる。

J.M. Readyは、刊行物（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875）において、とりわけ置換されたチアゾール誘導体のマッシュルームチロシナーゼの阻害のための作用を記載している。

資生堂社の特許出願（ＷＯ２００９０９９１９５）においては、置換されたチアゾールアミンまたはヒドロチアゾールアミンが皮膚の美白のために記載されている。

上述の従来技術に記載される物質は、穏やかな作用を有する。

目のくまは、同様に色素沈着障害の結果として生ずることもあり、更に目のくまは、例えば睡眠不足などの一般的なストレスに対する反応としても、または単純に目の酷使によって現れる。若者の場合、症状は十分な眠りにより再び見えなくなるが、より長い時間をかけて、その状態は慢性的になることがあり、該当する人にとっては非常に厄介なものになる。そのような皮膚現象に対しても、十分に有望な作用物質および治療可能性を欠いている。

従って、以下の本発明の目的は、従来技術の欠点を取り除くことを成し遂げることであった。

前記課題は、アルキルアミドチアゾール類と、１種以上の化粧用または皮膚用に一般に安全と認められるＵＶフィルタ物質とからなる作用物質の組合せ物によって解決される。

また、本発明の好ましい態様は、そのような作用物質の組合せ物の含分を有する化粧用または皮膚用の調製物および前記調製物のヒトの皮膚の美白のための使用である。

好ましくは、本発明による調製物は、紫外線をＵＶ−Ａ領域および／またはＵＶ−Ｂ領域で吸収する物質を含有し、その際、フィルタ物質の全量は、毛髪または皮膚を紫外線の全領域から保護する化粧用調製物を提供するために、該調製物の全質量に対して、例えば０．０１質量％〜３０質量％、好ましくは０．０５質量％〜２０質量％、特に０．１〜１５．０質量％である。前記調製物は、毛髪または皮膚用の遮光剤としても用いることができる。

本発明の意味において好ましいＵＶ−Ａフィルタ物質は、ジベンゾイルメタン誘導体、特に４−（ｔ−ブチル）−４’−メトキシジベンゾイルメタン（ＣＡＳ番号７０３５６−０９−１）であり、それは、Givaudan社から商品名Parsol（登録商標）1789として、かつMerck社から商品名Eusolex（登録商標）9020として販売されている。

更なる好ましいＵＶ−Ａフィルタ物質は、フェニレン−１，４−ビス−（２−ベンズイミダジル）−３，３’−５，５’−テトラスルホン酸

およびそれらの塩、特に相応するナトリウム塩、カリウム塩、またはトリエタノールアンモニウム塩、殊にビスイミダジレートというＩＮＣＩ名を有するフェニレン−１，４−ビス−（２−ベンズイミダジル）−３，３’−５，５’−テトラスルホン酸−ビス−ナトリウム塩

であり、それは、例えばHaarmann & Reimerで商品名Neo Heliopan APとして入手可能である。

更に好ましくは、１，４−ジ（２−オキソ−１０−スルホ−３−ボルニリデンメチル）ベンゼンおよびその塩（特に相応する１０−スルファト化合物、特に相応するナトリウム塩、カリウム塩、またはトリエタノールアンモニウム塩）であり、それはまたベンゼン−１，４−ジ（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル−１０−スルホン酸）とも呼ばれ、以下の構造：

を特徴とする。

本発明の意味において好ましいＵＶフィルタ物質は、更にいわゆるブロードバンドフィルタ、すなわちＵＶ−Ａ線とＵＶ−Ｂ線のいずれも吸収するフィルタ物質である。

好ましいブロードバンドフィルタまたはＵＶ−Ｂフィルタ物質は、例えば以下の構造：

［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、互いに独立して、１〜１０個の炭素原子を有する分枝鎖状の、および非分枝鎖状のアルキル基の群から選択され、または個々に水素原子を表す］を有するビス−レゾルシニル−トリアジン誘導体である。特に好ましくは、２，４−ビス−｛［４−（２−エチルヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン（ＩＮＣＩ：アンイソトリアジン）であり、それはCIBA-Chemikalien GmbH社で商品名Tinosorb（登録商標）として入手でき、かつ４，４’，４’’−（１，３，５−トリアジン−２，４，６−トリイルトリイミノ）−トリス−安息香酸−トリス（２−エチルヘキシルエステル）、同義語：２，４，６−トリス−［アニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチル−１’−ヘキシルオキシ）］−１，３，５−トリアジン（ＩＮＣＩ：オクチルトリアゾン）であり、それはBASF株式会社から商品名UVINUL（登録商標）T 150として販売されている。

また、構造モチーフ

を有する別のＵＶフィルタ物質は、本発明の意味における好ましいＵＶフィルタ物質であり、例えば欧州特許出願公開公報ＥＰ５７０８３８Ａ１に記載されるトリアジン誘導体であって、その化学構造が一般式

で表される誘導体であり、前記式中、
Ｒは、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₁₂−シクロアルキル基を表し、それらは場合により、１つ以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されており、
Ｘは、酸素原子またはＮＨ基を表し、
Ｒ₁は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₁₂−シクロアルキル基を意味し、それらは場合により１つ以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されており、または水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基、または式

の基を意味し、この式中
Ａは、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₁₂−シクロアルキル基またはアリール基を表し、それらは場合により１つ以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されており、
Ｒ₃は、水素原子またはメチル基を表し、
ｎは、１〜１０の数を表し、
Ｒ₂は、分枝鎖状または非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₁₂−シクロアルキル基を表し、それらは場合により１つ以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されており、
それは、ＸがＮＨ基を表す場合であり、かつ
Ｒ₂は、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₁₂−シクロアルキル基を意味し、それらは場合により１つ以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されており、または水素原子、アルカリ金属原子、アンモニウム基、または式

の基を意味し、この式中、
Ａは、分枝鎖状もしくは非分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₈−アルキル基、Ｃ₅〜Ｃ₁₂−シクロアルキル基、またはアリール基を表し、それらは場合により１つ以上のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基で置換されており、
Ｒ₃は、水素原子またはメチル基を表し、
ｎは、１〜１０の数を表し、
それは、Ｘが酸素原子を表す場合である。

本発明の意味における特に好ましいＵＶフィルタ物質は、更に、非対称的に置換されたｓ−トリアジンであって、その化学構造が、式

によって表されるものであり、その物質は、以下にジオクチルブチルアミドトリアゾン（ＩＮＣＩ：ジオクチルブタミドトリアゾン）とも呼ばれ、かつSigma 3V社で商品名UVASORBHEBとして入手可能である。

また欧州特許出願公開第７７５６９８号明細書において、有利に使用されるビス−レゾルシニルトリアジン誘導体であって、その化学構造が一般式

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＡ₁は、非常に様々な有機基を表す］によって表されるものが記載されている。

本発明の意味において好ましいのは、更に、２，４−ビス−｛［４−（３−スルホナト）−２−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ］フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジンナトリウム塩、２，４−ビス−｛［４−（３−（２−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ビス−｛［４−（２−エチル−ヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−［４−（２−メトキシエチルカルボキシル）−フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン、２，４−ビス−｛［４−（３−（２−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−［４−（２−エチル−カルボキシル）−フェニルアミノ］−１，３，５−トリアジン、２，４−ビス−｛［４−（２−エチル−ヘキシルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−（１−メチル−ピロール−２−イル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ビス−｛［４−トリス（トリメチルシロキシ−シリルプロピルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、２，４−ビス−｛［４−（２’’−メチルプロペニルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジン、および２，４−ビス−｛［４−（１’，１’，１’，３’，５’，５’，５’−ヘプタメチルシロキシ−２’’−メチル−プロピルオキシ）−２−ヒドロキシ］−フェニル｝−６−（４−メトキシフェニル）−１，３，５−トリアジンである。

本発明の意味において好ましいブロードバンドフィルタは、２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノール）であって、化学構造式

を特徴とするものであり、それはCIBA-Chemikalien GmbH社で商品名Tinosorb（登録商標）Mとして入手可能である。

本発明の意味において好ましいブロードバンドフィルタは、更に、ドロメトリゾールトリシロキサンというＩＮＣＩ名を有する２−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−メチル−６−［２−メチル−３−［１，３，３，３−テトラメチル−１−［（トリメチルシリル）オキシ］ジシロキサニル］プロピル］−フェノール（ＣＡＳ番号：１５５６３３−５４−８）であり、それは化学構造式

を特徴とする。

ＵＶ−Ｂフィルタは、油溶性または水溶性であってよい。好ましい油溶性のＵＶ−Ｂフィルタ物質は、例えば３−ベンジリデンカンファー誘導体、好ましくは３−（４−メチルベンジリデン）カンファー、３−ベンジリデンカンファー、４−アミノ安息香酸誘導体、好ましくは４−（ジメチルアミノ）安息香酸（２−エチルヘキシル）エステル、４−（ジメチルアミノ）安息香酸アミルエステル、２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチル−１’−ヘキシルオキシ）−１，３，５−トリアジン、ベンザールマロン酸のエステル、好ましくは４−メトキシベンザールマロン酸ジ（２−エチルヘキシル）エステル、ケイ皮酸のエステル、好ましくは４−メトキシケイ皮酸（２−エチルヘキシル）エステル、４−メトキシケイ皮酸イソペンチルエステル、ベンゾフェノンの誘導体、好ましくは２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンならびにポリマーに結合されたＵＶフィルタである。

好ましい水溶性のＵＶ−Ｂフィルタ物質は、例えば２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、例えばそのナトリウム塩、カリウム塩、またはそのトリエタノールアンモニウム塩、ならびにスルホン酸自体、３−ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体、例えば４−（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル）ベンゼンスルホン酸、２−メチル−５−（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル）スルホン酸ならびにそれらの塩である。

本発明により好ましく使用される更なる光保護フィルタ物質は、エチルヘキシル−２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（オクトクリレン）であり、それはBASF社から名称Uvinul（登録商標）N 539として得られ、そして以下の構造：

を特徴とする。

本発明による調製物において、ポリマーに結合されたまたはポリマーのＵＶフィルタ物質を、特にＷＯ−Ａ−９２／２０６９０に記載される物質を使用することがかなり有利なこともある。

更に、本発明によれば化粧用調製物または皮膚用調製物において他のＵＶ−Ａフィルタおよび／またはＵＶ−Ｂフィルタを、例えば規定のサリチル酸誘導体、例えば４−イソプロピルベンジルサリチレート、２−エチルヘキシル−サリチレート（＝オクチルサリチレート）、ホモメンチルサリチレートを混加することが場合により有利なことがある。

殊に好ましくは、本発明による調製物は、１種以上の紫外光吸収物質が、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、エチルヘキシルメトキシシンナメート、オクトクリレン、エチルヘキシルサリチレート、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、ベンゾフェノン−３、ドロメトリゾールトリシロキサン、ベンゾフェノン−４、ホモサラート、ベンゼン−１，４−ジ（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル−１０−スルホン酸、ポリシリコーン−１５、エチルヘキシルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、イソアミルｐ−メトキシシンナメート、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾエート、メチレン−ビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、４−メチルベンジリデンカンファー、２，４−ビス−［５−］（ジメチルプロピル）ベンズオキサゾール−２−イル−（４−フェニル）イミノ］−６−（２−エチルヘキシル）イミノ−１，３，５−トリアジン、および／または（２−｛４−［２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボニル｝フェニル）−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシフェニル）メタノンの群から選択されることを特徴とする。

好ましくは、本発明による調製物は、０．０１〜３０質量％の１種以上の紫外光吸収物質、好ましくは０．０５〜２０質量％の１種以上の紫外光吸収物質、特に好ましくは０．１〜１５質量％の１種以上の紫外光吸収物質を含有する。

好ましくは、特に本発明による調製物または使用は、該調製物が、その調製物の全質量に対して、０．０００００１〜１０質量％の、特に０．０００１〜３質量％の、殊に０．００１〜１質量％の１種以上のアルキルアミドチアゾールを含有することを特徴とする。

本発明の意味において好ましいアルキルアミドチアゾールは、一般式

［式中、
Ｒ¹、Ｒ₂、ＸおよびＹは、異なって、部分的に同一、または完全に同一であってよく、かつ互いに独立して以下の意味を有してよい：
Ｒ¹は、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−モルホリノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルピペリジノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ₂は、Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−ヒドロキシアルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）を意味し、
Ｘは、−Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アリール（場合により−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−ヘテロアリール（場合により、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−アリール（場合により、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮで一置換または多置換されている）、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニルを意味し、
Ｙは、Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アリール、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−ヘテロアリール、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−アリール、−フェニル、−２，４−ジヒドロキシフェニル、−２，３−ジヒドロキシフェニル、−２，４−ジメトキシフェニル、−２，３−ジメトキシフェニル、−ＣＯＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルケニル、−ＣＯＯ−シクロアルキル、−ＣＯＯ−アリール、−ＣＯＯ−ヘテロアリールを意味し、
かつＸ、Ｙは、場合によりまた縮合された芳香族を意味してよく、
その際、ＸおよびＹは、互いに、ｎ個までの環を形成する原子を有する芳香族または脂肪族の同素環式または複素環式の環系を形成してよく、かつ数ｎは、５〜８の値を取ることができ、かつそれぞれの環系は、更にｎ−１個までのアルキル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、アミノ基、ニトリル官能基、硫黄含有置換基、エステル基、および／またはエーテル基で置換されていてよい］の物質である。

上述のチアゾールは、遊離塩基としても、塩としても、例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、炭酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩、またはリン酸塩としても存在してよい。特に、ハロゲン塩、例えば塩化物および臭化物として存在してよい。

更に、本発明の好ましい態様は、１種以上の上述のアルキルアミドチアゾールの有効含量を有する化粧用または皮膚用の調製物にある。

本発明によれば、更に、上述のアルキルアミドチアゾールの、不所望な皮膚の色素沈着の治療および／または予防のための使用である。

その場合に、不所望な皮膚の色素沈着の治療および／または予防は、化粧品の枠内でも医薬品の枠内でも行うことができる。

その場合に、医薬品治療（または皮膚科学的治療）は、まず第一に病的な皮膚状態の場合と解釈されるが、それに対して、不所望な皮膚の色素沈着の化粧用の治療および／または予防はまず第一に健康な皮膚に関するものである。

好ましくは、Ｘは、置換されたフェニルの群から選択され、その際、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、アセチルの群から選択することができ、かつそれらは同一または異なってよい。

特に好ましくは、Ｘは、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたフェニル基の群から選択され、その際、置換基（Ｚ）は、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、アセチルの群から選択でき、以下の一般構造

［式中、Ｙ、Ｒ¹およびＲ₂は、先に定義した特性を有してよい］が好ましい。

特に、そのような化合物であって、その式中、
Ｘは、

であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ¹は、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−モルホリノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペリジノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ₂は、Ｈ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）であり、
Ｚは、−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＭｅ、−ＮＨ₂、−ＣＮ、アセチルである化合物が好ましい。

そのような化合物であって、その式中、
Ｘは、

であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ₁は、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルケニル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル、−Ｃ₁〜Ｃ₈−シクロアルキル−アルキルヒドロキシ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアミン（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルアリール−アルキル−ヒドロキシ（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキルヘテロアリール（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル（直鎖状および分枝鎖状）、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−モルホリノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペリジノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペラジノ、−Ｃ₁〜Ｃ₂₄−アルキル−ピペラジノ−Ｎ−アルキルを意味し、
Ｒ₂は、Ｈである化合物が好ましい。

以下の化合物

は、本発明により好ましい化合物である。

驚くべきことに、本発明によるアルキルアミドチアゾールは、本発明によるＵＶフィルタと組み合わせると高められた作用を示すことが判明した。

有効性調査の方法の説明
チアゾールの有効性は、Ｌ−ドーパのヒトチロシナーゼによるＬ−ドーパキノンへの転化を測定した酵素試験で裏付けた。この文献公知の方法（Winder, A.J.およびHarris, H.、チロシナーゼのチロシンヒドロキシラーゼ活性およびドーパオキシダーゼ活性のための新たなアッセイ（New assays for the tyrosine hydroxylase and dopa oxidwase activities of tyrosinase）. Eur. J. Biochem. (1991)、198、317〜26）では、反応生成物のＬ−ドーパキノンは、ＭＢＴＨ（３−メチル−２−ベンゾチアゾリンヒドラゾン）と反応してピンク色の物質に変わり、その増大を経時的に４９０ｎｍの吸収によって測定する。表に、特許請求の範囲に記載の物質の幾つかについての有効性データが例示されている。そのデータから、本発明による物質は極めて有効な色素沈着阻害物質であると推定できる。

例として選択されたアルキルアミドチアゾールの合成法：
２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノン：

Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995

６０ｇ（３６９ミリモル）の２，４−ジヒドロキシアセトフェノンおよび１８６ｍｌのトリエチルアミンを９００ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶かした溶液を、０℃に冷却し、そして４００ｍｌのテトラヒドロフラン中の９３ｍｌのクロロギ酸メチルエステルをゆっくりと滴加した。白色の沈殿物が形成される。室温で３時間撹拌した後に、反応を停止させる（ＤＣコントロール）。沈殿物を吸引分離し、たくさんのテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を回転濃縮乾涸させ、酢酸エチル中に取り、１ＮのＨＣｌおよびＮａＣｌ溶液（飽和）で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、硫酸マグネシウムから濾過し、酢酸エチルを回転蒸発器で濃縮した。１０５ｇの２，４−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 8.05 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.86 (d, 6H)

その生成物を更なる精製を行わずに使用した。１０５ｇの２，４−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンをクロロホルム（１０００ｍｌ）中に溶かした溶液に、４５０ｍｌのクロロホルム中の６３ｇ（３９２ミリモル）の臭素を３時間以内で滴加した。その後に反応を、室温で更に１５分間撹拌し、溶剤を回転濃縮した。残留物を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン中でかき混ぜ、生じた沈殿物を吸引分離した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサンからの再結晶化により、１００ｇの２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 8.11 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm；融点７３〜７４℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ピバルアミド：

１２６ｇ（１．６６ミリモル）のチオ尿素を、トルエン（１０００ｍｌ）中に供し、１００ｇ（８２９ミリモル）のピバロイルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した無色の針状物を吸引分離し、そしてシクロヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：６４ｇ。

¹H NMR (DMSO-D₆): 10.27 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 1.19 (s, 9H) ppm

１０７．７ｇ（３１０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、４９．７ｇ（１３．６ミリモル）のＮ−ピバロイルチオ尿素および３９．２ｇ（４６６ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を１．２ｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに５０．６ｇ（１．２７モル）のＮａＯＨを２５０ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。８０ｇのチアゾールが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 11.77 (bs, 1H), 11.02 (bs, 1H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.28 (d, 1H), 1.27 (s, 9H) ppm；融点２５７〜２５９℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）イソブチルアミド：

１１４ｇ（１．５モル）のチオ尿素を、トルエン（８００ｍｌ）中に供し、８０ｇ（０．７５モル）のイソブチルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した白色の結晶を吸引分離し、そしてトルエンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：６２ｇ。

¹H NMR (DMSO-D₆): 11.03 (bs, 1H), 9.66 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.03 (2, 6H) ppm

８９ｇ（２６０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、３７．５ｇ（２６０ミリモル）のＮ−イソブチリルチオ尿素および３２ｇ（３８０ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を１０００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに４１ｇ（０．９３モル）のＮａＯＨを２５０ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。５６ｇのチアゾールが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.16 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H), 9.47 (bs, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.14 (d, 6H) ppm；融点２４３〜２４５℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）ブチルアミド：

１４３ｇ（１．８８モル）のチオ尿素を、トルエン（１０００ｍｌ）中に供し、１００ｇ（０．９３モル）のｎ−ブチリルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した明るい帯黄色の結晶を吸引分離し、そしてトルエンで洗浄し、真空中で乾燥させた。収量：８８ｇ。

¹H NMR (DMSO-D₆): 11.03 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.33 (bs, 1H), 2.33 (t, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.86 (t, 3H) ppm；融点：１１５〜１８８℃

９２ｇ（２６５ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、３８．７５ｇ（２６５ミリモル）のＮ−ブチリルチオ尿素および３４ｇ（３９７ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を９００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに３７ｇ（０．９３モル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。６７ｇのチアゾールが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.18 (bs, 1H), 10.89 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)ppm；融点：２２７〜２２９℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）アセトアミド：

４．７１ｇ（１３．６ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、１．６１ｇ（１３．６ミリモル）のＮ−アセチルチオ尿素および１．７２ｇ（２０．４ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を４５ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに２．０ｇ（５０ミリモル）のＮａＯＨを２０ｍｌの水中に入れたものを加えた。０℃で２０分間撹拌した後に、反応溶液を３０ｍｌの水に入れ、半濃縮ＨＣｌで中和させた。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。２．７３ｇの生成物が得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.20 (b, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm；融点２６４〜２６４℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキサミド：

文献（万有製薬株式会社、ＥＰ２０７２５１９Ａ１, 2009）と同様に実施した。収率：９６％。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.03 (bs, 1H), 3.85, 3.82 (2 x d, 2H), 2.50, 2.47 (2 x m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.95-1.90 (m, 9H) ppm

９５ｇ（０．４７モル）の４−アセトキシメチルシクロヘキサンカルボン酸を、３５０ｍｌのチオニルクロリド中で還流下に２時間加熱した。真空中で過剰のチオニルクロリドを除去した後に、残留物を１ｌのトルエン中に取り、そして７１ｇ（０．９４モル）のチオ尿素を添加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させ、引き続き加熱濾過した。母液を冷却した後に、生成した白色の結晶を吸引分離し、トルエンで洗浄し、そして真空中で乾燥させた。収量：５９ｇ。

¹H NMR (DMSO-D₆): 11.03, 10.97 (2 x s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 9.35 (bs, 1H), 3.93, 3.82 (2 x d, 2H), 2.61, 2.42 (2 x m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 x m, 1H) ppm

７９ｇ（２２８ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、５９ｇ（２２８ミリモル）のＮ−（４−アセトキシメチルシクロヘキシルカルボニル）チオ尿素および２９ｇ（３４０ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を１０００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに７３ｇ（１．８モル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。４７ｇのチアゾールが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.15, 12.10 (2 x s, 1H), 10.96 (2 x s, 1H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1H), 3.32, 3.23 (2 x d, 2H), 2.65, 2.44 (2 x m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 5H), 0.94 (m, 1H) ppm；融点：１５２〜１６０℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド：

５２ｇ（０．６８モル）のチオ尿素を、トルエン（５００ｍｌ）中に供し、５０ｇ（０．３４モル）のシクロヘキサノイルクロリドを滴加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させることで、２相が生じた。上相をデカンテーションで分離し、冷却した。沈殿した結晶を吸引分離し、トルエンで洗浄し、そしてメタノールから再結晶化させた。収量：３５ｇ。

¹H NMR (DMSO-D₆): 10.98 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 2.49 (t, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.18 (m, 5H) ppm

９２ｇ（２６５ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、４９．４ｇ（２６５ミリモル）のＮ−シクロヘキサノイルチオ尿素および３４ｇ（３９７ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を９００ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに３７ｇ（９３０ミリモル）のＮａＯＨを３００ｍｌの水中に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後に、反応溶液を３００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌで中和させた。エタノールを、回転蒸発器で十分に除去した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。７０ｇのチアゾールが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.14 (bs, 1H), 11.00 (bs, 1H), 9.48 (bs, 1H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 1.25 (m, 3H) ppm；融点：２６２〜２６６℃

Ｎ−（４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトアミド：

文献（万有製薬株式会社、ＥＰ２０７２５１９Ａ１, 2009）と同様に実施した。収率：７６％。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.31 (bs, 1H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm

３．７ｇ（１８ミリモル）の４−アセトキシメチルフェニル酢酸を、４０ｍｌのチオニルクロリド中で還流下に２時間加熱した。真空中で過剰のチオニルクロリドを除去した後に、残留物を７０ｍｌのトルエン中に取り、そして２．７ｇ（３６ミリモル）のチオ尿素を添加した。該反応溶液を、３時間にわたり還流下で沸騰させ、引き続き溶剤を真空中で除去した。精製は、カラムクロマトグラフィーによってシクロヘキサン／酢酸エステル（１／１）を用いてシリカゲル上で行った。収量：２．７ｇ。

¹H NMR (DMSO-D₆): 11.29 (bs, 1H), 9.55 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm

３．５ｇ（１０ミリモル）の２−ブロモ−２’，４’−ビス−メトキシカルボニルオキシ−アセトフェノンを、２．７ｇ（１０ミリモル）のＮ−［２−（４−アセトキシメチルフェニル）アセチル］チオ尿素および１．３ｇ（１５ミリモル）のＮａＨＣＯ₃を５０ｍｌのエタノール中に入れたものと一緒に還流下で０．５時間にわたり沸騰させた。該反応溶液を冷却し、そこに４．０ｇ（０．１モル）のＮａＯＨを２０ｍｌの水中に入れたものを加えた。６０℃で２時間撹拌した後に、反応溶液を１００ｍｌの水に入れ、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整した。生成した沈殿物を濾別し、そしてエタノール／水から再結晶化させた。１．３ｇのチアゾールが得られた。

¹H NMR (DMSO-D₆): 12.44 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm；融点：２５４〜２５６℃

アルキルアミドチアゾールの含量を有する化粧用もしくは皮膚用の調製物、または前記調製物の、不所望な皮膚の色素沈着の治療および／もしくは予防のための使用は、同様に本発明の好ましい形態である。

特に、そのような調製物が、その調製物の全質量に対して、０．０００００１〜１０質量％の、特に０．０００１〜３質量％の、殊に０．００１〜１質量％の１種以上の本発明により使用されるアルキルアミドチアゾールを含有することが好ましい。

本発明による化粧用の、および皮膚用の調製物は、種々の形で存在してよい。ここで前記調製物は、例えば、溶液、水不含調製物、油中水型（Ｗ／Ｏ）もしくは水中油型（Ｏ／Ｗ）のエマルジョンもしくはマイクロエマルジョン、多重エマルジョン、例えば水中油中水型（Ｗ／Ｏ／Ｗ）の多重エマルジョン、ゲル、スティック、軟膏、またはエアロゾルであってよい。また本発明によれば、本発明により使用される物質および／またはその誘導体は、カプセル化された形の、例えばコラーゲンマトリクスおよび別の慣用のカプセル化材料中にカプセル化された形の剤形であることが好ましく、例えばセルロースカプセル化として、ゼラチン中で、またはリポソームによりカプセル化されていることが好ましい。

本発明の意味においては、本発明により使用される物質および／またはその誘導体を、皮膚および毛髪の洗浄のための水性系または界面活性剤調製物中に混ぜることができる。

本発明による化粧用および皮膚用の調製物は、化粧用助剤、例えばそのような調製物中で通常使用されるような助剤、例えば保存剤、殺細菌剤、香料、起泡を抑える物質、着色剤、着色作用を有する顔料、増粘剤、表面活性物質、乳化剤、可塑化物質、湿潤化物質、および／または保湿化物質、脂肪、油、ワックスまたは化粧用もしくは皮膚用の配合物の別の慣用の成分、例えばアルコール、ポリオール、ポリマー、起泡安定剤、電解質、有機溶剤またはシリコーン誘導体を含有してよい。

脂質相は、好ましくは以下の物質群：
− 鉱油、鉱蝋
− 油、例えばカプリン酸またはカプリル酸のトリグリセリド、更に天然油、例えばヒマシ油
− 脂肪、蝋ならびに別の天然および合成の脂肪体、好ましくは脂肪酸と少ない炭素数のアルコールとのエステル、例えばイソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセリンとのエステル、または脂肪アルコールと少ない炭素数のアルカン酸もしくは脂肪酸とのエステル
− アルキルベンゾエート
− シリコーン油、例えばジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン、ならびにそれらの混合形から選択することができる。

本発明の意味におけるエマルジョン、オレオゲルもしくは水性分散液または油性分散液の油相は、好ましくは、３〜３０個の炭素原子の鎖長の飽和および／または不飽和の、分枝鎖状および／または非分枝鎖状のアルカンカルボン酸と３〜３０個の炭素原子の鎖長の飽和および／または不飽和の分枝鎖状および／または非分枝鎖状のアルコールとからなるエステルの群から、芳香族カルボン酸と３〜３０個の炭素原子の鎖長の飽和および／または不飽和の分枝鎖状および／または非分枝鎖状のアルコールとからなるエステルの群から選択される。その際、そのようなエステル油は、好ましくは、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、イソプロピルオレエート、ｎ−ブチルステアレート、ｎ−ヘキシルラウレート、ｎ−デシルオレエート、イソオクチルステアレート、イソノニルステアレート、イソノニルイソノナノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−エチルヘキシルラウレート、２−ヘキシルデシルステアレート、２−オクチルドデシルパルミテート、オレイルオレエート、オレイルエルケート、エルシルオレエート、エルシルエルケートならびにそのようなエステルの合成、半合成および天然の混合物、例えば、ホホバ油の群から選択することができる。

本発明による調製物の水相は、場合により好ましくは保湿剤、例えばプロピレングリコール、パンテノールまたはヒアルロン酸と同様に、特に１種以上の増粘剤を含有し、前記増粘剤は、好ましくは二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはポリアクリレート、例えばCarbopoleタイプ９８０の群から選択でき、それぞれ単独でもまたは組み合わせであってよい。

特に、上述の溶剤の混合物が使用される。アルコール性溶剤の場合には、水はその他の成分であってよい。

本発明によるエマルジョンは、好ましく、かつ例えば上述の脂肪、油、蝋、および別の脂肪体、ならびに水および乳化剤、例えばそのような配合物の種類のために通常使用される乳化剤を含有する。

本発明によるゲルは、通常は、少ない炭素数のアルコール、例えばエタノール、プロピレングリコールおよび水または上述の油を、増粘剤の存在下に含有し、前記増粘剤は、油−アルコール性ゲルの場合には、二酸化ケイ素またはケイ酸アルミニウムが好ましく、水−アルコール性もしくはアルコール性ゲルの場合には、ポリアクリレートが好ましい。

本発明による、エアロゾル容器から噴霧可能な調製物用の噴射剤としては、通常の公知の易揮発性の液化された噴射剤、例えば炭化水素（プロパン、ブタン、イソブタン）が適しており、それらは、単独で、または互いに混合して使用することができる。また圧縮空気の使用も好ましい。

そのうえ、好ましくは本発明による調製物は、更に、保存のために用いられる物質を含有してよく、その際、保存剤の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば０．００１質量％〜３０質量％、好ましくは０．０５〜１０質量％、特に０．１〜５．０質量％である。

更に、好ましくは本発明による調製物は、それに加えて、残留する使用原料の障りのある固有臭を隠蔽する物質を含有してよく、その際、香料内容物の全量は、化粧用調製物を提供するためには、該調製物の全質量に対して、例えば０．００１質量％〜３０質量％、好ましくは０．０５〜１０質量％、特に０．１〜５．０質量％である。

以下の実施例は、本発明を明確にすべきものであって、本発明を制限するものではない。全ての量の表記、割合、および百分率は、特に記載がない限り、質量および全量に対するものであり、もしくは調製物の全質量に対するものである。

処方例

それぞれの成分を一緒に混合することによって得られる液相を、プロパン−ブタン混合物（２．７）と一緒に３９：６１の比率でエアロゾル容器中に充てんする。

Claims

１種以上のアルキルアミドチアゾールと、１種以上の化粧用または皮膚用に一般に安全と認められるＵＶフィルタ物質とからなる作用物質の組合せ物を含む、ヒトの皮膚の美白のための調製物であって、
前記１種以上のアルキルアミドチアゾールが、
以下の構造：

または

を有し、かつ
前記１種以上のＵＶフィルタ物質が、エチルヘキシルサリチレート、イソアミルｐ−メトキシシンナメート、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸およびベンゾフェノン−４の群から選択される、
前記調製物。
請求項１に記載の調製物であって、その調製物の全質量に対して、０．０００００１〜１０質量％の１種以上のアルキルアミドチアゾールを含有することを特徴とする調製物。
請求項１に記載の調製物であって、ＵＶフィルタ物質の全量は、該調製物の全質量に対して、０．００００１質量％〜１０質量％であることを特徴とする調製物。