JP3887109B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、皮膚の老化防止、改善効果や発毛抑制効果等を有する皮膚外用剤、及びエラスターゼ阻害剤に関する。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
皮膚老化の原因として、加齢、乾燥、酸化、太陽光(紫外線)等による影響が主な因子に挙げられている。皮膚老化は、皮膚真皮におけるコラーゲンやエラスチンの減少、ヒアルロン酸をはじめとするムコ多糖類の減少等により認知される。
【0003】
しわ発生防止等については、例えば、コラーゲン配合化粧料では充分な効果は得られていない。又紫外線照射により生じた皮膚の老化については、未だに十分満足される紫外線吸収剤、紫外線防御剤含有化粧料が開発されていない。
【0004】
またエラスターゼの過剰発現によってエラスチンが変性、破壊すると、皮膚の弾力性が低下し、しわ発生を促進すると考えられているが、エラスターゼ阻害剤1,10−オルトフェナントロリンや、トウダイグサ(Euphorbiaceae)科のフィランサス(Phyllanthuss)属のメニラン(P.niruri L.)の抽出物(特開平9−87136号公報)は、その効果は必ずしも十分でなかったり、抽出に長時間を要し安全性の面で問題を有していた。
【0005】
美的外観から特に手足等における体毛の処理が行われており、例えば抜毛器等を用いる機械的除去方法、脱毛剤を用いた抜去方法等が利用されている。しかし、これらの除去方法は、皮膚に対して物理的又は化学的刺激を伴い、かつ体毛が再生するため、より好ましい体毛除去法が望まれている。
【0006】
本発明は、しわの発生等の皮膚の老化防止又は改善効果や発毛抑制効果等を有する皮膚外用剤、及びエラスターゼ阻害剤を提供することを目的とする。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明は、次の一般式(1)
【0008】
【化2】
【0009】
(式中、R1 及びR2 は水素原子またはアルキル基を示し、R3 及びR4 は水素原子、アラルキル基、または置換基を有していてもよいアルキル基を示す。)で表わされる化合物またはその塩を有効成分とする皮膚外用剤を提供することにより上記目的を達成したものである。
本発明はまた、上記化合物またはその塩を有効成分とする皮膚老化防止または改善剤を提供するものである。
本発明はまた、上記化合物またはその塩を有効成分とする発毛抑制剤を提供するものである。
本発明はまた、上記化合物またはその塩を有効成分とするエラスターゼ阻害剤を提供するものである。
【0010】
【発明の実施の形態】
一般式(1)中、R1 及びR2 は、水素原子及び炭素数1〜5のアルキル基が好ましく、水素原子、メチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基が特に好ましい。R1 とR2 は同一でも異なっていてもよい。R3 及びR4 は、水素原子、フェニルアルキル基(特にフェニルC1−C5アルキル基)、ナフチルアルキル基(特にナフチルC1−C5アルキル基)、またはヒドロキシル基、メチルチオ基、アミノ基もしくは3−インドリル基が置換していてもよい炭素数1〜5のアルキル基が好ましく、水素原子、ベンジル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec−ブチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−(メチルチオ)エチル基、4−アミノブチル基、3−インドリルメチル基が特に好ましい。R3 とR4 は同一でも異なっていてもよい。
【0011】
一般式(1)で表わされる化合物(以下、「本化合物」という)の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩、アミノ酸塩等が挙げられる。なお本化合物は光学活性を有していてもよく、立体配置はR、Sのいずれでも、またラセミ体でもよい。また本化合物は水和物の形態であってもよい。
【0012】
本化合物の例として次の化合物が挙げられる。
【0013】
【化3】
【0014】
本化合物は例えば、ジペプチド類にハロゲン化ぎ酸エステルをアミン等の塩基存在下で反応させることにより製造できる。
【0015】
本化合物またはその塩の、本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤またはエラスターゼ阻害剤中の配合量は、0.0001〜40重量%(以下、単に%で示す)が好ましく、0.01〜20%が特に好ましい。
【0016】
本発明の皮膚外用剤は、皮膚の老化で生じるしわ、たるみ、はりの減少等の改善、防止、または発毛抑制の目的で投与することが特に好ましい。本発明の皮膚老化防止・改善剤及び発毛抑制剤は皮膚外用剤、経口剤、注射剤等として投与できる。このうち皮膚外用剤が好ましい。
【0017】
本発明のエラスターゼ阻害剤は、エラスチンの変性、過剰生成等による種々の症状・疾患、例えば皮膚の弾力やはりの改善、むだ毛の抑制、炎症の改善、狼瘡や乾癬の治療、リュウマチ関節炎の治療、呼吸器系疾患(肺気腫、肺線維症、肺炎、気管支炎、気管支拡張症、喘息等)の改善、循環器系疾患(動脈硬化、動脈炎、心筋梗塞等)の治療、腎不全・肝不全の改善、歯周炎の改善、臓器移植拒絶反応の抑制等の目的で皮膚外用剤、経口剤、注射剤等として投与できる。
【0018】
又、本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤、及びエラスターゼ阻害剤には、上記有効成分以外に、その目的に応じて従来用いられる製剤成分を配合できる。
【0019】
本発明の皮膚外用剤、皮膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤、及びエラスターゼ阻害剤は、常法により種々の形態にできるが、ローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒や精製水等による溶液状、パック状、ゲル状等とするのが好ましい。また本発明の皮膚老化防止・改善剤、発毛抑制剤は、上記形態の他、錠剤、顆粒剤、水剤、飲食物、水性注射剤、非水性注射剤、乳濁性または懸濁性注射剤等の形態とすることができる。
【0020】
本発明の皮膚外用剤及びエラスターゼ阻害剤は、本化合物またはその塩、及びその他の添加物を常法により混合、攪拌等することにより得ることができる。
【0021】
【実施例】
合成例1 化合物1の合成
L−ロイシル−L−ロイシンメチルエステル1.00g(3.9mmol)及びトリエチルアミン0.78g(7.8mmol)をクロロホルム50mlに溶解し、氷冷で5℃まで冷却した。そのままの温度でクロロぎ酸イソブチル0.59g(4.3mmol)を滴下し、滴下終了後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、85%リン酸0.49g(4.3mmol)を加えて反応を終了した。有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。次いで溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−n−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を留去して化合物1 0.91g(収率65%)を得た。
【0022】
NMR(DMSO-d6)δ:0.83-0.90(m,18H), 1.01-1.93(m,7H), 3.61(s,3H),
3.73(d,2H,J=7Hz), 4.00-4.12(m,1H), 4.24-4.30(m,1H),
7.09(d,1H,J=8Hz), 8.12(d,1H,J=8Hz).
【0023】
合成例2 化合物2の合成
L−イソロイシル−L−イソロイシン1.00g(4.1mmol)及びトリエチルアミン0.83g(8.2mmol)をテトラヒドロフラン20ml及び蒸留水10mlの混合溶媒に溶解し、氷冷で5℃まで冷却した。そのままの温度でクロロぎ酸メチル0.43g(4.5mmol)を滴下し、滴下終了後、薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、85%リン酸0.98g(8.2mmol)を加えて反応を終了した。
反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去した後、酢酸エチル100mlを加えて抽出し、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残留物をエタノール20mlに溶解し、よく攪拌しながら水酸化カリウム0.46g(8.2mmol)を蒸留水20mlに溶解したものを加え、70℃で3時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーで原料の消失を確認した後、85%リン酸0.80g(82mmol)を加えて反応を終了した。酢酸エチル300mlを加えて抽出し、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−n−ヘキサンで再結晶し、白色結晶の化合物2を0.60g(収率51%)得た。
【0024】
NMR(DMSO-d6)δ:0.77-0.90(m,12H), 1.02-1.46(m,4H), 1.66-1.86(m,2H),
4.01-4.14(m,1H), 4.20-4.27(m,1H), 6.31(d,1H,J=9Hz),
6.41(d,1H,J=9Hz), 12.47(br.s,2H).
【0025】
合成例3〜5
化合物3〜5を、表1に示すジペプチド及びクロロぎ酸エステルを用い、合成例1の方法に準じて合成した。
【0026】
【表1】
【0027】
試験例1 ヘアレスマウスによるしわ形成抑制試験
ヘアレスマウス(HR/ICR,実験開始時6週齢)の背部に、健康線用ランプ(東芝製,SE20)で、1回の照射量が1MED以下となるように調節してUV−B光の照射を行った。直後に化合物1〜5を表2に示す量含有する80%エタノール溶液を100μlを塗布した(試験番号2〜6)。この作業を20週間にわたって行った。また対照として本発明化合物を含有しない80%エタノール溶液を同様に塗布した(試験番号1)。照射エネルギー量はUV−Radiometer(TOKYOOPTICAL社製、UVR−305/365D)を用いて測定した。試験終了後、形成されたしわの度数を肉眼により下記の基準(しわ指数)で評価した。結果を表2に示す。
◎しわ指数
0:しわが無形成
1:しわがかすかに形成
2:しわが微量形成
3:しわが若干形成
4:しわが強固に形成
【0028】
【表2】
【0029】
化合物1〜5は顕著なしわ形成抑制作用を有し優れた皮膚老化防止・改善効果を示した。
【0030】
試験例2 マウスによる発毛抑制試験
生後6週齢のC3Hマウス6匹の背部毛を、電気バリカン及び電気シェーバーを用い、皮膚を傷つけないように2×4cm2 にわたり剃毛した。剃毛部位に化合物1〜5を表3に示す量含有する80%エタノール溶液を1日2回100μlづつ4週間にわたり塗布した(試験番号7〜11)。対照として本発明化合物を含有しない80%エタノール溶液を同様に塗布した(対照群)。3週間後、試験番号7〜11及び対照群の剃毛部分を一定倍率で撮影し、画像解析装置を用いて再生毛を観察し、再生毛面積比(再生毛面積/剃毛面積)を求め、発毛抑制率(1−(各試験番号の再生毛面積比/対照群の再生毛面積比))×100(%)を算出した。結果を表3に示す。
【0031】
【表3】
【0032】
化合物1〜5は優れた発毛抑制効果を有していた。
【0033】
試験例3 ラットによる皮膚弾力性維持試験
3週齢のSD系雄性ラットの両足底を4群に分けた。第3,4群にはUV−B光(1MED以下)を照射後、化合物2または4を表4に示す量含有する80%エタノール溶液を1足当たり10μl塗布した。この作業を、1日または2日おきに週3回、6週間にわたって行った(試験番号14、15)。第2群には本発明化合物を含有しない80%エタノール溶液を同様に塗布した(試験番号13)。第1群には何も塗布しなかった(試験番号12)。皮膚の弾力性測定はキュートメーターSES575(クレージュ・カザカ社製)を用い、500mbで3秒間吸引後、開放し、その後3秒間の計6秒間の変位を測定した。測定は1足当たり5回行い、Ue値及びUF値を求めた。
次いでラット足底をメルコックス(大日本インキ(株))にて還流固定し、ぎ酸消化を行い、走査型電子顕微鏡(SEM)により弾性繊維の直線性の解析を行った。解析はSEM写真の画像解析を用いたImokawaらの方法(J.Invest.Dermatol.,105,254−258(1995))によった。すなわち、各試料ごとに採取1000倍のSEM写真からそれぞれ代表的な10枚を抽出し、拡大コピーをした後、均等に16分割した。各領域で任意の弾性繊維を一本抽出し、透明フィルム上に一定太さの線(8ピクセル幅)でトーレスした。この弾性繊維をトーレスした線の占める面積をA、トーレスが囲まれる最小面積の長方形の縦長をB、横長をCとして、弾性繊維の直線性はA/(B×C)で表わされる。例えば、弾性繊維のトーレスが直線であれば直線性は1となる。結果を表4に示す。
【0034】
【表4】
【0035】
化合物2または4はUV−B光による皮膚の弾力性低下及びその原因となる弾性繊維の3次元構造の変性を強く予防する効果が認められ、皮膚のはりを保持することができる。
【0036】
試験例4 培養ヒト繊維芽細胞のエラスターゼ活性抑制試験
大日本製薬社より市販されている正常ヒト繊維芽細胞を10%牛胎児血清を含むDME培地で継代培養し、本試験に供した。ラバーポリスマンを用いてシャーレからはがした細胞を、生理食塩水に浮遊させ、低速の遠心分離器を使って細胞を集め、生理食塩水で3回洗浄した。細胞は、0.1% Triton X-100/0.2M Tris-HCl buffer〔pH8.0〕に浮遊させ超音波破砕し、酵素液とした。
酵素活性測定の基質には125mM N−Suc−(Ala)3−p−ニトロアニリドを用いた。化合物1〜5を表5に示す値となるようにそれぞれ添加した酵素液100μlに該基質1μl添加して、37℃で1時間反応させ、5μlの酢酸を加えて反応を停止させた(試験番号16〜20)。生成したニトロアニリン量は分光光度計で405nmにおける吸光度を測定しエラスターゼ活性抑制率を測定した。結果を表5に示す。
【0037】
【表5】
【0038】
化合物1〜5はエラスターゼ活性を顕著に阻害した。
【0039】
実施例1
表6に示す配合で常法に従い、皮膚老化防止、改善用クリームを製造した。得られたクリームは優れた皮膚老化改善効果を示した。
【0040】
【表6】
【0041】
実施例2
表7に示すAに属する成分を溶解し、これとは別にBに属する成分を溶解し、AにBを添加して均一に攪拌混合し、発毛抑制ローションを得た。得られたローションは優れた発毛抑制効果を示した。
【0042】
【表7】
【0043】
【発明の効果】
本発明の皮膚外用剤は特にしわ発生等の皮膚老化防止、改善や発毛抑制に優れた効果を発揮する。また、本発明の皮膚老化防止・改善剤は優れた皮膚老化防止・改善効果を、発毛抑制剤は優れた発毛抑制効果を、エラスターゼ阻害剤は優れたエラスターゼ阻害効果を発揮する。
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