BR112018001062B1 - Compostos inovadores, composição cosmética contendo referidos compostos, uso do cosmético dos referidos compostos e método para suavizar rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir o seu volume e profundidade compreendendo referida composição cosmética - Google Patents

Compostos inovadores, composição cosmética contendo referidos compostos, uso do cosmético dos referidos compostos e método para suavizar rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir o seu volume e profundidade compreendendo referida composição cosmética Download PDF

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Eileen Jackson
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Abstract

compostos inovadores. a presente invenção se refere a inibidores seletivos inovadores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11beta -hsd1) e ao uso dos mesmos para evitar os defeitos de função e da estrutura da pele induzidos pela idade.

Description

[0001] A presente invenção se refere a inibidores seletivos inovadores de 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11β-HSD1) e ao uso dos mesmos para evitar os defeitos de função e da estrutura da pele induzidos pela idade.
[0002] O excesso de glucocorticoide (GC) afeta adversamente a integridade da pele, induzindo o adelgaçamento e a cura de ferimentos prejudicada. A pele envelhecida, como, em especial, a pele fotoexposta, compartilha um fenótipo similar. A elevada atividade de 11β- HSD1 no envelhecimento da pele conduz a um aumento da geração de GC local, o que pode ser responsável por prejuízos associados com a idade na integridade dérmica, tais como adelgaçamento dérmico e epidérmico, aumento da fragilidade da pele, diminuição de colágeno dérmico e aumento de perda de água transepidérmica. Além disso, o aumento da concentração de GC inicial leva a uma má cicatrização de ferimentos [Tiganescu et al., J Clin Invest. 2013;123(7):3051-3060].
[0003] Assim, a administração tópica de uma quantidade eficaz de um inibidor de 11β-HSD1 é útil no tratamento de prejuízos associados à idade na pele dérmica e na cicatrização de ferimentos. O tratamento a longo-prazo com um inibidor de 11β-HSD1 é também útil no retardamento do início do envelhecimento.
[0004] Surpreendentemente, verificou-se que os compostos de fórmula (I)
Figure img0001
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 0, 1 ou 2, R1, R2 e R3 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7e, R8são, independentemente um do outro, selecionados de H ou um grupo C1-C6alquila são inibidores de 11β-HSD1 altamente eficientes, que são solúveis em óleos cosméticos e, portanto, particularmente adequados para a incorporação nas composições cosméticas de prejuízos associados à idade na e na cicatrização de ferimentos.
[0005] Assim, em um primeiro aspecto, a presente invenção se refere a composições cosméticas compreendendo um compost de formula (I)
Figure img0002
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 0, 1 ou 2, de preferência, 1 ou 2, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, e um veículo cosmeticamente aceitável.
[0006] Alguns dos compostos também são novos. Assim, a invenção também se refere a compostos de fórmula (I) que são compostos de fórmula (Ia)
Figure img0003
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 1 ou 2, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e um grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, com a condição de que se (i) n for 1 e Y é CHR8, então pelo menos um dentre R4, R5 ou R8 é um grupo C1-6alquila; ou (ii) n for 2, Y é CHR8, X é CH e R1, R3, R4, R5, R6, R7 eR8são H, então R2 não é F; ou (iii) n for 1 e Y é O, então R2 e pelo menos um dentre R4 ou R5são um grupo C1-C6alquila.
[0007] Em todas as modalidades da presente invenção os compostos particularmente vantajosos de acordo com a fórmula (I) contêm apenas um radical selecionado a partir do grupo que consiste em OH, um átomo de halogênio e um grupo carbamoíla (C=ONH2).
[0008] Exemplos de grupos C1-C6alquila de acordo com a presente invenção são grupos C1-C6alquila não ramificados ou C3-C6alquila ramificados como grupos metila, etila, n-propila, 1-metiletila, n-butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, n-pentila, 1-metilbutila, 2- metilbutila, 3-metilbutila, 2,2-dimetilpropila, 1- etilpropila, n-hexila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1-metilpentila, 2-metilpentila, 3-metilpentila, 4-metilpentila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetilbutila, 1,3-dimetilbutila, 2,2-dimetilbutila, 2,3-dimetilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1-etilbutila, 2- etilbutila, 1,1,2-trimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, 1-etil-1-metilpropila, e 1-etil-2-metilpropila. Em todas as modalidades da presente invenção os grupos C1-C6alquila particularmente preferenciais são os grupos C1-C3alquila não ramificados, com mais preferência, grupos C1-C2alquila, com máxima preferência, grupos metila.
[0009] Os átomos de halogênio adequados abrangem F, Cl, Br e I. De preferência, em todas as modalidades da presente invenção os átomos de halogênio são quer F ou Cl.
[0010] É bem compreendido que a presente invenção abrange (se aplicável) os compostos de fórmula (I) como isômeros opticamente puros como, por exemplo, enantiômeros puros ou como uma mistura de diferentes isômeros como, por exemplo, racematos.
[0011] Os compostos particularmente preferenciais em todas as modalidades de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula (I), que são compostos de fórmula (II),
Figure img0004
em que X é CH ou N, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e um grupo C1-C6alquila, e R4, R5 e R8são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, com a condição de que pelo menos um dentre R4, R5 e R8é um grupo C1-6alquila.
[0012] Os compostos vantajosos particulares de fórmula (II) são aqueles em que X é CH ou N, R1 e R2são selecionados, independentemente um do outro, a partir do grupo que consiste em H, OH, F, Cl, um grupo carbamoíla e um grupo metila, R3é H ou Cl, R4, R5 e R8são, independentemente um do outro, H ou um grupo metila, com a condição de que pelo menos um dentre R4, R5 e R8é um grupo metila e apenas um resíduo selecionado a partir do grupo que consiste em OH, F, Cl e um grupo carbamoíla está presente no composto de fórmula (II).
[0013] Ainda mais vantajosos são os compostos de fórmula (II) em que X é CH ou N, R1 e R2são selecionados, independentemente um do outro, a partir do grupo que consiste em H, OH, F, Cl, um grupo carbamoíla e um grupo metila, R3é H ou Cl, e R8 é H quando ambos dentre R4 e R5são um grupo metila, ou R8 é um grupo metila quando ambos dentre R4 e R5 são H, com a condição de que apenas um resíduo selecionado a partir do grupo que consiste em OH, F, Cl e um grupo carbamoíla esteja presente no composto de fórmula (II).
[0014] Os compostos mais preferenciais de fórmula (II) estão descritos na tabela 1. Tabela 1
Figure img0005
Figure img0006
Figure img0007
[0015] Os compostos mais particularmente preferenciais em todas as modalidades de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula (I), que são compostos de fórmula
Figure img0008
em que R1 e R3 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio como de preferência, F e um grupo C1-C6alquila, R2 é um grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6 e R7são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, com a condição de que pelo menos um dentre R4 ou R5 é um grupo C1- C6alquila.
[0016] Os compostos vantajosos particulares de fórmula (III) são aqueles em que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em (i) F e um grupo metila, R2é um grupo metila, R3é H, e R4, R5, R6 e R7são, independentemente um do outro, H ou um grupo metila, com a condição de que pelo menos um dentre R4 ou R5 seja um grupo metila. É, além disso, particularmente vantajoso se (ii) R4 e R5 for um grupo metila quando R6 e R7 são H, ou (iii) R4 e R6 for um grupo metila quando R5 e R7 são H.
[0017] Os compostos mais preferenciais de fórmula (III) estão descritos na tabela 2. Tabela 2
Figure img0009
Figure img0010
[0018] Os compostos particularmente preferenciais em todas as modalidades de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula (IV),
Figure img0011
em que X é CH ou N R1, R2 e R3 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio e um grupo C1-C6alquila, com a condição de que se X é CH e R1 e R3são H, então R2não é um átomo de F.
[0019] Os compostos vantajosos particulares de fórmula (IV) são aqueles em que R1 e R2são selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio e um grupo C1-C6alquila, de preferência, do grupo que consiste em H, OH, F, Cl e um grupo metila, e R3é H com a condição de que se X é CH e R1é H, então R2não é um átomo de F.
[0020] Compostos ainda mais vantajosos de fórmula (IV) são aqueles em que X é CH ou N R1é selecionado a partir do grupo que consiste em H, F e um grupo metila, R2é selecionado a partir do grupo que consiste em H, OH, F, Cl e um grupo metila, e R3é H com a condição de que se X é CH e R1é H, então R2não é um átomo de F.
[0021] Os compostos mais preferenciais de fórmula (IV) estão descritos na tabela 3. Tabela 3
Figure img0012
Figure img0013
[0022] Ainda em outra modalidade, a presente invenção se refere ao uso de um composto de fórmula (I), com todas as definições e preferências como aqui apresentadas, como inibidor de 11β-HSD1, em particular, para o tratamento de prejuízos associados à idade na integridade dérmica e cicatrização de ferimentos e nos sintomas associados aqui como rugas e linhas de expressão. Além disso, os compostos de fórmula (I) são particularmente adequados para prevenir defeitos de função e de estrutura da pele induzidos pela idade (fotoenvelhecimento) e, tais como o adelgaçamento da pele e a formação de rugas.
[0023] Assim, a invenção também se refere a um método para suavizar as rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir o seu volume e profundidade, o dito método compreendendo a etapa de aplicação de uma composição cosmética de acordo com a presente invenção com todas as definições e preferências aqui apresentadas à área afetada.
[0024] O termo "composição cosmética"se refere a composições que são usadas para tratar, cuidar ou melhorar a aparência da pele e/ou do couro cabeludo. As composições cosméticas vantajosas particulares são composições para tratamento da pele.
[0025] As composições cosméticas de acordo com a invenção são, de preferência, destinadas à aplicação tópica, que deve ser entendida como a aplicação externa a substâncias queratinosas, como, em particular, a pele.
[0026] O termo "veículo cosmeticamente aceitável"como usado aqui se refere a um meio fisiologicamente aceitável que é compatível com substâncias queratinosas. Os veículos adequados são bem conhecidos na técnica e são selecionados com base na aplicação de uso final. De preferência, os veículos da presente invenção são adequados para aplicação na pele (por exemplo, filtros solares, cremes, cremes leitosos, loções, máscaras, soros, hidrodispersões, fundações, cremes, géis cremosos ou géis, etc.). Tais veículos são bem conhecidos por um versado na técnica e podem incluir um ou mais diluentes, excipientes, aditivos ou veículos de carga sólida ou líquida compatíveis que são adequados para aplicação na pele. A quantidade exata de veículo dependerá do nível do composto de fórmula (I) e de quaisquer outros ingredientes opcionais que um versado na técnica classificaria como distinto do veículo (por exemplo, outros componentes ativos). As composições da presente invenção compreendem, de preferência, de cerca de 75 % a cerca de 99,999 %, com mais preferência, de cerca de 85 % a cerca de 99,99 %, ainda com mais preferência, de 90 % a cerca de 99 %, e com máxima preferência, de cerca de 93 % a cerca de 98 %, em peso da composição, de um veículo.
[0027] As composições cosméticas da presente invenção podem ser formuladas em uma grande variedade de tipos de produtos, incluindo cremes, ceras, pastas, loções, cremes leitosos, mousses, géis, óleos, tônicos e aspersões. De preferência, os compostos de fórmula (I) são formulados em loções, cremes, géis e aspersões. Essas formas de produtos podem ser usadas para uma série de aplicações, incluindo, mas não se limitando a, loções para mãos e corpo, hidratantes faciais, preparações antienvelhecimento, maquiagens, incluindo bases, e outros. Quaisquer componentes adicionais necessários para formular tais produtos variam de acordo com o tipo de produto e podem ser rotineiramente escolhidos por um versado na técnica.
[0028] Se as composições da presente invenção forem formuladas como um aerossol e aplicadas na pele como um produto de aspersão, um propelente é adicionado à composição.
[0029] A quantidade do composto de fórmula (I) na composição cosmética pode ser facilmente ajustada por um versado na técnica de modo a obter o efeito benéfico desejado. De preferência, a quantidade do composto de fórmula (I) nas composições cosméticas de acordo com a presente invenção é de pelo menos 1 ppm com base no peso total da composição cosmética. Em todas as modalidades da presente invenção, a quantidade do composto de fórmula (I) é, de preferência, selecionada na faixa de cerca de 0,00001 a 0,5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,0001 a 0,25 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 0,0001 a 0,1 % em peso com base no peso total da composição cosmética.
[0030] As composições cosméticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas por métodos convencionais na técnica como, por exemplo, misturando um composto de fórmula (I) com todas as definições e preferências aqui apresentadas com o veículo cosmeticamente aceitável.
[0031] As composições cosméticas da invenção (incluindo o veículo) podem compreender outros adjuvantes e aditivos cosméticos convencionais, como conservantes/antioxidantes, substâncias graxas/óleos, água, solventes orgânicos, silicones, espessantes, amaciantes, emulsionantes, agentes antiespumantes, componentes estéticos como fragrâncias, surfactantes, cargas, polímeros aniônicos, catiônicos, não iônicos ou anfotéricos ou misturas dos mesmos, propelentes, agentes acidificantes ou basificantes, corantes, corantes/colorantes, abrasivos, absorventes, agentes quelantes e/ou agentes sequestrantes, óleos essenciais, sensibilizantes da pele, adstringentes, pigmentos ou quaisquer outros ingredientes geralmente formulados em tais composições.
[0032] Para serem incorporados em uma composição cosmética, os compostos de fórmula (I) podem ser usados como tal ou na forma de uma mescla pré-misturada, o que é muitas vezes vantajoso, pois facilita o manuseio industrial.
[0033] De preferência, os compostos de fórmula (I) são usados na forma de uma mescla pré-misturada, cuja mescla consiste essencialmente em um composto de fórmula (I), um solvente cosmeticamente aceitável em que o solvente é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em água, glicerina, propanodiol, triglicerídeo caprílico/cáprico, carbonato de dicaprilila, éter dicaprílico e esqualano, bem como misturas dos mesmos e, opcionalmente, um conservante em que o conservante é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em fenoxietanol, etil-hexila glicerina, sorbato de potássio e benzoato de sódio, bem como misturas dos mesmos.
[0034] A concentração do composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção em uma mescla pré-misturada é, de preferência, selecionada na faixa de 0,001 a 10 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,01 a 5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,05 a 1 % em peso.
[0035] Em uma modalidade vantajosa particular, um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção é fornecido sob a forma de uma mescla pré-misturada em propano- 1,3-diol (por exemplo, comercialmente disponível junto à DuPont Tate & Lyle sob o nome comercial ZEMEA®) já que não é necessário conservante para garantir a vida útil de uma mescla pré-misturada, que é altamente apreciada na indústria cosmética.
[0036] De acordo com a presente invenção, as composições cosméticas de acordo com a invenção também podem compreender outros ingredientes cosmeticamente ativos, usados convencionalmente em composições cosméticas. Os ingredientes ativos excepcionais englobam agentes de iluminação da pele; filtros UV, agentes para o tratamento da hiperpigmentação; agentes para prevenção ou redução da inflamação; agentes de endurecimento, hidratantes, calmante e/ou energizantes, bem como agentes para melhorar a elasticidade e a barreira da pele.
[0037] Exemplos de excipientes cosméticos, diluentes, adjuvantes, aditivos, bem como ingredientes ativos comumente usados na indústria de tratamento da pele que são adequados para uso nas composições cosméticas da presente invenção são, por exemplo, descritos no International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook by Personal Care Product Council (http://www.personalcarecouncil.org/), acessível online por INFO BASE (http://online.personalcarecouncil.org/jsp/Home.jsp), sem limitação ao mesmo.
[0038] As quantidades necessárias dos ingredientes ativos, bem como os excipientes cosméticos, diluentes, adjuvantes, aditivos, etc., podem, com base na aplicação e forma do produto desejadas, ser facilmente determinadas pela pessoa versada na técnica. Os ingredientes adicionais podem ser adicionados quer à fase oleosa, à fase aquosa ou separadamente, conforme for considerado apropriado.
[0039] Os ingredientes cosmeticamente ativos úteis aqui podem, em alguns casos, fornecer mais de um benefício ou funcionar através de mais de um modo de ação.
[0040] Naturalmente, um versado nesta técnica terá cuidado para selecionar os ingredientes, adjuvantes, diluentes e aditivos e/ou as suas quantidades adicionais opcionais acima mencionados de tal modo que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a combinação de acordo com a invenção não sejam afetadas ou não sejam substancialmente, prejudicialmente afetadas pela adição ou adições previstas.
[0041] A composição cosmética de acordo com a presente invenção pode estar na forma de uma suspensão ou dispersão em solventes ou substâncias gordurosas ou, alternativamente, sob a forma de uma emulsão ou microemulsão (em particular, do tipo óleo-em-água (O/A) ou do tipo água-em-óleo (A/O), do tipo silicone-em-água (Si/A) ou água-em-silicone (A/Si), emulsão PIT, emulsão múltipla (por exemplo, do tipo óleo-em- água-óleo (O/A/O) ou água-em-óleo-em-água (A/O/A)), emulsão de remoção, hidrogel, gel alcoólico, lipogel, solução de uma ou de múltiplas fases ou dispersão vesicular ou outras formas usuais, que também podem ser aplicadas por canetas, como máscaras ou como aspersões.
[0042] Se a composição cosmética é uma emulsão, como em particular uma emulsão múltipla tipo O/A, A/O, Si/A, A/Si O/A/O, A/O/A ou uma emulsão de remoção, então a quantidade da fase oleosa presente em tais emulsões estéticas é, de preferência, pelo menos 10 % em peso, tal como na faixa de 10 a 60 % em peso, de preferência na faixa de 15 a 50 % em peso, com mais preferência, na faixa de 15 a 40 % em peso, com base no peso total da composição cosmética.
[0043] Em uma modalidade, as composições cosméticas de acordo com a presente invenção são vantajosamente na forma de uma emulsão de óleo-em-água (O/A) compreendendo uma fase oleosa dispersa em uma fase aquosa na presença de um emulsionante de O/A. A preparação de tais emulsões de O/A é bem conhecida por uma pessoa versada na técnica.
[0044] Se a composição cosmética de acordo com a invenção é uma emulsão de O/A, então ela contém vantajosamente pelo menos um emulsionante de O/A ou Si/A selecionado a partir da lista de citrato estearato de glicerila, estearato de glicerila SE (autoemulsionante), ácido esteárico, sais de ácido esteárico, poligliceril-3-metilglicolisedistearato. Outros emulsionantes adequados são ésteres de fosfato e sais dos mesmos tais como fosfato de cetila (por exemplo, como Amphisol® A de DSM Nutritional Products Ltd.), cetil fosfato de dietanolamina (por exemplo, como Amphisol® DEA de DSM Nutritional Products Ltd.), cetil fosfato de potássio (por exemplo, como Amphisol® K de DSM Nutritional Products Ltd.), cetearilsulfato de sódio, fosfato de oleato de gliceril sódico, fosfato de glicerídeos vegetais hidrogenados e misturas dos mesmos. Outros emulsionantes adequados são o oleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, isoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, cetearil glicosídeo, lauril glicosídeo, decil glicosídeo, estearoil glutamato de sódio, poliestearato de sacarose e o poli-isobuteno hidratado. Além disso, um ou mais polímeros sintéticos podem ser usados como emulsionantes. Por exemplo, o copolímero de eicoseno de PVP, polímeros cruzados de acrilatos/acrilato de C10-30 alquila e misturas dos mesmos.
[0045] Pel o menos um emulsionante de O/A, respectivamente, Si/A é, de preferência, usado em uma quantidade de 0,5 a 10 % em peso, em particular na faixa de 0,5 a 6 % em peso, como mais particularmente, na faixa de 0,5 a 5 % em peso, como muito mais particularmente na faixa de 1 a 4 % em peso, com base no peso total da composição cosmética.
[0046] Os emulsionantes de O/A adequados a serem usados nas composições cosméticas de acordo com a invenção abrangem os emulsionantes de ésteres de fosfato como, vantajosamente, etil fosfato de C8-10 alquila, fosfato de C9-15 alquila, fosfato de cetearet-2, fosfato de cetearet-5, fosfato de cetet-8, fosfato de cetet-10, fosfato de cetila, fosfato de C6-10 paret-4, fosfato de C12-15 paret-2, C12-15 paret-3, fosfato de fosfato de DEA-cetearet-2, fosfato de DEA-cetila, fosfato de DEA-olet-3, cetil potássio de fosfato, fosfato de decet-4, fosfato de decet-6 e fosfato de trilauret-4.
[0047] Um emulsionante de O/A adequado particular para ser usado nas composições cosméticas de acordo com a invenção é cetil fosfato de potássio, por exemplo, comercialmente disponível como Amphisol® K na DSM Nutritional Products Ltd Kaiseraugst.
[0048] Outra classe particular de emulsionantes de O/A são sistemas autoemulsionantes não iônicos derivados de óleo de oliva, por exemplo, conhecidos como (Nome INCI) olivato de cetearila e sorbitano (composição química: éster de sorbitano e éster cetearílico de ácidos graxos de oliva) vendidos sob o nome comercial OLIVEM 1000.
[0049] Em uma modalidade particular, a invenção se refere a composições cosméticas com todas as definições e preferências aqui apresentadas na forma de emulsões de O/A compreendendo uma fase oleosa dispersa em uma fase aquosa na presença de um emulsionante de O/A em que o emulsionante de O/A é cetil fosfato de potássio. A quantidade de fase oleosa em tais emulsões de O/A é, de preferência, pelo menos 10 % em peso, com mais preferência, na faixa de 10 a 60 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 15 a 50 % em peso, tal como na faixa de 15 a 40 % em peso.
[0050] As composições cosméticas de acordo com a invenção têm, em geral, um pH na faixa de 3 a 10, de preferência, um pH na faixa de 4 a 8 e com máxima preferência, um pH na faixa de 4 a 7,5. O pH pode ser facilmente ajustado conforme desejado com ácidos adequados, como, por exemplo, ácido cítrico ou bases, como hidróxido de sódio (por exemplo, como solução aquosa), trietanolamina (TEA Care), Trometamina (Trizma Base) e Aminometil Propanol (AMP-Ultra PC 2000), de acordo com métodos padrões na técnica.
[0051] A quantidade de composição cosmética a ser aplicada à pele não é crítica e pode ser facilmente ajustada por um versado na técnica. De preferência, a quantidade é selecionada na faixa de 0,1 a 3 mg/cm2g de pele, como de preferência, na faixa de 0,1 a 2 mg/cm2 de pele e com máxima preferência, na faixa de 0,5 a 2 mg/cm2 de pele.
[0052] Out ros usos adequados dos compostos de acordo com a presente invenção abrangem aplicações farmacêuticas. Assim, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de qualquer distúrbio e doença onde é desejável inibir 11β-HSD1 em um paciente com necessidade do mesmo, como, por exemplo, para o tratamento, prevenção e/ou profilaxia de condições, distúrbios ou doenças da síndrome metabólica, resistência à insulina, dislipidemia, hipertensão, obesidade, diabetes tipo 2, tolerância à glicose prejudicada (IGT), glicose em jejum prejudicada e complicações diabéticas, incluindo doenças cardiovasculares, arteriosclerose, aterosclerose, distúrbios neurodegenerativos e psiquiátricos. Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser úteis para retardar ou prevenir a progressão de IGT para diabetes tipo 2, bem como a síndrome metabólica para diabetes tipo 2.
[0053] A invenção é ilustrada adicionalmente com referência aos seguintes exemplos não limitativos, em que todas as porcentagens são em peso com base no peso total, salvo indicação em contrário. Parte Experimental 1. Informações Gerais Abreviações:
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[0054] Espectroscopia de massa de baixa resolução (LR- MS): medido em um equipamento de Cromatografia Líquida de Ultra Performance de Classe I da Waters Acquity, equipado uma coluna analítica de 1,8 μm de 2,1 x 50 mm2 da Acquity HSS T3 100 Â, e um detector de matriz de fotodiodo (PDA) que opera na faixa de comprimento de onda de 200-400 nm, acoplado a um espectrômetro de massa com detector de Quadrupolo Único da Waters que opera no modo de ionização por eletrospray positivo (ESI+) e detecção na faixa de m/z de 100-1500. H2O + 0,04 % de HCOOH (fase A’) e MeCN + 0,04 % de HCOOH (fase B’) foram usados como eluentes, com um fluxo de 0,6 ml/min.
[0055] Cromatogramas analíticos para testes de solubilidade: medido em um equipamento de Cromatografia Líquida de Ultra Performance (UPLC) da Waters Acquity, equipado com uma coluna analítica de 1,8 μm de 2,1x50 mm2 da Acquity HSS T3 100 Â e um detector PDA que opera na faixa de comprimento de onda 200-400 nm. H2O + 0,02 % de TFA (fase A) e MeCN + 0,02 % de TFA (fase B) foram usados como eluente, com um fluxo de 0,5 ml/min.
[0056] Purificações com HPLC preparativa: realizado em um equipamento de Cromatografia Líquida de Alta Performance da Waters LC-2525, equipado com um controlador de amostra da Waters 2767 e um coletor de fração automatizado da Waters FCII, utilizando uma coluna preparativa Grom Saphir 110 C18 de 10 μm de 50x300 mm2 e um detector de comprimento de onda UV-Vis duplo Waters 2487 operando a 220 e 254 nm.
[0057] H2O + 0,07 % de TFA (fase A’’) e MeCN + 0,07 % de TFA (fase B’’) foram usados como eluentes, com um fluxo de 55 ml/min.
Estratégias de síntese geral
[0058] Quando não indicado de outro modo, os análogos relatados foram sintetizados por meio de uma das seguintes quatro estratégias de síntese gerais em duas etapas; os protocolos de literatura1-3 conforme descritos abaixo, foram aplicados para as reações de acoplamento cruzado de Suzuki Ar-Ar como indicado.
[0059] Todas as reações sensíveis ao ar e à água, incluindo os acoplamentos cruzados de Suzuki, foram realizadas sob argônio. O diclorometano para reações de amidação foi seco com sulfato de sódio e armazenado sob argônio. O éter dietílico foi seco com anidrido fosfórico e armazenado sob argônio.
[0060] A água MilliQ para a reação de acoplamento cruzado foi desgaseificada por pulverização com argônio sob vácuo durante 30 minutos antes do uso. A solução catalítica de Pd (EDTA) a 10 mM foi preparada a partir de cloreto de paládio (II), di-hidrato dissódico de ácido etilenodiaminotetracético e carbonato de sódio como descrito em D.N. Korolev, N.A. Bumagin, Tetrahedron Lett. 46, 5751 (2006). Literature protocols: (1) D.N. Korolev, N.A. Bumagin, Tetrahedron Lett. 46, 5751 (2006) (2) M. Venkatraj, J. Messagie, J. Joossens, A.-M. Lambeir, A. Haemers, P. Van der Veken, K. Augustyns, Bioorg. Med. Chem. 20, 1557 (2012) (3) M.J. Burk, J. R. Lee, J.P. Martinez, J. Am. Chem. Soc. 114, 10847 (1994)
Estratégia A
[0061] Etapa A1: Em um frasco de fundo redondo o ácido 3- bromobenzoico é dissolvido em DCM anidro (5 ml/mmol) sob agitação à temperatura ambiente, HOBt (1,11 eq) e EDC^HCl (1,10 eq) são adicionados. Após a ativação quantitativa (como avaliado por análise de cromatografia líquida de ultra alta performance), a amina secundária (1,2 eq) e DIEA (1,5 eq) necessárias são adicionadas. Após 30 min, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, absorvida com AcOEt (40 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico), lavada com KHSO4 a 5 % (2x15 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico), H2O (12 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico), NaHCOa a 5 %(3x12 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico) e salmoura (12 ml/mmol de ácido 3- bromobenzoico), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida.
[0062] Etapa A22: O derivado de brometo de arila obtido na Etapa A1, o ácido aril borônico requerido (1,1 eq), K2CO3 (3 eq) e tetrakis(trifenilfosfina) de paládio(0) (0,02 eq) são colocados nesta ordem em um reator com tampa de rosca, uma mistura de 8:8:1 de tolueno/EtOH/H2O (8,5 ml/mmol de brometo de arila) é adicionada, o reator é fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 4 h, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O (12 ml/mmol de brometo de arila), e extraída com AcOEt (2x25 ml/mmol de brometo de arila), as fases orgânicas agrupadas são lavadas com NaHCO3 a 5 % (2x12 ml/mmol de brometo de arila) e salmoura (12 ml/mmol de brometo de arila), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. Se necessário, o produto bruto é purificado por HPLC preparativa.
Estratégia B
[0063] Etapa B1: A uma suspensão de ácido 3- carboxifenilborônico em uma mistura de 3:2 de DCM/MeCN (anidro, 5 ml/mmol) HOBt (1,11 eq) e EDC^HCl (1,10 eq) são adicionados. Após a dissolução completa, a amina secundária (1,2 eq) e DIEA (1,5 eq) necessárias são adicionadas. Após 30 min, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, absorvida com AcOEt (40 ml/mmol de ácido borônico), lavada com 2,5 % de KHSO4 (6x10 ml/mmol de ácido borônico), H2O (2x12 ml/mmol de ácido borônico) e salmoura (12 ml/mmol de ácido borônico), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida.
[0064] Se necessário, o produto bruto é purificado por HPLC preparativa.
[0065] Etapa B21: O brometo de arila requerido, o derivado de ácido aril borônico obtido na Etapa B1 (1,05 eq), Na2CO3 (2 eq) e TBAB (0,01 eq) são colocados nessa ordem no reator com tampa de rosca. H2O (2,0 ml/mmol de brometo de arila) e solução de Pd(EDTA) a 10 mM (0,3 ml/mmol de brometo de arila) são adicionados, o reator é fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 5 h, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com AcOEt (40 ml/mmol de brometo de arila), lavada com NaHCO3 a 5 %(15 ml/mmol de brometo de arila), H2O (15 ml/mmol de brometo de arila), KHSO4 a 5 % (15 ml/mmol de brometo de arila) e salmoura (15 ml/mmol de brometo de arila), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida.
[0066] Se necessário, o produto bruto é purificado por HPLC preparativa.
Estratégia C
[0067] Etapa C12: ácido 3-bromobenzoico, o ácido aril borônico requerido (1,1 eq), K2CO3 (3 eq) e tetrakis(trifenilfosfina) de paládio(0) são colocados em um reator com tampa de rosca, uma mistura de 8:8:1 de tolueno/EtOH/H2O (8,5 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico) é adicionada, o reator é fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 4 h a mistura é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com AcOEt (10 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico) e extraída com NaHCO3 a 5 % (4x10 ml/mmol de 3-bromobenzoico). Os extratos básicos agrupados são acidificados para pH 3 por adição por gotejamento de HCl concentrado sob agitação, então extraídos com AcOEt (3x10 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico). Os extratos orgânicos agrupados são lavados com água (10 ml/mmol de ácido 3- bromobenzoico) e salmoura (10 ml/mmol de ácido 3-bromobenzoico ), secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura sob pressão reduzida.
[0068] Etapa C2: A uma suspensão de derivado de ácido benzoico obtida na Etapa C1 em DCM anidro (5 ml/mmol) em um frasco de fundo redondo, HOBt (1,11 eq) e EDC^HCl (1,10 eq) são adicionados. Após a dissolução completa, a amina secundária (1,2 eq) e DIEA (1,5 eq) necessárias são adicionadas. Após 30 min, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, absorvida com AcOEt (40 ml/mmol de ácido benzoico), lavada com KHSO4 a 5 % (2x15 ml/mmol de ácido benzoico), H2O (12 ml/mmol de ácido benzoico), NaHCO3 a 5 % (3x12 ml/mmol de ácido benzoico) e salmoura (12 ml/mmol de ácido benzoico), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida.
Estratégia D
[0069] Etapa D11: O brometo de arila, ácido 3- carboxifenilborônico (1,05 eq), Na2CO3 (2 eq), TBAB (0,01 eq) necessários são colocados em um reator com tampa de rosca. H2O (2 ml/mmol de brometo de arila) e solução de Pd(EDTA) a 10 mM (0,3 ml/mmol de brometo de arila) são adicionados, o reator é fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 5 horas a mistura é resfriada até a temperatura ambiente, diluída com AcOEt (10 ml/mmol de brometo de arila) e extraída com NaHCO3 a 5 % (4x10 ml/mmol de brometo de arila). Os extratos básicos agrupados são acidificados para pH 3 por adição por gotejamento de HCl concentrado sob agitação, então extraídos com AcOEt (3x10 ml/mmol de brometo de arila). Os extratos orgânicos agrupados são lavados com H2O (10 ml/mmol de brometo de arila) e salmoura (10 ml/mmol de brometo de arila), secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura sob pressão reduzida.
[0070] Se necessário, o produto bruto é purificado por HPLC preparativa.
[0071] Etapa D2: A uma suspensão de derivado de ácido benzoico obtida na Etapa D1 em DCM anidro (5 ml/mmol) em um frasco de fundo redondo, HOBt (1,11 eq) e EDC^HCl (1,10 eq) são adicionados. Após a dissolução completa, a amina secundária (1,2 eq) e DIEA (1,5 eq) necessárias são adicionadas. Após 30 min, a mistura é concentrada sob pressão reduzida, absorvida com AcOEt (40 ml/mmol de ácido benzoico), lavada com KHSO4 a 5 % (2x15 ml/mmol de ácido benzoico), H2O (12 ml/mmol de ácido benzoico), NaHCO3 a 5 % (3x12 ml/mmol de ácido benzoico) e salmoura (12 ml/mmol de ácido benzoico), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida.
2. Compostos sintetizados Exemplo 1: (4-Metilpiperidin-1-il)(3-(6-metilpiridin-3- il)fenil)metanona (II-a)
[0072] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D; o processamento na Etapa D1 e as condições de reação para formação de amida na Etapa D2 foram modificados devido a basicidade do intermediário.
[0073] Etapa D1: A reação foi realizada com o protocolo padrão usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 176 mg de 5-bromo-2-metilpiridina (1,0 mmol). Após a acidificação dos extratos básicos, a fase aquosa foi saturada com NaCl e extraída com 1-butanol (4x10 ml). Os extratos orgânicos agrupados foram lavados com salmoura (10 ml), secos com Na2SO4, filtrados, concentrados sob pressão reduzida, absorvidos com 5 ml de tolueno e evaporados até secura sob pressão reduzida. 222 mg de cloridrato de ácido 3-(6’-metilpiridin-3’-il)-benzoico foram obtidos (85 % de rendimento). LR-MS: m/z 214,1 ([M+H]+, clc 214,09).
[0074] Etapa D2: A uma suspensão de 210 mg de cloridrato de ácido 3-(6’-metilpiridin-3’-il)-benzoico (0,81 mmol) em uma mistura de 2:1 de DCM/MeCN (6 ml) em um frasco de fundo redondo 0,15 ml de DIEA (0,89 mmol) foram adicionados. Após 5 min 186 mg de HOBt (1,37 mmol) e 264 mg de EDC^HCl (1,35 mmol) foram adicionados sob agitação. Após 30 min 147 μl de 4-metilpiperidina (0,98 mmol) e 0,21 ml de DIEA (1,24 mmol) foram adicionados. Após 50 min a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida com AcOEt (45 ml), lavada com 5 % de NaHCOa (4x15 ml) e H2O (15 ml) e extraída com 5 % de KHSO4 (2x22 ml). Os extratos ácidos agrupados foram levados para pH 8 por adição de Na2CO3 sólido e extraídos com AcOEt (4x15 ml), os extratos orgânicos agrupados foram lavados com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml), secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura sob pressão reduzida. 181 mg de produto II-a foram obtidos (74 % de rendimento). LR-MS: m/z 295,2 ([M+H]+, clc 295,18).
Exemplo 2: (4-Metilpiperidin-1-il)(4’-hidroxi-[1,1’- bifenil]-3-il)metanona (II-b)
[0075] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D; uma etapa de proteção preliminar e uma etapa de desproteção final foram necessárias e um protocolo de literatura diferente2 para o acoplamento-cruzado na Etapa D1 foi aplicado.
[0076] Etapa de Proteção: Para uma solução de 874 mg de 4-bromofenol (5,0 mmol) em 10 ml de DCM anidro e 0,49 ml de py (6,0 mmol) em um frasco de fundo redondo, 12,3 mg de DMAP (0,1 mmol) e 1,20 g de Boc2O (5,3 mmol) foram adicionados. Após 30 min a evolução de CO2 foi cessada, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em AcOEt (50 ml), lavada com KHSO4 a 5 % (2x25 ml), H2O (18 ml), Na2CO3 a 5 % (2x25 ml) e salmoura (18 ml), então seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. 1,25 g de 4-bromofenil-terc-butilcarbonato foram obtidos (91 % de rendimento).
[0077] Etapa D1: 276 mg de 4-bromofenil-terc- butilcarbonato (1,0 mmol), 186 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol), 419 mg de K2CO3 (3,0 mmol) e 23 mg de tetrakis(trifenilfosfina) de paládio (0) (0,02 mmol) foram colocados em um reator com tampa de rosca, 8,5 ml de uma mistura de 8:8:1 de tolueno/EtOH/H2O foram adicionados, o reator foi fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 4 h a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (10 ml) e extraída com Na2CO3 a 3 % (4x15 ml). Os extratos básicos agrupados foram acidificados para pH 3 por adição por gotejamento de HCl 6 N sob agitação, pelo qual um sólido precipitou, o qual foi filtrado e lavado com HCl 6 N e H2O. O produto bruto foi dissolvido em AcOEt (30 ml), lavado com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml), então seco com Na2SO4, filtrado e evaporado até secura sob pressão reduzida. 150 mg de ácido 3-(4’-terc- butiloxicarboniloxifenil)-benzoico foram obtidos (46 % de rendimento).
[0078] Etapa D2: A reação foi realizada usando 142 mg de ácido 3-(4’-terc-butiloxicarboniloxifenil)-benzoico (0,44 mmol) e 65 μl de 4-metilpiperidina (0,53 mmol). 180 mg de N-(3’-(4’’-terc-butiloxicarboniloxifenil)-benzoil)-4- metilpiperidina foram obtidos (rendimento quantitativo). LR- MS: m/z 396,2 ([M+H]+, clc 396,22).
[0079] Etapa de Desproteção: 172 mg N-(3’-(4’’-terc-butiloxicarboniloxifenil)-benzoil)-4- metilpiperidina foram dissolvidos sob argônio em 2 ml de uma mistura de 4:1 de DCM/ TFA(aq) a 95 % em um frasco de fundo redondo. Após agitação por 2 h à temperatura ambiente a mistura foi removida por evaporação instantânea com nitrogênio; o resíduo foi absorvido em DCM e removido por evaporação instantânea com nitrogênio mais 3 vezes. O resíduo foi absorvido com Et2O e evaporado sob pressão reduzida; isso foi repetido 2 vezes, até um sólido ser obtido. 125 mg de produto II-b foram obtidos (98 % de rendimento). LR-MS: m/z 296,2 ([M+H]+, clc 296,17).
Exemplo 3: (4’-Fluoro-[1,1’-bifenil]-3-il)(4- metilpiperidin-1-il)metanona (II-c)
[0080] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D.
[0081] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 111 μl de 1-bromo-4-fluorobenzeno (1,0 mmol). 190 mg de ácido 3-(4’- fluorofenil)-benzoico foram obtidos (86 % de rendimento).
[0082] Etapa D2: A reação foi realizada usando 180 mg de ácido 3-(4’-fluorofenil)-benzoico (0,83 mmol) e 123 μl de 4-metilpiperidina (1,00 mmol). 215 mg de produto II-c foram obtidos (85 % de rendimento). LR-MS: m/z 298,2 ([M+H]+, clc 298,18).
Exemplo 4: (3’-fluoro-4’-metil-[1,1’-bifenil]-3-il)(4- metilpiperidin-1-il)metanona (II-d)
[0083] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral B; um protocolo de literatura diferente2 foi aplicado para o acoplamento cruzado na Etapa B2.
[0084] Etapa B1: A reação foi realizada usando 169 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,0 mmol) e 148 μl de 4-metilpiperidina (1,2 mmol). 108 mg de N-(3-boronobenzoil)- 4-metilpiperidina foram obtidos (42 % de rendimento).
[0085] Etapa B2: 101 mg de N-(3-boronobenzoil)-4- metilpiperidina (0,41 mmol), 50 μl de 4-bromo-3- fluorotolueno (0,39 mmol), 162 mg de K2CO3 (1,16 mmol) e tetrakis(trifenilfosfina) de paládio(0) (7,7 μmol) foram colocados em um reator com tampa de rosca, 3,4 ml de uma mistura de 8:8:1 de tolueno/EtOH/H2O foram adicionados, o reator foi fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 3 h a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com H2O (5 ml) e extraída com AcOEt (2x10 ml), as fases orgânicas agrupadas foram lavadas com NaHCO3 a 5 % (10 ml) e salmoura (5 ml), secas com Na2SO4, filtradas e evaporadas até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 89 mg do composto II-d foram obtidos (74 % de rendimento). LR-MS: m/z 312,3 ([M+H]+, clc 312,18).
Exemplo 5: (2’-cloro -[1,1’-bifenil]-3-il)(4- metilpiperidin-1-il)metanona (II-e)
[0086] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D.
[0087] Etapa D1: A reação foi realizada usando 356 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (2,1 mmol) e 236 μl de 1-bromo— 2-clorobenzeno (2,0 mmol). 203 mg de ácido 3-(2’- clorofenil)-benzoico foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (44 % de rendimento).
[0088] Etapa D2: A reação foi realizada usando 62 mg de ácido 3-(2’-clorofenil)-benzoico (0,26 mmol) e 40 μl de 4-metilpiperidina (0,32 mmol). 68 mg de produto II-e foram obtidos (82 % de rendimento).
[0089] LR-MS: m/z 314,2 ([M(35Cl)+H]+, clc 314,13), 316,2 ([M(37Cl)+H]+, clc 316,13).
Exemplo 6: (4’-Metil-[1,1’-bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin- 1-il)metanona (II-f)
[0090] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D; um protocolo de literatura diferente2 foi aplicado para o acoplamento cruzado na Etapa D1.
[0091] Etapa D1: 186 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol), 126 μl de 4-bromotolueno (1,0 mmol), 417 mg de K2CO3 (3,0 mmol) e 23 mg de tetrakis(trifenilfosfina) de paládio(0) (0,02 mmol) foram colocados em um reator com tampa de rosca, 8,5 ml de uma mistura de 8:8:1 de tolueno/EtOH/H2O foram adicionados, o reator foi fechado firmemente e aquecido a 100 °C sob agitação. Após 4 h a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (10 ml) e extraída com NaHCOa a 2 % (4x10 ml). Os extratos básicos agrupados foram acidificados para pH 3 por adição por gotejamento de HCl 6 N sob agitação e extraídos com AcOEt (3x12 ml), os extratos orgânicos agrupados foram lavados com H2O (10 ml) e salmoura (10 ml), então secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, rendimento de 128 mg de ácido 3-(4’-tolil)-benzoico (60 % de rendimento).
[0092] Etapa D2: A reação foi realizada usando 128 mg de ácido 3-(4’-tolil)-benzoico (0,60 mmol) e 89 μl de 4-metilpiperidina (0,72 mmol). 154 mg de produto II-f foram obtidos (87 % de rendimento). LR-MS: m/z 294,3 ([M+H]+, clc 294,19).
Exemplo 7: (4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin- 1-il)metanona (II-g) O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D.
[0093] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 193 mg de 1-bromo- 4-clorobenzeno (1,0 mmol). 94 mg de ácido 3-(4’-clorofenil)- benzoico foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (39 % de rendimento).
[0094] Etapa D2: A reação foi realizada usando 87 mg de ácido 3-(4’-clorofenil)-benzoico (0,36 mmol) e 53 μl de 4-metilpiperidina (0,43 mmol). 112 mg de produto II-g foram obtidos (rendimento quantitativo). LR-MS: m/z 314,2 ([M(35Cl)+H]+, clc 314,13), 316,2 ([M(37Cl)+H]+, clc 316,13).
Exemplo 8: (3,3-Dimetilpiperidin-1-il)(3’-fluoro-4’-metil- [1,1’-bifenil]-3-il)metanona (II-h)
[0095] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D; um protocolo diferente foi aplicado para formação de amida na Etapa D2.
[0096] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 129 μl de 4-bromo-2-fluorotolueno (1,0 mmol). 205 mg de ácido 3-(3’- fluoro-4’-metilfenil)-benzoico foram obtidos (87 % de rendimento).
[0097] Etapa D2: A uma suspensão de 165 mg de 3-ácido (2’- fluoro-4’-metilfenil)-benzoico (0,68 mmol) em 6 ml de uma mistura de 5:1 de DCM/MeCN em um frasco de fundo redondo 101 mg de HOBt (0,74 mmol) e 144 mg EDC^HCl (0,73 mmol) foram adicionados sob agitação. Após 15 min, 98 μl de 3,3-dimetilpiperidina (0,67 mmol) e 0,14 ml de DIEA (0,78 mmol) foram adicionados. Após 1,2 h a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em AcOEt (40 ml), lavada com KHSO4 a 5 % (2x18 ml), H2O (12 ml), NaHCO3 a 5 % (3x13 ml) e salmoura (12 ml), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. 208 mg de produto II-h foram obtidos (94 % de rendimento). LR-MS: m/z 326,2 ([M+H]+, clc 326,19).
Exemplo 9: 3’-(4-metilpiperidina-1-carbonil)-[1,1’- bifenil]-4-carboxamida (II-i)
[0098] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D; o bloco de construção de brometo de arila para a Etapa D1 foi preparado internamente e um processamento modificado foi aplicado na Etapa D1.
[0099] Preparação do bloco de construção de brometo de arila: Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos de 812 mg de ácido 4-bromobenzoico (4,0 mmol) foram suspensos em 14 ml de uma mistura de 6:1 de DCM/MeCN sob argônio e 600 mg de HOBt (4,44 mmol) e 861 mg de EDC^HCl (4,4 mmol) foram adicionados sob agitação. Após 10 min a mistura se tornou clara e foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo. Em um frasco de fundo redondo, 1,64 g de NaOH (40 mmol) foram adicionados a 2,8 ml de uma solução de NH4OH a 28 % (20 mmol) e o NH3 gasoso resultante foi borbulhado em um recipiente de reação após passagem através de uma armadilha de NaOH. Após o borbulhamento com NH3 ter cessado, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em AcOEt (60 ml), lavada com KHSO4 a 5 % (2x30 ml), H2O (20 ml), NaHCO3 a 5 % (3x20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. 636 mg de 4- bromobenzamida foram obtidos (79 % de rendimento).
[0100] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 202 mg de 4-bromobenzamida (1,00 mmol). Após 4 h a 100 °C a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (10 ml), extraída com NaHCO3 a 5 % (3x15 ml) e os extratos básicos agrupados foram acidificados para pH 3 por adição por gotejamento de HCl concentrado sob agitação, por meio do qual a precipitação ocorreu. O precipitado foi filtrado e lavado com HCl 0,05 N (20 ml) e com Et2O (10 ml). 227 mg de 3-ácido (4’-aminocarbonilfenil)-benzoico foram obtidos (93 % de rendimento).
[0101] Etapa D2: A reação foi realizada usando 220 mg de ácido 3-(4-aminocarbonilfenil)-benzoico (0,89 mmol) e 132 μl de 4-metilpiperidina (1,07 mmol). 188 mg de produto II-i foram obtidos (64 % de rendimento). LR-MS: m/z 323,2 ([M+H]+, clc 323,18).
Exemplo 10: (4-Metilpiperidin-1-il)(3’-hidroxi-[1,1’- bifenil]-3-il)metanona (II-j)
[0102] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D.
[0103] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 112 μl de 3-bromofenol (1,0 mmol). 183 mg de ácido 3-(3’- hidroxifenil)-benzoico foram obtidos (84 % de rendimento).
[0104] Etapa D2: A reação foi realizada usando 188 mg de ácido 3-(3’-hidroxifenil)-benzoico (0,94 mmol) e 130 μl de 4-metilpiperidina (1,05 mmol). 295 mg de produto II-j(óleo) foram obtidos (rendimento quantitativo, de acordo com a análise de RMN o produto continha cerca de 11 % de solvente). LR-MS: m/z 296,2 ([M+H]+, clc 296,17).
Exemplo 11: 3’-(4-Metilpiperidina-1-carbonil)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamida (II-k)
[0105] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral D; o bloco de construção de brometo de arila para a Etapa D1 foi preparado internamente e um processamento modificado foi aplicado na Etapa D1.
[0106] Preparação do bloco de construção de brometo de arila: Em um frasco de fundo redondo de dois gargalos, 820 mg de ácido 3-bromobenzoico (4,0 mmol) foram suspensos em 14 ml de uma mistura de 6:1 de DCM/MeCN sob argônio e 600 mg de HOBt (4,44 mmol) e 861 mg de EDC^HCl (4,4 mmol) foram adicionados sob agitação. Após 10 min a mistura se tornou clara e foi resfriada a 0 °C em um banho de gelo. Em um frasco de fundo redondo, 1,64 g de NaOH (40 mmol) foram adicionados a 2,8 ml de uma solução de NH4OH a 28 % (20 mmol) e o NH3 gasoso resultante foi borbulhado em um recipiente de reação após passagem através de uma armadilha de NaOH. Após o borbulhamento com NH3 ter cessado, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em AcOEt (60 ml), lavada com KHSO4 a 5 % (2x30 ml), H2O (20 ml), NaHCOa a 5 % (3x20 ml) e salmoura (20 ml), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. 700 mg de 3- bromobenzamida foram obtidos (87 % de rendimento).
[0107] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 201 mg de 3-bromobenzamida (1,00 mmol). Após 4 h a 100 °C a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (10 ml), extraída com NaHCO3 a 5 % (3x15 ml) e os extratos básicos agrupados foram acidificados para pH 3 por adição por gotejamento de HCl concentrado sob agitação, por meio do qual a precipitação ocorreu. O precipitado foi filtrado e lavado com HCl 0,01 N (20 ml) e com MeCN frio (5 ml). 221 mg de ácido 3-(3’-aminocarbonilfenil)-benzoico foram obtidos (90 % de rendimento).
[0108] Etapa D2: A reação foi realizada usando 211 mg de ácido 3-(3’-aminocarbonilfenil)-benzoico (0,87 mmol) e 128 μl de 4-metilpiperidina (1,04 mmol). 278 mg de produto II-k (espuma seca) foram obtidos (93 % de rendimento, de acordo com a análise de RMN o produto continha cerca de 5 % de solvente). LR-MS: m/z 323,2 ([M+H]+, clc 323,18).
Exemplo 12: (2,2-Dimetilmorfolina)(3’-fluoro-4’-metil- [1,1’-bifenil]-3-il)metanona (III-a)
[0109] O derivado foi preparado de acordo com a estratégia geral D, um protocolo diferente foi aplicado para formação de amida na Etapa D2.
[0110] Etapa D1: A reação foi realizada usando 533 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (3,15 mmol) e 387 μl de 4-bromo— 2-fluorotolueno (3,0 mmol). 614 mg de ácido 3-(3’-fluoro-4’- metilfenil)-benzoico foram obtidos (87 % de rendimento).
[0111] Etapa D2: A uma suspensão de 178 mg de ácido 3- (3’-fluoro-4’-metilfenil)-benzoico (0,76 mmol) em 7 ml de uma mistura de 6:1 de DCM/MeCN em um frasco de fundo redondo 114 mg de HOBt (0,83 mmol) e 161 mg de EDC^HCl (0,83 mmol) foram adicionados e após dissolução completa 91 mg de 2,2-dimetilmorfolina (0,75 mmol) foram obtidos. Após agitação por 1,2 h a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em AcOEt (40 ml), então lavada com KHSO4 a 5 % (2x18 ml) e H2O (12 ml). A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida em 4 ml de uma mistura de 1:1 de MeOH/H2O e 42 mg de LiOH*H2O (1,0 mmol) foram adicionados, então a mistura foi agitada a 50 °C para hidrolisar o éster ativo não reagido. Após 1 h a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com AcOEt (30 ml), lavada com Na2CO3 a 5 %(5x15 ml) e salmoura (15 ml), seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. 219 mg de produto III-a foram obtidos (88 % de rendimento). LR-MS: m/z 328,2 ([M+H]+, clc 328,17).
Exemplo 13: (2,6-Dimetilmorfolina)(3’-fluoro-4’-metil- [1,1’-bifenil]-3-il)metanona (III-b)
[0112] O derivado foi preparado de acordo com a estratégia geral D.
[0113] Etapa D1: A reação foi realizada usando 533 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (3,15 mmol) e 387 μl de 4-bromo- 2-fluorotolueno (3,0 mmol). 614 mg de ácido 3-(3’-fluoro-4’- metilfenil)-benzoico foram obtidos (87 % de rendimento).
[0114] Etapa D2: A reação foi realizada usando 183 mg de ácido 3-(3’-fluoro-4’-metilfenil)-benzoico (0,79 mmol) e 121 μl de 2,6-dimetilmorfolina (0,95 mmol). 251 mg de produto III-b foram obtidos (95 % de rendimento). Devido à composição da amina secundária utilizada, o produto foi obtido como uma mistura de dois pares diastereisoméricos de enantiômeros na razão de cerca de 4:1.
[0115] LR-MS: diastereoisômero maior (1,59 min) m/z 328,3 ([M+H]+, clc 328,17); diastereoisômero menor (1,62 min) m/z 328,3 ([M+H]+, clc 328,17).
Exemplo 14: 2,6-morfolina(4’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)metanona (III-c)
[0116] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral C.
[0117] Etapa C1: A reação foi realizada usando 154 de mg ácido 4-tolilborônico (1,05 mmol) e 205 mg de ácido 3-bromobenzoico (1,0 mmol). 172 mg de ácido 3-(4’-tolil)- benzoico foram obtidos (80 % de rendimento).
[0118] Etapa C2: A reação foi realizada usando 171 mg de ácido 3-(4’-tolil)-benzoico (0,79 mmol) e 121 μl de 2,6-dimetilmorfolina (0,95 mmol). 216 mg de produto III-c foram obtidos (84 % de rendimento). Devido à composição da amina secundária utilizada, o produto foi obtido como uma mistura de dois pares diastereisoméricos de enantiômeros na razão de cerca de 4:1.
[0119] LR-MS: diastereoisômero maior (1,57 min) m/z 310,3 ([M+H]+, clc 310,19); diastereoisômero menor (1,62 min) m/z 310,3 ([M+H]+, clc 310,19).
Exemplo 15: Azepan-1-il-(3’-fluoro-4’-metil-[1,1’-bifenil]- 3-il)metanona (IV-a)
[0120] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral A; um protocolo de literatura diferente3 foi aplicado ao acoplamento-cruzado na Etapa A2.
[0121] Etapa A1: A reação foi realizada usando 410 mg de ácido 3-bromobenzoico (2,0 mmol) e 275 uL de azepano (2,4 mmol). 545 mg de N-(3-bromobenzoil)-azepano foram obtidos (96 % de rendimento).
[0122] Etapa A2: 264 mg de N-(3-bromobenzoil)-azepano (0,92 mmol), 217 mg de ácido 3-fluoro-4-tolilborônico (1,36 mmol), 194 mg de Na2CO3 (1,84 mmol), 10,4 mg de PdCl2 (0,046 mmol), 29,5 mg de tris(2-metilfenil)-fosfina (0,092 mmol) foram colocados em um reator com tampa de rosca, DME (5,5 ml) e H2O (1,0 ml) foram adicionados, o reator foi fechado firmemente e aquecido a 80 °C sob agitação. Após 4 h, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com H2O (10 ml) e extraída com AcOEt (2x20 ml), os extratos orgânicos agrupados foram lavados com 5 % de NaHCO3 (2x10 ml) e salmoura (10 ml), secos com Na2SO4, filtrados e evaporados até secura sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa. 205 mg do Composto IVa foram obtidos (71 % de rendimento). LR-MS: m/z 312,3 ([M+H]+, clc 312,18).
Exemplo 16: Azepan-1-il(4’-cloro-[1,1’-bifenil]-3- il)metanona (IV-b)
[0123] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral A.
[0124] Etapa A1: A reação foi realizada usando 410 mg de ácido 3-bromobenzoico (2,0 mmol) e 275 μl de azepano (2,4 mmol). 545 mg de N-(3-bromobenzoil)-azepano foram obtidos (96 % de rendimento).
[0125] Etapa A2: A reação foi realizada usando 259 mg de N-(3-bromobenzoil)-azepano (0,90 mmol) e 156 mg de ácido 4-clorofenil borônico (0,99 mmol). 237 mg do Composto IV-b foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (83 % de rendimento).
[0126] LR-MS: m/z 314,2 ([M(35Cl)+H]+, clc 314,13), 316,2 ([M(37Cl)+H]+, clc 316,13).
Exemplo 17: Azepan-1-il(4’-metil-[1,1’-bifenil]-3- il)metanona (IV-c)
[0127] O derivado foi preparado de acordo com a estratégia geral D; um protocolo diferente foi aplicado para formação de amida na Etapa D2.
[0128] Etapa D1: A reação foi realizada usando 178 mg de ácido 3-carboxifenilborônico (1,05 mmol) e 126 μl de 4-bromotolueno (1,0 mmol). 186 mg de ácido 3-(4’-tolil)- benzoico foram obtidos (87 % de rendimento).
[0129] Etapa D2: 185 mg de ácido 3-(4’-tolil)-benzoico (0,87 mmol) foram suspensos em DCM anidro (5 ml) em um frasco de fundo redondo e 0,64 ml de SOCl2 (8,7 mmol) foi adicionado. Após 25 min uma solução clara foi obtida, a qual foi removida por evaporação instantânea com argônio. O resíduo foi absorvido em Et2O anidro e removido por evaporação instantânea com argônio 4 vezes, então evaporada até secura sob pressão reduzida. A reação foi absorvida em DCM anidro (5 ml) e 200 μl de azepano (1,80 mmol) foram obtidos. Após 20 min a mistura foi concentrada sob pressão reduzida, absorvida com AcOEt (40 ml), lavada com KHSO4 a 5 % (2x15 ml), H2O (10 ml), NaHCOa a 5 % (2x15 ml) e salmoura (10 ml), então seca com Na2SO4, filtrada e evaporada até secura sob pressão reduzida. 250 mg de produto IV-c foram obtidos (97 % de rendimento).
[0130] LR-MS: m/z 294,3 ([M+H]+, clc 294,19).
Exemplo 18: Azepan-1-il(4’-hidroxi-[1,1’-bifenil]-3- il)metanona (IV-d)
[0131] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral B; um processamento ligeiramente modificado foi aplicado na Etapa B2.
[0132] Etapa B1: A reação foi realizada usando 1,016 g ácido 3-carboxifenilborônico (6,0 mmol) e 0,82 ml de diazepano (7,2 mmol), 1,179 g N-(3-boronobenzoil)-azepano foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (79 % de rendimento).
[0133] Etapa B2: A reação foi realizada usando 262 mg de N-(3-boronobenzoil)-azepano (1,05 mmol) e 175 mg de 4-bromofenol (1,0 mmol). Após absorção em MeOH do produto bruto obtido pelo processamento extrativo usual 80 mg de produto bruto IV-d (26 % de rendimento) precipitaram da mistura e foram coletados por filtração. Um adicional de 99 mg de produto IV-d (33 % de rendimento) foi obtidos após purificação por HPLC preparativa dos licores-mãe concentrados (rendimento total de 59 %).
[0134] LR-MS: m/z 296,2 ([M+H]+, clc 296,17).
Exemplo 19: Azepan-1-il(3-(6-metilpiridin-3-il)- fenil)metanona (IV-e)
[0135] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral B.
[0136] Etapa B1: A reação foi realizada usando 1,016 g de ácido 3-carboxifenilborônico (6,0 mmol) e 0,82 ml de diazepano (7,2 mmol). 1,179 g de N-(3-boronobenzoil)-azepano foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (79 % de rendimento).
[0137] Etapa B2: A reação foi realizada usando 262 mg de N-(3-boronobenzoil)-azepano (1,05 mmol) e 175 mg 5-bromo-2- metilpiridina (1,0 mmol). 150 mg de produto IV-e foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (50 % de rendimento). LR-MS: m/z 295,2 ([M+H]+, clc 295,18).
Exemplo 20: [1,1’-Bifenil]-3-il(azepan-1-il)metanona (IV-f)
[0138] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral B.
[0139] Etapa B1: A reação foi realizada usando 1,016 g de ácido 3-carboxifenilborônico (6,0 mmol) e 0,82 ml de azepano (7,2 mmol). 1,179 g de N-(3-boronobenzoil)-azepano foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (79 % de rendimento).
[0140] Etapa B2: A reação foi realizada usando 262 mg N- (3-boronobenzoil)-azepano (1,05 mmol) e 106 μl de bromobenzeno (1,0 mmol). 250 mg de produto IV-f foram obtidos (86 % de rendimento). LR-MS: m/z 280,2 ([M+H]+, clc 280,17).
Exemplo 21: Azepan-1-il(3’,4’-dimetil[1,1’-bifenil]-3- il)metanona (IV-g)
[0141] O derivado foi preparado seguindo a estratégia geral B.
[0142] Etapa B1: A reação foi realizada usando 1,016 g de ácido 3-carboxifenilborônico (6,0 mmol) e 0,82 ml de azepano (7,2 mmol). 1,179 g de N-(3-boronobenzoil)-azepano foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (79 % de rendimento).
[0143] Etapa B2: A reação foi realizada usando 262 mg de N-(3-boronobenzoil)-azepano (1,05 mmol) e 136 μl 4-bromo-o- xileno (1,0 mmol). 192 mg de produto IV-g foram obtidos após purificação por HPLC preparativa (63 % de rendimento). LR-MS: m/z 308,3 ([M+H]+, clc 308,20).
Exemplo 22: Atividade de inibição de 11-beta- hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 A: Ensaio de Célula
[0144] Preparação de Lisados celulares: As células do rim embrionário humano transfectadas de forma estável (HEK-293) que expressam 11β-HSD1 e hexose-6-fosfato desidrogenase (o chamado clone HHH7) foram cultivadas durante 48 h em meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 4,5 g/L de glicose, 10 % de soro fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 0,1 mg/ml de estreptomicina, 1 x aminoácidos não essenciais MEM e tampão HEPES a 10 mM, pH 7,4. As células foram então lavadas com solução salina tamponada com fosfato e centrifugadas durante 4 min a 150 x g. Após a remoção dos sobrenadantes, os péletes celulares foram congelados instantaneamente em gelo seco e armazenados a -80 °C até um maior uso.
[0145] Ens aio de atividade em lisados celulares: Os lisados celulares foram incubados durante 10 minutos a 37 °C em tampão de TS2 (NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, EDTA 1 mM, MgCl2 1 mM, sacarose 250 mM, Tris-HCl 20 mM, pH 7,4) em um volume final de 22,2 μl contendo solvente (DMSO a 0,1 %) ou o inibidor na respectiva concentração como indicado na Tabela 4 (ver abaixo). As atividades enzimáticas foram medidas usando as seguintes condições: cortisona não marcada 192 nM, cortisona radiomarcada 8 nM, NADPH 450 μM.
[0146] As reações foram interrompidas após 10 min adicionando um excesso de cortisona e cortisol não marcados (1:1, 2 mM, em metanol). Os esteroides foram separados por TLC, utilizando metanol-clorofórmio (1:9) como solvente, seguido de contagem por cintilação e cálculo da concentração do substrato. Os dados foram coletados de quatro medições independentes (desvio padrão < 10 %). Tabela 4: Resultados do ensaio de enzimas
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B: Ensaio de queratinócitos humanos
[0147] Cultura celular: Os queratinócitos da pele humana primária obtidos a partir dos sistemas celulares avançados CellNTec foram mantidos em meio CnT-PR a 37 °C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2-ar. As células foram subcultivadas antes da confluência.
[0148] A avaliação da atividade de 11β-HSD1:Os queratinócitos primários humanos foram pré-cultivados em meios de cultura completos (CnT-PR, CellNTec) para 90 % de confluência. Subsequentemente, as células foram lavadas duas vezes com tampão de PBS para remover os corticosteroides remanescentes e os meios foram trocados por meios isentos de hidrocortisona feitos sob encomenda. As células foram então tratadas com cortisona 1000 nM em combinação com diferentes concentrações de inibidores como indicado na Tabela A. 48 horas mais tarde o sobrenadante da cultura celular foi coletado e os níveis de cortisol foram avaliados com o Kit de Ensaio do Parâmetro de Cortisol (R&D Systems) seguindo as instruções do protocolo e usando um leitor de placas Multiskan Ascent (Labsystems).
[0149] Cálculo: % de atividade de 11β-HSD1 restante = (nível de cortisol com inibidor/nível de cortisol sem inibidor)*100 % Tabela A: Resultados
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C: Ensaios ex vivo 3. Colágeno dérmico total após tratamento com inibidor/cortisona e cortisona
[0150] A pele humana da cirurgia plástica abdominal foi usada. As amostras de pele foram cortadas em pedaços de ~ 8x3 mm (0 x espessura) e cultivadas até o dia 6 em uma interface de ar-líquido em um anel perfurado de aço inoxidável em contato com um meio de cultura (meio E de Williams modificado), ao mesmo tempo renovando o meio de cultura no dia 3. Seis espécimes de pele para cada amostra de teste foram usados. Cada amostra de teste (4 μl) foi aplicada topicamente na parte superior de cada peça após a limpeza da superfície com um bloco de algodão, a qual foi posteriormente coberta com uma membrana de liberação de 6 0 mm, este procedimento foi repetido diariamente. Após 6 dias, as seções cutâneas foram coradas com coloração histoquímica Picrosirius Red, que cora as fibras de colágeno em vermelho púrpura. A derme papilar foi selecionada para a análise. As diferentes cores das imagens foram separadas usando uma matriz de desconvolução. Após a desconvolução, apenas as imagens rosa-avermelhadas são utilizadas. Dentro dessas imagens, a avaliação do colágeno dérmico foi realizada estimando a intensidade e a distribuição de cores com o software de análise IMAGE J (NIH). Duas lâminas de cada amostra de pele foram processadas por aquisição de imagens e as análises foram relacionadas (ou seja, 12 imagens para cada tratamento). Tabela B: Resultados dos tratamentos de comparação versus cortisona 0,1 μl no dia 6
Figure img0020
Figure img0021
*A pontuação do colágeno dérmico da amostra não tratada (#1) foi ajustada para 100 %
[0151] °Controle positivo para inibição de colágeno (- 23 % vs. não tratado (# 1))
[0152] Como pode ser obtido a partir dos resultados descritos na Tabela B, os inibidores de 11β-HSD1 de acordo com a presente invenção neutralizaram a atividade da cortisona restaurando ou mesmo reforçando o colágeno total na derme papilar.
2. Colágeno dérmico total III após irradiação UV
[0153] A pele humana da cirurgia plástica abdominal classificada como "Intermediária" (ângulo ITA° = 42°) foi usada. As amostras de pele foram cortadas em pedaços de aproximadamente 8x3 mm (∅ x espessura) e cultivadas até o dia 6 em uma interface de ar-líquido em um anel perfurado de aço inoxidável em contato com um meio de cultura (meio E de Williams modificado, ao mesmo tempo renovando o meio de cultura no dia 3. Seis espécimes de pele para cada amostra de teste foram usados. Cada amostra de teste (4 μl) foi aplicada topicamente no topo de cada peça após uma limpeza suave da superfície com um bloco de algodão, que foi posteriormente coberto com uma membrana de liberação de 6 0 mm, este procedimento foi repetido diariamente. As amostras foram irradiadas diariamente com 80 % da dose eficaz Biológica para a luz do dia (ou seja, 6 J/ cm2) utilizando um sistema BIO-SUN adotado (Vilber Lourmat). No dia 6 doze seções de pele foram imunocoradas com anticorpo monoclonal anticolágeno III de camundongo (Sigma cat#c7805). A derme papilar foi selecionada para a análise. A avaliação foi realizada estimando a intensidade e a distribuição da cor com o software de análise IMAGE J (NIH). Duas lâminas de cada amostra de pele foram processadas por aquisição de imagens e as análises foram relacionadas (ou seja, 12 imagens para cada tratamento). Tabela C: Colágeno dérmico III no dia 6
Figure img0022
*A pontuação do colágeno dérmico III da amostra não tratada com UV (#1) foi ajustada para 100 %
[0154] °Controle positivo para dano por UV (-20 % versus não tratadas (#1))
[0155] Como pode ser obtido a partir dos resultados apresentados na Tabela C, os inibidores de 11β-HSD1 de acordo com a presente invenção neutralizaram os danos causados por UV restaurando ou mesmo reforçando o colágeno dérmico III na derme papilar.
Exemplo 23: Teste de solubilidade
[0156] A solubilidade dos compostos selecionados foi testada nos óleos cosméticos tipo Cetiol B (nome INCI: adipato de dibutila da BASF Personal Care), DUB DIS (nome INCI: sebacato de di-isopropila da Stearinerie Dubois) e Finsolv EB ((nome INCI: benzoato de etil-hexila da Innospec Performance Chemicals).
Preparação de curvas de calibração
[0157] As amostras de cerca de 1 mg dos compostos a serem testados foram exatamente pesadas e dissolvidas em MeCN(aq) a 90 % para fornecer soluções de estoque a 0,1 % p/v (1000 ppm). As alíquotas das soluções de estoque foram diluídas com MeCN(aq) a 90 % para fornecer soluções diluídas de 10, 100 e 250 ppm, que foram testadas por UPLC. As integrais dos picos analógicos detectados em À 216 nm provaram ser diretamente proporcionais à concentração da amostra na faixa de calibração e foram utilizadas para a preparação de curvas de calibração. Determinação da solubilidade a partir de misturas saturadas
[0158] Para cada composto a ser testado, cerca de 20 mg de material foram pesados em três tubos de microcentrífuga e a cada tubo cerca de 150 mg de um óleo cosmético foram adicionados, conforme relatado na Tabela 5 abaixo. Tabela 5. Quantidade do composto e do óleo cosmético usada na preparação das misturasa saturadas
Figure img0023
a: O primeiro número se refere à quantidade de composto, o segundo à quantidade de óleo cosmético.
[0159] Após a mistura em um misturador Vortex durante 5 min, as amostras respectivas foram misturadas em um agitador de plataforma ondulada (20 ciclos/min) durante 7 dias à temperatura ambiente (22 °C). Após esse tempo, os tubos foram centrifugados durante 5 min a 12000 rpm, 10 μl de amostras do sobrenadante foram diluídos para 1,00 ml com MeOH, 100 μl destas soluções foram diluídos para 1,00 ml com MeCN(aq) a 90 % e subsequentemente analisados por UPLC. A concentração do composto em cada solução foi calculada utilizando a respectiva curva de calibração. A partir da concentração do composto nas soluções diluídas, as concentrações das respectivas misturas de origem foram calculadas em conformidade. Os resultados estão descritos na Tabela 6 abaixo. Tabela 6. Solubilidade em óleos cosméticos
Figure img0024
a: Mistura de dois diastereoisômeros (4:1). b: Mistura não saturada, portanto, a solubilidade pode ser ainda maior. Determinação da solubilidade de IIe e IIh
[0160] As quantidades pesadas com precisão dos respectivos compostos (ver Tabelas 7 e 8) foram pesadas em frascos de vidro transparente de 2 ml, aos quais foram adicionados 0,50-0,60 ml quer de Cetiol B ou DUB DIS. Após a mistura preliminar em um misturador Vortex durante 1 min, as sondas foram misturadas em um agitador de plataforma ondulado durante 3 dias à temperatura ambiente. Após esse tempo, as soluções foram adicionadas com outras quantidades pesadas com precisão do mesmo composto, enquanto as suspensões foram adicionadas com pequenas quantidades do mesmo óleo cosmético. Este procedimento foi repetido até as suspensões ficarem claras ou as soluções ficaram saturadas. No caso da diferença entre a concentração da solução límpida mais concentrada e a suspensão mais diluída ser maior que 7 %, um outro valor de concentração intermediário era testado. Tabela 7. Faixas de solubilidade obtidas em Cetiol B
Figure img0025
Tabela 8. Faixas de solubilidade obtidas em DUB DIS
Figure img0026
[0161] Como pode ser observado da tabela 7 e 8, o Composto de acordo com a presente invenção apresenta uma elevada solubilidade nos óleos cosméticos Cetiol B e Dub Dis.
Exemplo 24: Composição cosmética
[0162] A Tabela 9 descreve as emulsões O/A exemplificadoras, em que um composto selecionado a partir do grupo de II (a-k) [Tabela 1], III (a-c) [Tabela 2] e IV (ag) [Tabela 3] é incorporado na quantidade indicada. Tabela 9: Emulsão de O/A exemplificadora
Figure img0027
Figure img0028
Figure img0029
Figure img0030
Exemplo 25: Teste de Desafio Microbiológico
[0163] 500 mg de [1,1 '-bifenil] -3-il (azepan-1-il) metanona (IV-f) (IV-f) foram adicionados separadamente a 250 g de ZEMEA (INCI: Propanodiol), 250 mg de Miritol (INCI: Triglicerídeo caprílico/cáprico), ou 250 g de Cetiol OE (INCI: Éter Dicaprílico). Em seguida, as respectivas misturas foram agitadas à temperatura ambiente com agitador magnético até a dissolução. As soluções foram então testadas de acordo com a Farmacopeia Europeia 8.0, método 5.1.3. EFFICACY OF ANTIMICROBIAL PRESERVATION, tabela 2 e adicionalmente com Escherichia coli.
[0164] Resultado: apenas a solução em ZEMEA cumpriu todos os requisitos da Farmacopeia Europeia. 8, Preparações de orelha, preparações nasais, preparações para aplicação cutânea e preparação para inalação, Critérios A e B.

Claims (14)

1. Composição cosmética caracterizada por compreender um composto de fórmula (I)
Figure img0031
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 0, 1 ou 2, de preferência, 1 ou 2, R1, R2 e R3 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7 e R8são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, e um veículo cosmeticamente aceitável, em que a quantidade do composto de fórmula (I) é selecionada na faixa de 0,00001 a 0,5 % em peso, com mais preferência, na faixa de 0,0001 a 0,25 % em peso, com máxima preferência, na faixa de 0,0001 a 0,1 % em peso com base no peso total da composição cosmética.
2. Composto de fórmula (I) caracterizado por ser um composto de fórmula (Ia)
Figure img0032
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 1 ou 2, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e um grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7 e R8são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, com a condição de que se (i) n for 1 e Y é CHR8, então pelo menos um dentre R4, R5 ou R8é um grupo C1-6alquila; ou (ii) n for 2, Y é CHR8, X é CH e R1, R3, R4, R5, R6, R7 eR8 são H, então R2 não é F; ou (iii) n for 1 e Y é O, então R2 e pelo menos um dentre R4 ou R5são um grupo C1-C6alquila.
3. Composição cosmética, de acordo com a reivindicação 1, ou o composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) ou (Ia) contém apenas um resíduo selecionado a partir do grupo consistindo em OH, um átomo de halogênio e um grupo carbamoíla.
4. Composição cosmética, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, ou o composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o grupo C1-C6alquila é um grupo C1-C3alquila não ramificado, com mais preferência, um grupo C1-C2alquila, com máxima preferência, um grupo metila.
5. Composição cosmética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 ou 4, ou o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o átomo de halogênio é F ou Cl.
6. Composição cosmética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4 ou 5, ou o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4 ou 5, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (II)
Figure img0033
em que X é CH ou N, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e um grupo C1-C6alquila, e R4, R5 e R8são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, com a condição de que pelo menos um dentre R4, R5 e R8é um grupo C1-6alquila.
7. Composição cosmética ou o composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (II) é (4-metilpiperidin-1-il) (3-(6- metilpiridin-3-il)fenil)metanona (II-a), (4'-hidroxi-[1,1'- bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin-1-il)metanona (II-b), (4'- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin-1-il)metanona (II-c), (3'-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)(4- metilpiperidin-1-il)metanona (II-d), (2'-cloro-[1,1'- bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin-1-il)metanona (II-e), (4'- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin-1-il)metanona (II-f), (4'-cloro-[1,1'-bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin-1- il)metanona (II-g), (3,3-dimetilpiperidin-1-il)(3'-fluoro- 4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanona (II-h), 3'-(4- metilpiperidina-1-carbonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxamida (II-i), (3'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)(4-metilpiperidin- 1-il)metanona (II-j), ou 3'-(4-metilpiperidina-1-carbonil)- [1,1'-bifenil]-3-carboxamida (II-k).
8. Composição cosmética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 6 ou 7, ou o composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (III)
Figure img0034
em que R1 e R3 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio (de preferência, F) e um grupo C1-C6alquila, R2é um grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6 e R7são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, com a condição de que pelo menos um dentre R4 ou R5 são um grupo C1-C6alquila.
9. Composição cosmética ou o composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que os compostos de fórmula (III) são (2,2-dimetilmorfolina) (3'-fluoro-4'- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanona (III-a), (2,6- dimetilmorfolina) (3'-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)metanona (III-b) ou (2,6-dimetilmorfolina) (4'-metil- [1,1'-bifenil]-3-il)metanona (III-c).
10. Composição cosmética, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, ou o composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (IV)
Figure img0035
em que X é CH ou N, e R1, R2 e R3 são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio e um grupo C1-C6alquila, com a condição de que se X é CH e R1 e R3são H, então R2não é um átomo de F.
11. Composição cosmética ou o composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o composto de fórmula (IV) é azepan-1-il(3'-fluoro-4'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)metanona (IV-a), azepan-1-il(4'-cloro-[1,1'- bifenil]-3-il)metanona (IV-b), azepan-1-il(4'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)metanona (IV-c), azepan-1-il(4'-hidroxi- [1,1'-bifenil]-3-il)metanona (IV-d), azepan-1-il(3-(6- metilpiridin-3-il)fenil)metanona (IV-e), [1,1'-bifenil]-3- il(azepan-1-il)metanona (IV-f), ou azepan-1-il(3',4'- dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)metanona (IV-g).
12. Uso do composto de fórmula (I)
Figure img0036
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 0, 1 ou 2, de preferência, 1 ou 2, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo que consiste em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, caracterizado por ser como um inibidor de 11β-HSD1.
13. Uso do cosmético de um composto de fórmula (I)
Figure img0037
em que X é CH ou N, Y é CHR8 ou O, n é 0, 1 ou 2, de preferência, 1 ou 2, R1, R2 e R3são, independentemente um do outro, selecionados a partir do grupo consistindo em H, OH, um átomo de halogênio, um grupo carbamoíla e grupo C1-C6alquila, e R4, R5, R6, R7 e R8 são, independentemente um do outro, H ou um grupo C1-C6alquila, caracterizado por ser para o tratamento e prevenção de defeitos de função e estrutura da pele induzidos pela idade (fotoenvelhecimento).
14. Método para suavizar rugas e linhas de expressão e/ou para diminuir o seu volume e profundidade, em que o dito método é caracterizado por compreender a etapa de aplicação de uma composição cosmética de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 3 a 11 na área afetada.
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